Справочник »» Подробно о лекарствах »» Egis »» Кардиология »» Эгилок
 Здоровый образ жизни с современными технологиями Соглашение об использовании 
Опубликовано в журнале "Фарматека", 2006г; №19(134)С. 14-19

МЕТОПРОЛОЛА СУКЦИНАТ И ТАРТРАТ: ВЛИЯЕТ ЛИ СОЛЬ НА ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПРЕПАРАТА?

Ю.Б. Белоусов, М.В. Леонова, О.А. Манешина, А. В. Соколов, И.Ф. Тищенкова
ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, Москва

Стремление повысить эффективность и безопасность лечения метопрололом сердечно-сосудистых заболеваний привело к разработке пролонгированных форм препарата. Освещаются основные этапы их создания, приводятся сравнительные данные фармакокинетических параметров различных лекарственных форм метопролола. Вопрос о влиянии соли в составе препаратов метопролола на эффективность лечения остается предметом научных дискуссий. Было показано, что соли обеспечивают разную фармакокинетику и изменяют скорость всасывания препарата в кровь, а эффективность лекарственного средства обусловлена плазменной концентрацией метопролола. Использование ретардных технологий с длительным высвобождением лекарственного вещества позволяет модифицировать фармакокинетический профиль метопролола тартрата и нивелировать роль соли. Это создает значительные перспективы для дальнейших исследований в области ретардных технологий с целью повышения эффективности медикаментозного лечения и улучшения контроля за течением сердечно-сосудистых заболеваний.


Создание новых лекарственных средств (ЛС) требует колоссальных финансовых затрат и сопряжено с высоким экономическим риском, что ограничивает долговременные инвестиции в этой области. Альтернативой на пути усовершенствования медикаментозной терапии становится разработка новых лекарственных форм с различными системами доставки лекарственного вещества на основе уже известных препаратов. Усовершенствование технологий по производству новых лекарственных форм возможно лишь за счет модификации фармакокинетических параметров ЛС, таких как скорость выделения лекарственного вещества из таблетки, длительность нахождения его в определенной зоне желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), место всасывания и метаболизма.Фармакодинамические характеристики лекарственного вещества изменить невозможно, т. к. они зависят только от химического строения его молекулы, которое, как известно, при любых модификациях лекарственной формы не изменяется.

Применение новых лекарственных форм, как правило, способствует повышению эффективности и переносимости лечения, снижению риска развития побочных эффектов и за счет уменьшения кратности приема ЛС повышает приверженность (комплаенс) пациентов проводимой терапии.

Пролонгированные формы ЛС

Эффективность пролонгированных форм ЛС достигается за счет изменения фармакокинетического профиля, что обеспечивает более стабильную концентрацию препарата в течение 24-часового интервала с увеличением показателя минимальной концентрации (Cmin) и возрастанием минимального эффекта (Emin) в интервале дозирования [1].Показатель максимальной концентрации (Сmax) препарата в крови для таких лекарственных форм имеет меньшее значение, что сопряжено с уменьшением максимального эффекта (Еmax). Это делает прием новых лекарственных форм более безопасным, что очень актуально у особых категорий больных [2]. Однократный режим дозирования удобен для пациентов, а особая структура таблетки, состоящей из отдельных защищенных гранул, позволяет делить ее на необходимые дозы.

Первые технологии ретард (retardo — препятствующий, замедляющий) появились в 1970-1980-х гг., когда возникла необходимость в лекарственных формах, обеспечивающих длительное равномерное выделение ЛС в просвет ЖКТ, что предупреждает развитие побочных эффектов, возникающих при использовании ЛС с быстрым всасыванием и высокими пиковыми концентрациями [3, 4]. Равномерное выделение лекарственного вещества, помещенного в капсулу в виде раствора, за счет осмотического градиента легло в основу технологии осмотического насоса OROS (Oral Osmotic). Позже была разработана технология Геоматрикс (Geomatrix, Skye Pharma), основанная на послойном покрытии таблетки и создании вокруг нее барьера из высоковязкой гидроксипропилметилцеллюлозы. В центре такой таблетки находится активное вещество (вещества), покрытое одним или более слоями полимера, контролирующего скорость диффузии лекарства. Во время растворения таблетки набухающий барьер утолщается, но не разрушается, тогда как разрушающийся барьер, постепенно распадаясь, открывает внутреннее ядро таблетки, что приводит к контролируемому выделениюдействующего вещества.

Следующим этапом на пути создания пролонгированных лекарственных форм стала сфероидальная система для орального применения (SODAS, Elan) с использованием частиц с контролируемым выходом лекарства. Шарообразные частицы диаметром 1—2 мм, содержащие действующее лекарственное вещество, покрыты специфичным для данного лекарства полимером и обеспечивают его контролируемый выход. Выделение активного вещества начинается, когда полимер растворяется, жидкость входит в ядро сферы, растворяет его, после чего лекарство начинает диффундировать [5]. В настоящее время известны различные модификации технологий ретард (табл. 1).

Таблица 1
Технологии ретард

Название технологии Характеристика
ER, XL (Extended Release) Длительное высвобождение ЛС
SR (Sustained Release) Постепенное высвобождение ЛС
CR (Controlled Release) Контролируемое высвобождение ЛС
CD (Controlled Delivery) Контролируемая доставка ЛС
Durules (Durules) Постепенное высвобождение ЛС с равномерным поступлением в кровь
GITS (Gastrointestinal Therapeutic System) Гастроинтестинальная терапевтическая система
OROS (Oral Osmotic) Осмотический насос
ZOK (Zero-Order-Kinetics) Кинетика нулевого порядка

Интерес к пролонгированным формам ЛС с усовершенствованной системой доставки лекарственных веществ вновь повысился после того, как стало известно, что ретардные формы препаратов способны не только повышать эффективность лечения, но и самостоятельно осваивать новые нозологические ниши.

Лекарственные формы метопролола

Метопролол - селективный блокатор β1-адренорецепторов без внутренней симпатомиметической активности со слабым мембраностабилизирующим действием, принадлежит к группе жирорастворимых β-адреноблокаторов [6]. Вследствие низкой растворимости в воде в состав лекарственных препаратов метопролол входит в виде соли. Обычные таблетированные формы метопролола с немедленным высвобождением (IR- ImmediateRelease) содержат его хорошо растворимый тартрат(растворимость в воде > 700 мг/мл при 37 °С), в то время какформыметопролола с замедленным (SR —SustainedRelease) и контролируемым высвобождением (CR — Controlled Release) - менее растворимые соли (фумарат и сукцинат соответственно с растворимостью в воде ~300 мг/мл) [8, 9].

Стремление повысить эффективность и безопасность лечения метопрололом пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями привело к разработке пролонгированных форм препарата.Первоначально были произведены две лекарственные формы с использованием технологии матричных полимеров, которые содержали метопролола тартрат в дозе 200 мг (таблетки Slow Lopresor® и Betalok Durules®). Матрикс, покрывающий таблетки, был инертен в пищеварительном соке, но полностью распадался под действием кишечной перистальтики с высвобождением активного вещества [10,11].

Чуть позже появилась лекарственная форма метопролола с системой выделения активного веществаOROS®, содержащая метопролола фумарат [8].

Исследования лекарственных форм метопролола с замедленным высвобождением (SR) лекарственного вещества показали, что, несмотря на модификацию ряда фармакокинетических характеристик, требования, которым должна отвечать идеальная ретардная технология препарата, так и максимальной концентрации (Сmax), минимальной концентрации (Cmin), площади под кривой зависимости концентрации от времени (AUC - Area Under Curve) и флюктуации (табл. 2) [7].

Таблица 2
Фармакокинетические характеристики препаратов метопролола с различной системой высвобождения лекарственного вещества [7]

Параметр MET CR/XL 1001
(метопролола сукцинат)
MET IR 1OO2
(метопролола тартрат)
MET SR 1003
(метопролола тартрат)
Сmax, нмоль/л 136-163 722 207
Тmax, часы 3,2-7,3 1,3 2,8
Cmin, нмоль/л 40-67 24 12
AUC 24, нмоль/л „ ч 1994-3068 4645 2184
Коэффициент флюктуации, % 79-125 470 231
Реферат сэмплинг. 1 Метопролол 100 мг в форме с контролируемым высвобождением CR/XL
2 Метопролол 100 мг в форме с обычным (немедленным) высвобождением.
3 Метопролол 100 мг в форме с замедленным высвобождением.

Показано, что значениеСmax значительно ниже при применении метопролола CR/XL, чем метопролола IR, причем разница в величинеСmax двух препаратов быламаксимальной при их применении в дозах 50 мг и 100 мг, а наименьшей—при назначении суточной дозы 400 мг. Величина Cmin была значительно выше для CR/XL формы в дозах 50 и 100 мг, равнозначной - в дозе 200 мг и ниже - в дозах 300-400 мг, чем для IR формы [13]. Показатель флюктуации препарата определяли как разность между Сmax и Cmin препарата в крови по отношению к AUC в интервале дозирования [8].

Максимальная разница в показателях флюктуации наблюдалась при применении 50 мг обеих форм метопролола однократно в сутки. При увеличении кратности приема препарата в IR форме с увеличением суточной дозы до 400 мг различия исчезали. Коэффициент флюктуации для формы с контролируемым высвобождением оставался стабильно низким при однократном приеме различных доз препарата (см. рисунок) [8, 13].

Согласно данным Guppy M. (2004), перед всасыванием соль метопролола растворяется, а свободный метопролол становится активным ингредиентом. Если это утверждение верно, то соль не должна влиять на фармакокинетику и фармакодинамику препарата и различия в эффективности лекарственных форм объясняются особенностями ретардных технологий.

В большинстве исследований, которые проводились на раннем этапе изучения этой проблемы, использовали метопролола тартрат.Применение именно этой соли позволило продемонстрировать способность метопролола снижать смертность больных артериальной гипертензией (АГ) и инфарктом миокарда (ИМ). Позже появились метопролола сукцинат и метопролола фумарат [14]. Вид соли определяет различия в фармакокинетике и скорости поступления метопролола в кровь. Однако эффективность препарата обусловлена плазменной концентрацией метопролола.Поэтому разработка ретардных технологий позволяет, по сути, нивелировать эффект соли.

Исследования, проведенные на здоровых добровольцах, показали, что применение ретардной технологии OROS с использованием метопролола фумарата (лекарственной формы метопролола - ER/OROS) обеспечивает достижение относительно стабильных плазменных концентраций ЛС при однократном ежедневном приеме [15, 16]. Биологическую эквивалентность метопролола ER/ZOK и метопролола ER/OROS доказали Sandberg А. и соавт. (1993) [17].

Подтверждением приоритетного значения концентрации метопролола в крови в реализации его клинических эффектов являются результаты многочисленных крупных клинических исследований метопролола и огромный опыт его длительного применения для лечения сердечно-сосудистых заболеваний. Так, согласно результатам исследования Herlitz J. и соавт. (1999) влияния метопролола сукцината и тартрата на уровень смертности больных, перенесшихИМ, метопролол независимо от состава соли снижал смертность после ИМ на 34 % (р < 0,001) [18].

Эти данные стали предпосылкой для разработки de novo ретардной формы метопролола тартрата (Эгилок Ретард), в основе которой лежит технология CD/ERT (Controlled Delivery/Extended Release Tabletts) с контролируемым и длительным высвобождением лекарственного вещества. Действующим веществом препарата является соль винной кислоты - метопролола тартрат, превращающая липофильную молекулу метопролола в растворимое основание.Цель разработки состояла в создании ретардной формы метопролола тартрата, которая бы имела in vivo сопоставимые фармакокинетические свойства с ранее разработанной формой метопролола сукцината с контролируемым высвобождением (Беталок ЗОК). В отличие от использованной в производстве Беталока ЗОК технологии прессования сферических гранул, содержащих активное вещество, форма метопролола тартрата с замедленным высвобождением лекарственного вещества — Эгилок Ретард — создана на основе матриксных технологий как монолитная структура. Матрицеобразующим веществом является окись полиэтилена, которая контролирует высвобождение препарата в водной среде. В контакте с водой действующее вещество растворяется и диффундирует через гелевый слой, образующийся в таблетке. Таким образом, степень высвобождения метопролола зависит от степени набухания полимера и эрозии таблетки. Процесс высвобождения метопролола включает три основных этапа: гидратацию матрицы, образование геля, диффузию метопролола.

Клинические исследования метопролола

Доказательства эффективности метопролола тартрата в снижении уровня смертности у пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском были получены в исследованиях MAPHY, GMT, SMT, MIAMI, MDC [19-23].

В исследовании MAPHY (Metoprolol Atherosclerosis Prevention inHypertensives) проведена оценка влияния метопролола и диуретиков на общую смертность у 3234 пациентов с АГ.Мужчины в возрасте 40—64 лет в течение 5 лет получали метопролол (n = 1609) или гидрохлоротиазид (n = 1625). Общая смертность у пациентов в группе метопролола оказалась на 48 % ниже, чем в группе гидрохлоротиазида.Кроме того, метопролол снижал риск развития коронарных катастроф на 24 % и внезапной смерти - на 30 % [19].

В исследованииGMT (GoteborgMetoprolol Trial) оценивалось влияние метопролола тартрата на величинуИМи частоту возникновения желудочковых аритмий. Лечение метопрололом получали 1395 пациентов с острымИМв возрасте 47-75 лет. Начальная доза препарата составила 15 мг внутривенно, затем в течение первых двух суток—по 50 мг каждые 6 часов, с третьих суток доза увеличилась до 200 мг. Наблюдение продолжалось в течение 3 месяцев. Выявлено, что метопролол снизил уровень летальности среди больных высокого риска послеИМна 50%.Особенно эффективным метопролол был у пациентов с сердечной недостаточностью [20].

В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании SMT (Stockholm Metoprolol Trial) проводилась оценка влияния метопролола тартрата на уровень летальности и частоту возникновения желудочковых аритмий после ИМ. В исследование был включен 301 пациент с острым ИМв возрасте до 70 лет, при этом 154 больных получали метопролол в дозе 150 мг/сут, а 147—плацебо. Наблюдение осуществлялось с 11-го по 18-й день от начала ИМ с последующим лечением метопрололом в течение 3 лет.Метопролол снижал уровень смертности от всех причин за 3 года на 34 %, а от ИБС—на 23 % по сравнению с плацебо [21].

Исследование MIAMI (Metorpolol In Acute Myocardial Infarction) было проведено с цельюизучения влияния метопролола тартрата на уровень смертности больных ИМ с первых 15 дней заболевания до года. В двойное слепое плацебо-контролируемое исследование были включены 5778 пациентов с острым ИМ (средний возраст - 60 лет). Согласно протоколу исследования, в первые сутки развития ИМ у 2877 пациентов начальная доза метопролола составила 15 мг внутривенно. В течение первых 2 суток больные принимали препарат каждые 6 часов по 50 мг, а начиная с третьих суток метопролол назначали по 200 мг/сут. Проведенное исследование показало, что метопролол в дозе 200 мг/сут снижает уровень смертности у больных острымИМс высоким риском осложнений на 29 % [22].

MDC (Metoprolol inDilated Cardiomyopathy Trial Study Group) стало первым крупным исследованием по изучению применения β.-адреноблокаторов у пациентов с хронической сердечной недостаточностью. В нем 383 пациента с фракцией выброса не более 20%(III—IV степень сердечной недостаточности) получали метопролола тартрат в дозе 100-150 мг (n = 194) или плацебо (n = 189). Через 18 месяцев лечения метопрололом отмечена выраженная тенденция к снижениюуровня летальности на 34 % (р = 0,058), у получавших этот препарат пациентов с дилятационной кардиомиопатией достоверно снизилось количество госпитализаций и улучшилось качество жизни по сравнению с плацебо (р = 0,04) [23].

Однако приведенные результаты крупных клинических исследований касаются обычной формы метопролола тартрата, для которой, как известно, характерен период полувыведения средней продолжительности. В то время как для ретардныхформ - метопролола сукцината (CR) и метопролола тартрата (Эгилок Ретард), характерен улучшенный фармакокинетический профиль, что создает предпосылки для большей эффективности по сравнению с обычными лекарственными формами.

Крупные многоцентровые исследования по изучению эффективности ретардной формы метопролола тартрата немногочисленны. В ряде исследований оценивалась ее антигипертензивная эффективность по сравнению с традиционными таблетками метопролола и с атенололом.

В исследование Carruthers G. и соавт. (1990) были включены 78 пациентов с мягкой и умеренной формами АГ в возрасте от 31 до 72 лет. Согласно протоколу, было запланировано многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с 4-недельным слепым периодом. После 6 недель применения плацебо пациенты получали либо ретардный метопролол в дозе 100 мг/сут однократно, либо обычный метопролол по 50 мг 2 раза в сутки в течение 8 недель.Клиническая эффективность оценивалась по достижении целевого уровня АД. В результате лечения установлено, что по эффективности в использованных дозировках ретардный идентичен обычному метопрололу [24].

В исследовании по оценке сравнительной эффективности ретардного метопролола и атенолола с участием 192 пациентов с мягкой и умеренной АГ в возрасте от 35 до 65 лет выявлено, что метопролол обеспечивал достижение целевого уровня АД в 89 % случаев, а атенолол - только в 74 % [25].

Марцевич СЮ. и соавт. в перекрестном рандомизированном исследовании, включавшем 30 больных АГ, сравнивали эффективность двух форм метопролола пролонгированного действия - тартрата (Эгилок Ретард) и сукцината (Беталок ЗОК). Длительность поочередного их применения составила 6 недель, дозы - 50—100 мг/сут однократно, перерыв между двумя фазами исследования - 10-14 дней.После 6-недельной терапии Эгилоком Ретард и Беталоком ЗОК систолическое АД снизилось на 15,7 и 15,2 мм рт. ст. соответственно, диастолическое - на 8,0 и 4,5 мм рт. ст., частота сердечных сокращений - на 4,1 и 4,3 в минуту. Различия в эффективности двух препаратов оказались недостоверными. Целевого АД удалось достичь у 56 и 48%больных, получавших Эгилок Ретард и Беталок ЗОК соответственно. Частота побочных эффектов была выше при лечении метопролола сукцинатом (р = 0,003), хотя все они были незначительными. Таким образом, по эффективности и безопасности у больных АГ пролонгированные метопролола тартрат и метопролола сукцинат практически не отличались друг от друга [26].

Заключение

Вопрос о роли соли в составе препарата остается предметом научных дискуссий. Однако действующим веществом препаратов метопролола в виде различных солей является исключительно сам метопролол, и лишь его фармакокинетические параметры определяют фармакодинамический эффект препарата. Эффективность метопролола тартрата по влиянию на прогноз сердечно-сосудистых заболеваний показана в ряде крупных плацебо-контролируемых исследований и не вызывает сомнений. Основным недостатком обычного метопролола тартрата является относительно короткий период полувыведения. Увеличение длительности действия препарата за счет ретардных технологий способно привести к дополнительному улучшению результатов лечения.

Таким образом, преимущества пролонгированных форм препаратов метопролола связаны как с особенностями фармакокинетического профиля, способствующего поддержанию равномерной концентрации действующего вещества в крови, так и с более стабильным β-адреноблокирующим эффектом. В нативном состоянии соль метопролола влияет на скорость всасывания и определяет фармакокинетические характеристики препарата, а использование ретардных технологий с длительным высвобождением лекарственного вещества (Эгилок Ретард) позволяет модифицировать фармакокинетический профиль метопролола тартрата и нивелировать роль соли. Это создает хорошие перспективы для дальнейших исследований в области ретардных технологий для повышения эффективности медикаментозного лечения и улучшения контроля за течением сердечно-сосудистых заболеваний.

Литература
1. Sandberg A, Blomqvist I, JonssonUE, et al. Pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of a new controlledrelease formulation ofmetoprolol: A comparison with conventional tablets. Eur J Clin Pharmacol 1988;33(Suppl): S9.
2. Jaattela A, Baandrup S, Houtzagers S, et al. The efficacy of low dosemetoprolol CR/ZOKinmild hypertension and in elderly patients with mild to moderate hypertension. J Clin Pharmacol 1990;30(Suppl. 2):S66-71. 3. Theeuwes F. Elementary osmotic pump. 1 Pharm Sci 1975;64:1987-91.
4. Corrigan 01. The biopharmaceutic drug classification and drugs administered in extended rele¬ase (ER) formulation. Adv Exp Med Biol 1997:423:111-28.
5.МедведевО.С,МедведеваН.А.Hi-Tech таблетки - по- чему и зачем? Трудный пациент. 2005.№6.
6. Benfield P, Clissold SP, Brogden RN. Metoprolol: an updated review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic efficacy, in hypertension, ischaemic heart disease and related cardiovascular disorders. Drugs 1986:31(5)376-429.
7. Prakash A.,MarkhamA.Metoprolol: A Review of its Use in Chronic Heart failure. Drugs 2000;60(3):647-78.
8. Sandberg A, Abrahamsson B, Regardh C.G, etal. Pharmacokinetic and Biopharmaceutic Aspects of Once Daily Treatment with metoprolol CR/ZOK: A Review Article. J Clin Pharmacol 1990;30:S2-S16.
9. Lee YT, Liau CS, Wong EC, et al. Pharmacokinetic and pharmacodynamic comparison of conventional and controlled release formulation of metoprolol in healthy Chinese subjects. Cardiovasc Drugs Ther 1989:3(4):529-33.
10. JohnssonG, Jordo L, Lundborg P, et al. Plasma levels and pharmacological effects of metoprolol administered as controlled release (Durules) and ordinary tablets in healthy volunteers. Int JClin Pharmacol Ther Toxycol 1980:18(7): 292-97.
11. Hogan JE. Hydroxypropyl methylcellulose sustained release technology.DrugDev Ind Pharm1989;15(27):975- 99.
12. Gattis WA. Metoprolol CR/XL in the Treatment of Chronic Heart Failure. Pharmacotherapy 2001:21(5): 604-13.
13. LuckerP, Moore G, Wiselgren I, etal. Pharmacokinetic and pharmacodynamic comparison of metoprolol CR/ZOK once daily with conventional tablets once daily and in divided doses. J Clin Pharmacol 1990; 30(Suppl.): S17-27
14. Сиренко Ю.Н., Рековец О.Л., Дзяк Г.В. и др. Антигипертензивная эффективность метопролола ретарда у больных с мягкой и умеренной артериальной гипертензией (результаты многоцен- трового исследования "Prolonger"). Российский кар- диологический журнал. 2006.№2 (58). С. 67-72.
15. Richard J,CardotJM,GodbillonJ. Stable isotopemethodology for studying the performance of metoprolol Oros tablets in comparison to conventional and slow release formulation. Eur J Drug Metab Pharmacokinet 1994;19(4):375-80.
16. Warrington SJ, Barclay SP, John VA, et al. Comparison of single-dose pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of two metoprolol Oros systems with different initial zero-order release rates. Br J Clin Pharmacol 1985;19 (Suppl.2):225S-230S.
17. Sandberg A, Abrahamsson B, Svenheden A, et al. Steadystate bioavailability and day-to-day variability of amultiple- unit (CR/ZOK) and a single-unit (OROS) delivery system of metoprolol afteronce-daily dosing. Pharm Res 1993;10(1):28-34.
18. Herlitz I,DellborgM., Karlson B, et al. Similar Risk Reduction of Death of Extended-Release metoprolol Once Daily and Immediate-Release Metoprolol Twice Daily During 5 Years A fter Myocardial Infarction Cardiovasc Drugs and Therapy 1999;13:127-35.
19. Olsson G, TuomilehtoJ, Berglund G, et al. Primary prevention of sudden cardiac death in hypertensive patients. Mortality results from the MAPHY study Am J Hypertens 1991:4:151-58.
20. Hjalmarson, et al.GoteborgMetoprolol Trial. AmJ Cardiol 1997:13:401-441.
21. OlssonG, RehnqvistN, Sjogren A, et al. Long-termtreatment with metoprolol after myocardial infarction: effect on 3 yearmortality andmorbidity. J AmColl Cardiol 1985 5(6):1428-37.
22.MIAMIMetoprolol In AcuteMyocardial Infarction. Eur Heart J 1985:6:199.
23.Waagstein E, Bristow MR, Swedberg K, et al. Beneficial effects of metoprolol in idiopathic dilated cardiomyopathy. Metoproloi inDilated Cardiomyopathy (MDC) Trial Study Group [see comments]. Lancet 1993:342:1441- 46.
24. Carruthers G, Shearer R, Taylor W, et al. A comparison of a controlled release (CR/ZOK) formulation of metoprolol, once daily, with conventional metoprolol tablets, twice daily, inmild tomoderate hypertension. JClin Pharmacol 1990:30:61.
25. Klein G, Bergerl, Olsson G, et al. A double-blind comparison of metoprolol CR/ZOK 50 mg and atenolol 50 mg once daily for uncomplicated hypertension. J Clin Pharmacol 1990:30:S72-S77.
26.Марцевич С.Ю., Лукина Ю.В., Деев А.Л. и др. Сравнительное изучение нового препарата метопролола тартрата пролонгированного действия - эгилока ретард и оригинального препарата метопролола сукцината - беталока зок у больных мягкой и умеренной артериальной гипертонией. Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2005; 3: 35-40.
 Здоровый образ жизни с современными технологиями Соглашение об использовании 
o1
Справочник »» Подробно о лекарствах »» Egis »» Кардиология »» Эгилок