Справочник »» Подробно о лекарствах »» Egis »» Психоневрология
 Здоровый образ жизни с современными технологиями Соглашение об использовании 

Использование галидора в терапии хронической ишемии головного мозга

А.Н. Бойко, П.Р. Камчатнов, A.M. Измаилов, О.В. Гапонова, А.А. Кабанов, Т.Т. Батышева

Use of galidor in therapy of chronic brain ischemia

A.N. Boiko, P.R. Kamchatnov, A.M. Izmailov, O.V. Caponova, A.A. Kabanov, T.T. Batysheva

Кафедра неврологии и нейрохирургии Российского государственного медицинского университета, Департамент здравоохранения Москвы, окружные неврологические отделения управлений здравоохранения Северо-Восточного и Восточного административных округов Москвы

Сосудистые заболевания головного мозга являются одной из ведущих причин смерти и стойкой утраты трудоспособности в большинстве стран мира, в том числе в России. В нашей стране ежегодно регистрируется около 400-450 тыс. случаев мозгового инсульта, при этом около половины больных погибают в первые месяцы, а из выживших не менее 75% в той или иной степени утрачивают трудоспособность и зачастую нуждаются в повседневной посторонней помощи и уходе. В Москве каждый год более 30 тыс. жителей (600-800 человек еженедельно) переносят инсульт. Помимо колоссальных моральных страданий пациентов и их близких, материальные расходы, связанные с лечением, реабилитацией, уходом за перенесшими инсульт больными тяжелым бременем ложатся на бюджет семей и государства в целом. В последние годы наблюдается такая негативная тенденция, как увеличение частоты случаев мозгового инсульта у лиц работоспособного возраста. С другой стороны, учитывая связь основных причин развития цереброваскулярной патологии (атеросклероз, артериальная гипертензия, патология сердца) с возрастом, вполне очевидно, что тенденция к постарению населения будет сопровождаться увеличением числа таких больных.

Еще более широко распространены хронические формы цереброваскулярной патологии, в частности хроническая ишемия мозга (ХИМ), обозначаемая в отечественной литературе термином «дисциркуляторная энцефалопатия» (ДЭ). У значительного числа больных в анамнезе выявляются перенесенные мозговые сосудистые катастрофы (транзиторные ишемические атаки — ТИА, инсульты). Нередко ХИМ (ДЭ) развивается постепенно, что позволяет вовремя диагностировать ее, при этом важной отличительной чертой сосудистого характера процесса является ступенеобразное нарастание неврологического дефицита [1].

Ведущими причинами развития ХИМ являются артериальная гипертензия (в том числе симптоматическая), нарушение проходимости магистральных артерий головы вследствие стенозирующего поражения или экстравазальной компрессии, вовлечение в патологический процесс артерий мелкого калибра, расстройства системы гемостаза. Стойкое повышение артериального давления (АД) сопровождается поражением мелких мозговых артерий, риск микроангиопатии резко возрастает у больных с сахарным диабетом [2]. Вследствие нарушения проходимости пенетрирующих артерий, снабжающих кровью глубинные отделы белого вещества и подкорковые ядра, эти структуры оказываются весьма уязвимыми [3]. Стойкая гипоперфузия и хроническая гипоксия белого вещества могут сопровождаться его частичным некрозом и прогрессирующей утратой миелина [4]. Колебания АД, как резкое повышение, так и резкое снижение, способны ухудшить гемодинамическую ситуацию, спровоцировать эпизод острой церебральной ишемии [5].

Стенозирующее поражение внутренних сонных и позвоночных артерий, как и непосредственно дуги аорты и ее ветвей — подключичных или безымянных артерий, в большинстве случаев обусловлено атеросклеротическим процессом. Относительно реже выявляются артерииты, расслоение стенки артерии, фиброзно-мышечная дисплазия, некоторые генетически детерминированные заболевания. Установлено нарастание когнитивных расстройств, коррелирующее с накоплением молочной кислоты в мозговой ткани, у больных с окклюзирующим поражением внутренней сонной артерии, которое клинически проявляется ТИА [6]. Механизмы, приводящие к сосудистому поражению вещества мозга в зоне кровоснабжения стенозированной сонной артерии, многообразны и включают нарушения сосудистой реактивности, возникновение артерио-артериальных микроэмболий, расстройства микроциркуляции [7]. Причиной вертебрально-базилярной недостаточности может явиться и компрессия позвоночной артерии измененными шейными позвонками. Определенное значение имеет также нарушение физико-химических свойств крови в виде тенденции к гиперагрегации тромбоцитов, гиперкоагуляции, повышение вязкости крови.

Сейчас не вызывает сомнений основополагающая роль дефицита энергии, нарушения работы ионных насосов, внутриклеточного накопления ионов кальция, лактата в формировании инфаркта мозга. Вместе с тем исследования последних лет позволили значительно продвинуться в определении последовательности процессов, составляющих основу поражения мозгового вещества в условиях острой ишемии. Так, принципиально важным явилось понимание феномена эксайтотоксичности — повреждения нервной ткани в условиях острой ишемии и гипоксии вследствие кратковременного, но весьма значительного выброса в синаптическую щель возбуждающих нейротрансмиттеров и прежде всего глутамата и аспартата [8]. Установлена роль апоптоза — запрограммированной гибели клеток в патогенезе ишемического поражения нервной ткани, инициация которого может быть обусловлена такими факторами, как оксидантный стресс, избыток ионов кальция, дисбаланс нейротрансмиттеров [9]. Результаты клинических проспективных наблюдений свидетельствуют о том, что у больных, перенесших инсульт, темпы нарастания когнитивных нарушений и их выраженность превышают таковые в контрольных группах того же возраста [10, 11].

Клинически ХИМ (ДЭ) характеризуется сочетанием когнитивных, эмоциональных расстройств, рассеянного и очагового неврологического дефицита. Когнитивные расстройства проявляются нарушением способности к запоминанию и удержанию новой информации, снижением темпа и качества умственной деятельности, возможны симптомы нарушения высших мозговых функций — гнозиса, речи, праксиса. Среди эмоциональных нарушений преобладают депрессия, утрата интереса к происходящему, сужение круга интересов. Как правило, именно личностные и когнитивные нарушения возникают раньше других и являются факторами, затрудняющими социальную адаптацию пациентов, препятствующими продолжению трудовой деятельности в полном объеме, снижению качества жизни.

Очаговая неврологическая симптоматика носит разнообразный характер и, как правило, соответствует вестибулярно-атактическому, акинетико-ригидному, псевдобульбарному, пирамидному синдромам. Нередки глазодвигательные расстройства и сенсорные нарушения (зрительные, слуховые и пр.). По мере прогрессирования процесса при отсутствии адекватной терапии возможно усугубление уже имеющейся и присоединение новой неврологической симптоматики. В зависимости от выраженности неврологического дефицита, возможности продолжать трудовую деятельность и степени сохранения способности к самообслуживанию выделяют три стадии ДЭ.

Диагностика ХИМ включает выявление неврологического клинического синдрома и установление причинно-следственной связи между его возникновением с нарушением мозгового кровообращения. Большое значение в этой ситуации имеет уточнение анамнестических сведений (наличие сердечно-сосудистых заболеваний, перенесенные эпизоды острой церебральной ишемии, сосудистые заболевания у ближайших родственников). Необходимо иметь в виду, что многие заболевания несосудистого происхождения (депрессивные расстройства, деменции и пр.), часто встречающиеся у лиц пожилого и старческого возраста, могут сопутствовать заболеваниям сердечно-сосудистой системы, но не быть ими обусловленными.

Неоценимую помощь в диагностике ДЭ оказывают методы нейровизуализации и в первую очередь МРТ. Наличие последствий перенесенных эпизодов острой церебральной ишемии (в том числе «немых» инфарктов), поражение перивентрикулярного и глубинного белого вещества (лейкоареоз) могут быть весомыми доводами в пользу сосудистого характера процесса и влиять на выбор тактики лечения. Наличие сосудистого патологического процесса подтверждается результатами ультразвуковой допплерографии (УЗДГ) магистральных артерий головы и интракраниальных артерий, при возможности следует определить реактивность церебральных артерий. Большое значение имеет оценка свертывающих и реологических свойств крови (в частности, международного нормализационного отношения (MHO), агрегации тромбоцитов, липидного и углеводного обмена. Многим больным требуется кардиологическое обследование с включением, помимо однократной регистрации ЭКГ, суточного мониторинга ЭКГ и АД, эхокардиографии.

Выбор лечебной тактики у больных с ХИМ в значительной степени определяется характером основного сосудистого процесса. Крайне важно информировать больного о целях лечения, необходимости его длительного и регулярного проведения. Наличие артериальной гипертензии требует нормализации уровня системного АД. При определении терапевтической тактики следует ориентироваться не только на исходные цифры давления и наличие сопутствующих заболеваний (сахарный диабет, патология сердца, почек и пр.), но и на суточный ритм АД. Следует избегать его резкого, чрезмерного снижения, особенно у больных со стенозируюшим поражением экстра- и интракраниальных артерий. У пациентов с преимущественно атеросклеротическим характером ДЭ необходимо применение антиагрегантов, при этом нужно учитывать индивидуальную чувствительность к препаратам. Традиционно широко с этой целью используется ацетилсалициловая кислота, однако, ввиду ряда факторов, в том числе генетических, эффект может оказаться недостаточным, и в таких ситуациях ее нужно заменять иным антиагрегантом или комбинацией препаратов. Наличие мерцательной аритмии, аневризмы левого желудочка сердца требует назначения непрямых антикоагулянтов. Вместе с тем по причине высокого риска побочных эффектов необходимы взвешенный, аккуратный подход к их использованию и систематический контроль показателей гемостаза. В соответствии с современными представлениями о патогенезе церебральной ишемии целесообразно применение препаратов нейропротективного и нейротрофического действия, но их назначение ни в коей мере не исключает проведения базисной терапии (антигипертензивные средства, антиагреганты и пр.).

Для лечения ХИМ (ДЭ) широко используются препараты, оказывающие нормализующее действие на состояние церебральной гемодинамики, что представляется патогенетически обоснованным. С этой целью может быть использован галидор (бенциклана фумарат), обладающий достаточно выраженным вазодилатнрующим действием. Применение этого препарата способствует снижению тонуса гладкомышечной мускулатуры внутренних органов и сосудов, что может быть связано с изменением работы ионных насосов в клетках сосудистой стенки. Есть основания полагать, что галидор способен оказывать ингибируюшее воздействие на фосфодиэстеразу, активировать аденилатциклазу, модулировать активность аденозиновых рецепторов (см. табл. 1). Все это позволяет предположить наличие как опосредованного (через усиление микроциркуляции), так и прямого нейропротективного влияния препарата. Действительно, в экспериментах на культурах ткани мозга крыс достоверно установлено влияние бенциклана фумарата на энергетической метаболизм нейронов и глиальных клеток [12]. Вместе с тем на модели острой церебральной ишемии введение бенциклана в терапевтических дозах не сопровождалось значимым нейропротективным действием [13], что позволяет связывать его основные клинические эффекты в большей степени с вазоактивным влиянием. Доказана способность галидора в терапевтических дозах повышать деформируемость эритроцитов — один из значимых факторов, определяющих состояние микроциркуляции и газообмена [14]. Авторы этого исследования установили, что по степени воздействия на функциональное состояние эритроцитов галидор не отличается от винпоцетина, винкамина и пентоксифилина.

Важно, что сосудорасширяющий эффект галидора реализуется селективно, в основном в отношении церебральных артерий, при этом его действие на системное АД очень умеренное. Нет также указаний на существенное нарушение венозного оттока на фоне дилатации артериальных сосудов и развитие внутримозгового синдрома обкрадывания. Ценным качеством галидора может быть мягкое седативное действие.

Для оценки эффективности применения галидора при ХИМ (ДЭ) в условиях практического здравоохранения Москвы нами было проведено простое слепое рандомизированное исследование с включением 75 больных в возрасте 45-65 лет (в среднем 55,6±7,3 года) — 40 мужчин и 35 женщин. Критерием включения являлось инструментально верифицированное (УЗДГ, МРТ, липидный профиль крови, параметры системы гемостаза) сосудистое поражение головного мозга в рамках ХИМ (ДЭ) I-II стадии. В работу не включали больных с перенесенными инсультами при наличии стойкого неврологического дефицита, травматическими и воспалительными поражениями головного мозга, новообразованиями ЦНС, выраженными когнитивными расстройствами (сосудистого или иного происхождения — значения по шкале MMSE не менее 25 баллов), с почечной и печеночной недостаточностью, гипертрофией предстательной железы.

Методом случайного выбора из общей группы были отобраны 45 пациентов, которые получали галидор по 100 мг 3 раза в сутки на протяжении 2 мес (группа А — 23 мужчины и 22 женщины. возраст 54,2±8,1 года). Одновременно исключался прием иных препаратов, способных оказывать выраженное воздействие на церебральную гемодинамику и метаболизм. Группы сравнения составили случайно выбранные 15 больных, получавшие винпоцетин по 5 мг 3 раза в день 2 мес (группа Б — 8 мужчин и 7 женщин, возраст 55,9±8,7 года), и 15 больных, которые получали пентоксифилин по 400 мг 3 раза в день 2 мес (группа В — 9 мужчин и 6 женщин, возраст 59,5±9,3 года). По клинико-демографическим характеристикам группы были сопоставимы.

Все больные получали монотерапию указанными вазоактивными препаратами и по показаниям гипотензивные и коронаролитические средства. Ноотропы, аминокислотные и пептидные препараты на протяжении как минимум 1 мес наблюдения этим больным не назначали.

Диагноз ХИМ устанавливали на основании анамнестических, клинических и параклинических признаков, в том числе прогрессирующего нарастания когнитивных нарушений (снижение памяти, внимания, интеллекта), постепенного нарастания эмоционального оскудения, потери интереса к жизни, постепенного усугубления нарушений координации и ходьбы, дестабилизации темпа и ритма движений, наличия подкоркового синдрома (олигобрадикинезия, гипомимия, ахейрокинез, повышение мышечного тонуса по экстрапирамидному типу), склонности к падениям, приступов головокружения и т.д. В неврологическом статусе у всех больных выявлялась мелкоочаговая симптоматика (пирамидные, глазодвигательные, координаторные расстройства). У 15 пациентов в анамнезе имелись ТИА в вертебрально-базилярной системе. Артериальная гипертензия была у 58 (77%) из 75 больных: в группе А у 34 (76%), в группе Б у И (73%) и в группе В у 13 (87%); ишемическая болезнь сердца — соответственно у 67, 60 и 73%, сахарный диабет — у 7, 2 и 1 соответственно.

При оценке неврологического статуса определяли выраженность субъективных симптомов хронической ишемии мозга, используя 4-шаго-вые рейтинговые шкалы: 0 — отсутствие симптома, 1 балл — легкая, 2 балла — умеренная, 3 балла — сильная его выраженность. Перед началом лечения и по его окончании — через 2 мес проводили исследование с применением комплекса нейропсихологических тестов (гериартрическая шкала Сандоз, шкала депрессии Бэка, проба Шульте, кинетическая проба, MMSE). Кроме того, регистрировали число дней нетрудоспособности в связи с сосудистой патологией головного мозга. До и после лечения проводили УЗДГ магистральных артерий головы и транскраниальную допплерографию.

В результате лечения у большинства больных группы А, получавших галидор, произошло субъективное улучшение самочувствия, у многих уменьшились жалобы на головную боль (особенно диффузного характера ночью и по утрам), головокружение, пошатывание при ходьбе, изменения полей зрения, шум и звон в ушах, нарушение слуха и др. В группах сравнения также отмечались позитивные изменения, но менее выраженные по ряду показателей (табл. 1). Ни у одного из пациентов в период лечения не наблюдалось эпизодов острой церебральной ишемии (ТИА, малые инсульты).

Таблица 1. Динамика субъективных жалоб в разных группах больных с рейтинговым индексом 2 и 3
ПоказательГруппа А (n=45)Группа Б (n=15)Группа В (n=15)
до лечениячерез 2 месдо лечениячерез 2 месдо лечениячерез 2 мес
количество больных
абс.%абс.%абс.%абс.%абс.%абс.%
Головная боль42931022*1280533*1387640
    В том числе:
диффузная (ночью и утром)
в области затылка
 
26
22
 
58
49
 
1
3
 
9*
7*
 
9
6
 
60
40
 
3
1
 
20*
7*
 
8
6
 
53
40
 
4
3
 
27
20
Снижение памяти3782716*1280320*1280533
Шум, звон в ушах, нарушение слуха3476511*1280427*1387320*
Головокружение3271511*1067427II73533
Дефекты полей зрения, затуманенное зрение и фотопсии214749*64021371717*
Пошатывание при ходьбе204437*960213*1067213*
Примечание. Здесь и табл. 2: * — достоверные различия с исходным показателем (p<0,05).

Отмечалась хорошая переносимость галидора, ни у одного из пациентов не было зарегистрировано клинически значимых побочных эффектов, которые могли бы потребовать отмены препарата или коррекции доз. В 3 случаях отмечалась тошнота, которая прошла самостоятельно и не потребовала дополнительных назначений. У подавляющего большинства пациентов — 42 из 45 (93%) появилось ощущение спокойствия, улучшилась память, повысилась умственная работоспособность. В группах сравнения такой позитивный нейропсихологический эффект отмечен у меньшего числа больных: в группе Б у 9 (60%) из 15, в группе B y 10 (67%) из 15, хотя статистически достоверных различий по причине небольшого числа наблюдений установлено не было.

Положительные изменения подтверждались результатами оценки по гериатрической шкале Сандоз (табл. 2). Улучшение прежде всего касалось таких показателей, как «тревожность», «утомляемость», «раздражительность», «аппетит», «эмоциональная лабильность», «головокружение», что говорит о существенном уменьшении выраженности наиболее значимых для пациента эмоциональных расстройств, значительно снижающих качество жизни. Положительный эффект регистрировался уже через 1 мес лечения, в последующем он нарастал и стал максимальным к окончанию 2-го месяца терапии. Сходная динамика регистрировалась и в группах сравнения, однако она оказалась несколько меньшей, чем у больных группы А (см. табл. 2). Положительные изменения эмоционального состояния больных подтверждались результатами тестирования по шкале депрессии Бэка — средние ее значения к окончанию наблюдения оказались ниже исходных на 29% (отличие достоверно; p<0,05), при этом положительная динамика зафиксирована у 41 из 45 пациентов.

Таблииа 2. Динамика нейропсихологических показателей по шкале Сандоз в разных группах больных, баллы (М±m)
ПоказательГруппа А (n=45)Группа Б (n=15)Группа В (n=15)
до лечениячерез 2 месдо лечениячерез 2 месдо лечениячерез 2 мес
Эмоциональная лабильность2.3±0,221,8+0,21*2,4±0,242,1±0,282,4±0.242,1±0,28
Тревожность2,5±0,211,3+0,15*2,6±0,192,2±0,232,6+0,192,2+0,23
Раздражительность2,4±0,181,9±0,17*2,3+0,161,7+0,17*2,3±0,161,7±0,17*
Утомляемость2,6±0,201,5±0,11*2,5±0,191,6+0,14*2,5±0,191,6±0,14*
Аппетит1,6±0,121,010,10*1.8+0,091,3±0,201,8±0,091,3±0,20
Головокружение2,9±0,211,4±0,11*2,7+0,192,2+0,14*2,7±0,192,2±0,14*
Обшая характеристика2,7±0.191,6+0,15*2,9+0,152,0+0,16*2,9±0,152,0±0,16*

Помимо нормализации эмоционального состояния, у больных улучшались темп и качество умственной деятельности, о чем свидетельствовали результаты теста Шульте: к концу 2-го месяца терапии время выполнения заданий уменьшилось на 22% при одновременном повышении его качества: количество ошибок снизилось на 24%. Однако достоверного улучшения показателей кинетических проб для правой и левой руки получено не было зафиксировано.

Что касается состояния церебральной гемодинамики, то у 23 (51%) больных группы А зарегистрировано увеличение скорости кровотока, прежде всего по средним и задним мозговым артериям — прирост составил в среднем 29% (различия с исходным показателем достоверны; p<0,05). При этом снизился их тонус, о чем свидетельствовало уменьшение пульсационного индекса (PI) средней мозговой артерии с 0,67±0,09 до 0,31 ±0,07 (p<0,05). Скорость кровотока по магистральным артериям оставалась стабильной. Регистрировалась тенденция к снижению тонуса церебральных артерий и уменьшению сосудистого сопротивления. Близкая по выраженности позитивная динамика отмечена у 33% пациентов группы Б и 53% из группы В: отличие значений PI также достигло статистически достоверного уровня: в группе Б он снизился с 0,69±0,13 до 0,35±0,12 (p<0,05), в группе В - с 0,66±0,12 до 0,26±0,09 (p<0,05).

Наши данные согласуются с результатами ряда предшествующих рандомизированных исследований. Так, в мультицентровом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании бенциклана фумарата (по 200 мг 2 раза в сутки) у больных с хронической артериальной недостаточностью нижних конечностей была подтверждена его хорошая переносимость при отсутствии значимых побочных эффектов и высокая клиническая эффективность, достоверно превосходящая таковую в контрольной группе [15]. В другом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании установлена эффективность галидора (по 200 мг 2 раза в сутки) у 54 больных с хроническим сосудистым поражением головного мозга, лечившихся амбулаторно после 4-недельного прекращения приема препаратов, способных повлиять на результаты лечения. Было установлено достоверное улучшение состояния больных по сравнению с результатами в группе контроля, о чем свидетельствовали данные нейропсихологических тестов и объективной оценки [16]. Препарат отличается хорошей переносимостью, однако его следует назначать с осторожностью пациентам с почечной недостаточностью, нарушением функции печени, эпизодами суправентрикулярной или вентрикулярной тахикардии. Галидор прекрасно сочетается с прочими лекарственными средствами, но его дозы должны быть пересмотрены в сторону уменьшения при одновременном назначении препаратов, вызывающих гипокалиемию (диуретики), сердечных гликозидов, в-адреноблокаторов, некоторых противоаритмических средств.

Полученные нами и другими авторами данные свидетельствуют о высокой эффективности галидора при ХИМ (ДЭ). Препарат оказывает благоприятное влияние на состояние церебральной гемодинамики, способствует регрессу неврологической симптоматики, субъективному улучшению самочувствия больных. Представляется особо важным применение его у пациентов с сосудистым поражением головного мозга, обусловленным микроангиопатией (при артериальной гипертензии, сахарном диабете), ввиду способности улучшать кровоток в глубинных отделах больших полушарий. Для лечения этого контингента больных галидор целесообразно назначать в комплексе с препаратами, нормализующими микроциркуляцию и метаболизм головного мозга. Многолетние исследования продемонстрировали достаточно выраженный эффект этого препарата у больных со стенозирующими поражениями артерий нижних конечностей.

Таким образом, курсовое лечение галидором, согласно данным клинического наблюдения и инструментальных исследований уменьшает головокружение, головную боль, улучшает память, координацию движений, благоприятно изменяет церебральную гемодинамику, когнитивные функции и настроение у больных с ХИМ (ДЭ).

Литература

  1. Desmond D. Vascular dementia. Clin Neuroscience Res 2004; 3: 437— 448.
  2. Karupanayiolides Th., Pieehowski-Jozwiak В., van Melle G. et al. Stroke patterns, etiology, and prognosis in patients with diabetes mellitus. Neurology 2004; 62:1558-1562.
  3. Paglieri C., Bisbocci D., Di Tullio M.A. el al. Arterial hypertension: a cause of cognitive impairment and of vascular dementia. Clin Exp Hypertens 2004; 26:277-285.
  4. Гужвская Т.С. Патология белого вещества головного мозга при артериальной гипертензии с нарушениями мозгового кровообращения: Автореф. лис.... д-ра мед. наук. М 1994.
  5. Рaran E., Anson О., Reuveni H. Blood pressure and cognitive functioning among independent elderly. Am J Hypertens 2003:16:10:818—826.
  6. Bakker F., Klijn C, Jennekens-Schinkel A. et al. Cognitive impairment is related to cerebral lactate in patients with carotid artery occlusion and ipsilateral transient ischemic attacks.Stroke 2003;34:1419-1426.
  7. Mathiesen E.B., Waterloo K., Joakimsen 0. et al. Reduced neuropsychological test performance in asymptomatic carotid stenosis: The Tromsa Study. Neurology 2004; 62: 695—701.
  8. Гусев Е.И., Скворцова В.И. Ишемия головного мозга. М: Медицина 2001.
  9. Wang З., Yu S., Koh W. et al. Apoptosis-inducing factor substitutes for caspase executioners in NMDA-triggered excitotoxic neuronal death. J Neuroscience 2004;24:10963-10973.
  10. Linden Т., Skoog I., Fagerberg В., Steen B. Cognitive impairment and dementia 20 months after stroke. Neuroepidemiology 2004;23:45— 52.
  11. Sachdev P. S., Brodaty H., Valenzuela M.J., Lorentz L. Progression of cognitive impairment in stroke patients. Neurology 2004;63:1618— 1623.
  12. Bielenberg G.W., Hayn C., Krieglstein J. Effects of ccrebroprolective agents on enzvme activities of rat primary glial cultures and rat cerebral cortex. Biochem Pharmacol 1986;35:2693-2702.
  13. Cartheuser C.F. Slow channel inhibitor effects on brain function: tolerance to severe hypoxia in the rat. Br J Pharmacol I988;95:903— 913.
  14. Bayer R., Plewa S., Borcescti E., Claus W. Filterability of human erythrocytes — drug induced prevention of aging in vitro. Arzneimittelforschung 1988;38:1765-1767.
  15. Herrmann W.M., Seharer E. The long-term tolerability of bencyclane ("Fludilat") in patients with peripheral occlusive disease: a48-week prospective double-blind controlled study versus placebo. Curr Med Res Opin 1991;12:356-365.
  16. Garweg G., Herrmann W.M., Kern U. Treatment of disorders of cerebral performance in the aged in ambulatory care using bencyclane. Results of a controlled double-blind phase III study versus placebo. Ж Gerontol 1987;20:56-62.
 Здоровый образ жизни с современными технологиями Соглашение об использовании 
o1
Справочник »» Подробно о лекарствах »» Egis »» Психоневрология