Справочник »» Подробно о лекарствах »» Egis »» Психоневрология »» Рилептид
 Здоровый образ жизни с современными технологиями Соглашение об использовании 

Место рисперидона в современной психофармакотерапии

Составлено к.м.н., заместителем главного врача НЦПЗ РАМН, старшим научным сотрудником отдела по изучению эндогенных психозов и аффективных состояний Каледой В.Г.
Рисперидон является современным мощным нейролептиком с выраженным общим антипсихотическим, антибредовым и антигаллюцинаторным действием.
Общее антипсихотическое, или "инцизивное", действие проявляется в способности недифференцированно и равномерно редуцировать различные проявления психоза. В первую очередь это проявляется в воздействии на острую психотическую симптоматику, представленную чувственным бредом, напряженностью, аффектом страха, тревогой, растерянностью. Этот эффект рисперидона проявляется в течение первой недели терапии. С общим антипсихотическим действием связывают способность нейролептика препятствовать прогредиентности течения заболевания. Селективное антипсихотическое действие рисперидона проявляется в его воздействии на галлюцинаторную, псевдогаллюцинаторную и бредовую симптоматику. Данные свойства препарата проявляются после общего антипсихотического действия. Необходимо отметить, что из имеющегося на сегодняшний день арсенала нейролептиков антигаллюцинаторное действие наиболее выражено у рисперидона. Антикататоническое и антиманиакальное действия рисперидона выражены умеренно. Седативный эффект практически отсутствует. Экстрапирамидные неврологические побочные эффекты препарата имеют слабую выраженность, носят дозозависимый характер, возникают, как правило, в начале терапии. Гипотензивный эффект представлен минимально. Препарат обладает активирующим действием, в связи с чем в начале терапии может отмечаться взбудораженность, нарушение сна.
Современный опыт применения рисперидона свидетельствует о наличии у него отчетливого антинегативного действия, которое проявляется как в отношении первичной, собственно дефицитарной, негативной симптоматики, так и в отношении вторичной негативной симптоматики, которая обусловлена психотическими расстройствами, явлениями нейролепсии, связанными с предшествующим приемом классических нейролептиков, а также проявлениями постпсихотической депрессии и психологической реакцией больного на болезнь.

В многочисленных исследованиях установлена высокая эффективность рисперидона как при купировании острых, подострых и хронических психотических состояний различной нозологической принадлежности, так и в качестве профилактической, противорецидивной терапии. Рисперидон характеризуется широким спектром антипсихотической активности, что проявляется в его высокой эффективности при терапии различных синдромальных состояний. Скорость наступления терапевтического эффекта зависит от психопатологических особенностей синдрома, что определяет различие в рекомендациях выбора оптимальной дозы препарата и продолжительности лечения. Следует также отметить, что при терапии рисперидоном также сохраняют актуальность общие рекомендации к определению дозы нейролептиков, в соответствии с которыми необходимо учитывать как возрастные, так и половые различия больных. В детско-подростковом, пожилом и старческом возрасте, а также у женщин дозы должны быть ниже. При повторных приступах, в отличие от манифестных состояний, дозы рисперидона выше, и возможно их более быстрое увеличение.

Сравнительная характеристика эффективности рисперидона при различных синдромальных состояниях
Синдромальная характеристикаСтепень эффективности
Острый галлюцинаторно-бредовой+ + +
Хронический галлюцинаторно-бредовой
бредовой вариант
галлюцинаторный вариант
+ +
Маниакальный и маниакально-бредовой+ +
Депрессивно-бредовой+ + +/+ +
Кататонический+ +
Острый парафренный+ +
Хронический парафренный+/+ +
Сенесто-ипохондрический+ + +
Психопатоподобный+ + +
Обсессивно-компульсивный+ +
Деперсонализационный+ +
Психотические и поведенческие симптомы деменции+ + +

При терапии рисперидоном больных приступообразной шизофренией с галлюцинаторно-бредовой структурой приступа, в клинической картине которого выражены проявления острого чувственного бреда, позитивная динамика состояния отмечается уже в течение первых двух недель. В первую очередь под воздействием рисперидона уменьшается растерянность, исчезает напряженность. На следующем этапе происходит относительно гармоничная редукция как бредовой, так и галлюцинаторной симптоматики, с некоторым опережением редукции галлюцинаторной симптоматики. При этом влияние препарата на бредовую симптоматику неоднородно. В первую очередь, под воздействием рисперидона снижается интенсивность острого чувственного бреда, после чего становится очевидным влияние препарата на бредовые идеи воздействия, значения, явления открытости мыслей, тогда как персекуторные идеи редуцируются в более поздние сроки. Необходимо отметить, что на фоне терапии рисперидоном уже на 2-3 неделе лечения поведение больных становится вполне упорядоченным, несмотря на то, что больные могут еще испытывать обманы восприятия, высказывать бредовые идеи.

Описанные закономерности редукции галлюцинаторно-бредовых расстройств при лечении рисперидоном в период обострения шизофрении заметно отличаются от таковых при лечении типичными нейролептиками, как по скорости, так и по силе антипсихотического эффекта. Кроме того, на фоне терапии рисперидоном очень редко отмечаются явления неспецифической седации, заторможенности и сомнолентности больных, которые характерны для терапии традиционными нейролептиками.

Рисперидон показал высокую эффективность не только при купировании острых галлюцинаторно-бредовых приступов, но, что особенно важно, и при терапии подострых и хронических галлюцинаторно-параноидных состояний в рамках приступообразно-прогредиентной и непрерывно-текущей форм шизофрении. Редукция психопатологической симптоматики происходит при этих формах более постепенно. Следует отметить, что именно при этих состояниях классические нейролептики обладают недостаточной эффективностью.

Для купирования галлюцинаторно-бредовых расстройств в большинстве случаев требуется применение препарата в дозе 6-8 мг/сут, поддерживающая доза рисперидона зависит от выраженности психопатологических проявлений синдрома, указывающих на остроту состояния и прогредиентность заболевания. При отчетливо приступообразной форме заболевания поддерживающая доза рисперидона может быть постепенно снижена до 4 мг/сут. При приступообразно-прогредиентных и нерерывно-текущих состояниях, в том числе при галлюцинаторном варианте параноидной шизофрении, поддерживающая доза должна оставаться сравнительно высокой — 5-6 мг/сут. Имеющийся опыт показывает, что при попытках уменьшить суточную дозу рисперидона больные начинают отмечать появление "шумов", "отдельных голосов", которые на первых порах существенно не сказываются на поведении больного, но могут свидетельствовать об обострении состояния.

Выраженное общее антипсихотическое действие рисперидона позволяет применять данный препарат при купировании гипоманиакальных, маниакальных и маниакально-бредовых состояний, которые отмечаются как при маниакально-депрессивном и шизоаффективном психозах, так и при приступообразных формах шизофрении.

Наиболее полно удается раскрыть терапевтические качества рисперидона при назначении его в амбулаторных условиях больным с повторными маниакальными и маниакально-бредовыми состояниями, с отказом от приема традиционных нейролептиков из-за их побочных эффектов. По минованию острого состояния, больные отмечают, что на фоне терапии рисперидоном не возникали тягостные ощущения заторможенности и скованности, которые возникали у них ранее при приеме галоперидола и аминазина. Для купирования выраженного психомоторного возбуждения эффективности рисперидона недостаточно, в таких случаях целесообразно назначение инъекционных форм классических нейролептиков.

Для лечения больных с маниакальным состоянием требуется относительно высокая доза рисперидона — 6-8-10 мг/сут. Именно в этих случаях целесообразно форсированное увеличение суточной дозы. Уменьшение дозы препарата должно производиться очень медленно, сугубо индивидуально. Средняя поддерживающая доза составляет 3-4 мг/сут. В отдельных случаях, при купировании маниакального возбуждения целесообразно дополнительно назначать нормотимики, малые нейролептики с седативным действием или транквилизаторы. После завершения маниакально-бредового приступа у некоторых больных может отмечаться развитие постпсихотической депрессии. Однако развитие данного состояния необходимо рассматривать как общую закономерность течения эндогенного заболевания, а не как следствие депрессогенного действия рисперидона.

Эффективность рисперидона при депрессивно-бредовых состояниях различна и зависит от их разноновидностей. Наибольшая эффективность отмечается при наличии в структуре приступа острого чувственного бреда с инсценировкой, вербальными иллюзиями, ложными узнаваниями. В зависимости от выраженности депрессивной составляющей синдрома и наличия тревоги, больные могут нуждаться в дополнительном назначении антидепрессантов, транквилизаторов, или нейролептиков с седативным действием. Среди антидепрессантов акцент делается на препаратах с седативным действием. В отдельных случаях возможно назначение пароксетина и циталопрама, однако при их назначении необходимо соблюдать осторожность в связи с их активизирующим действием. Назначение флюоксетина и миртазапина противопоказано. Доза рисперидона при данных состояниях должна увеличиваться сравнительно быстро и достигать 5-6 мг/сут.

При наличии в структуре приступа наряду с идеями обвинения, самообвинения, греховности, большого удельного веса бредовых идей ипохондрического содержания, а также жалоб сенестопатического характера, для достижения терапевтического эффекта требуется больший промежуток времени. Вопрос о назначении дополнительной терапии решается сугубо индивидуально в зависимости от особенностей состояния больного. Доза рисперидона в этих случаях может увеличиваться постепенно и должна достигать 4-6 мг/сут.

При затяжных депрессивно-бредовых состояниях с преобладанием бреда преследования, выраженным аффектом страха, наличием в структуре приступа акоазмов, окликов, а в ряде случаев и вербальных иллюзий эффект на фоне терапии рисперидоном развивается в течение длительного времени. Полноценная критика к перенесенному состоянию, как правило, не появляется, хотя часть больных формально соглашается с болезненным характером имеющихся у них расстройств. Постепенно бредовые идеи теряют свою актуальность, исчезает страх перед преследователями. Необходимо отметить, что подобные состояния являются относительно более резистентными к терапии, хотя отмечается большая положительная динамика на фоне лечения рисперидоном, чем при терапии традиционными нейролептиками. При этих состояниях доза рисперидона должна достигать 5-8 мг/сут.

Рисперидон нашел свое применение при купировании кататонической симптоматики. Общеизвестно, что подобные состояния крайне трудны для терапии типичными антипсихотиками и зачастую резистентны к проводимой терапии, которая нередко сочетается с ЭСТ. Успешность применения и степень эффективности рисперидона зависит как от дозы и длительности применения препарата, так и от выраженности проявлений кататонической симптоматики. Эффект проявляется значительно позже, чем при терапии аффективно-бредовых и галлюцинаторно-параноидных состояний. Для более успешного купирования кататонической симптоматики в начале курса лечения целесообразно назначать рисперидон в сочетании с бензодиазепинами. При доминировании в приступе кататонической симптоматики адекватной является доза рисперидона 4-8 мг/сут. Первые признаки улучшения появляются к концу третьей-четвертой недели терапии. Ступорозные состояния сменяются субступорозными, исчезают явления восковой гибкости, больные становятся более подвижны, а их двигательная активность становится целесообразной. Параллельно с редукцией двигательных нарушений уменьшаются проявления негативизма, исчезает мутизм, больные начинают самостоятельно принимать пищу, хотя при этом пассивная подчиняемость, индифферентность эмоциональных реакций сохраняются длительно. По минованию выраженных кататонических проявлений сохраняющиеся признаки дезорганизации мышления требуют длительной терапии.

Рассматривая возможность применения рисперидона при терапии приступов парафренной структуры, следует отметить, что терапевтическая тактика и дозы препарата должны определяться выраженностью и остротой парафренного синдрома. Острота состояния проявляется преобладанием в клинической картине неустойчивых, крайне нелепых бредовых идей, преимущественно относящихся к фантастическим идеям величия, сопровождающихся экзальтированностью, вычурным пафосом, нередко с кататоническими включениями. При острой парафрении суточная доза рисперидона должна составить 4-8 мг, эффект препарата проявляется к 3-4 недели терапии. Поскольку седативный эффект рисперидона выражен незначительно, на первом этапе возможна его комбинация с нейролептиками, обладающими седативным эффектом (аминазин, хлорпротиксен). Если парафренное состояние развилось на высоте маниакального аффекта, то целесообразно дополнительное назначение нормотимиков.

Затяжные и хронические парафренные состояния характеризуются относительно стабильными идеями величия, бредом большого масштаба, а также конфабуляторным бредом. Терапия в данном случае будет направлена на бредовую составляющую синдрома и требует применения рисперидона в суточной дозе 4-8 мг в течение длительного времени. Динамика регресса симптоматики происходит с постепенной утратой систематизации бредовых построений, снижением удельного веса конфабуляторных проявлений, дезактуализацией переживаний, появлением формальной критики. Несколько обособленно в ряду парафренных состояний стоит галлюцинаторная форма, где на первый план в структуре приступа выступают галлюцинаторные переживания. При этом редукция симптоматики идет с постепенного угасания галлюцинаторных расстройств, существенно опережая имеющие место бредовые расстройства.

Доза рисперидона при всех разновидностях парафренных состояний должна быть достаточно высокой и достигать 6-8 мг/сут.

Рисперидон показал высокую эффективность при терапии различных психопатологических состояний в клинике "большой психиатрии". В одних случаях отмечается быстрое наступление эффекта, в других случаях отмечается длительных этап постепенной редукции симптоматики. Рисперидон следует рассматривать как препарат первого выбора при терапии галлюцинаторно-бредовых и депрессивно-бредовых состояний. Вопрос о назначении рисперидона при маниакальных, маниакально-бредовых, кататонических и парафренных состояниях должен решаться индивидуально, исходя из конкретной клинической ситуации. В соответствии с общепринятыми в психофармакотерапии представлениями, делать вывод о неэффективности нейролептика возможно через 6 недель терапии. При недостаточной эффективности или отсутствии эффекта при применении рисперидона при психотических состояниях, препаратом второго ряда становится клозапин. Необходимо отметить, что в отдельных случаях оптимальным становится комбинированное назначение рисперидона и клозапина, что дает положительные клинические результаты и не приводит к каким-либо осложнениям. Подобный опыт описан и в зарубежных руководствах по психофармакотерапии. В настоящее время в клинической практике широкое применение получило и дополнительное назначение рисперидона к проводимой терапии клозапином, особенно в тех случаях, когда выраженность побочных эффектов на фоне лечения клозапином не позволяет проводить терапию в необходимых суточных дозировках. В случае появления на фоне терапии рисперидоном выраженных экстрапирамидных явлений или побочных эффектов, связанных с гиперпролактинемией, препаратами выбора могут являться оланзапин и кветиапин.

Дозы рисперидона в мг при разных психотических состояниях
Синдромальная характеристикаАктивная терапияЭтап становления ремиссииРемиссия
Острый галлюцинаторно-бредовой4-84-64-5
Хронический галлюцинаторно-бредовой5-85-65-6
Маниакальный и маниакально-бредовой4-104-63-4
Депрессивно-бредовой4-63-63-4
Кататонический4-84-64-6
Острый парафренный4-84-64-6
Хронический парафренный4-84-64-6

Рисперидон показал высокую терапевтическую эффективность и в клинике пограничной психиатрии. В первую очередь это относится к обсессивно-фобическим, сенесто-ипохондрическим, психопатоподобным, и в несколько меньшей степени, деперсонализационным состояниям, которые традиционно рассматриваются в рамках вялотекущей шизофрении (шизотипическое расстройство по МКБ-10).

Результаты проведенных в последние годы исследований свидетельствуют, что рисперидон обладает достаточно высокой антиобсессивной активностью. В основе всех обсессивно-фобических расстройств (ОФР) лежит дисбаланс серотониновой нейротранс-миттерной системы. Основным подходом к терапии данных состояний является использование комбинированных психофармакологических методик, включающих серотонинергический антидепрессант и нейролептик. Благодаря высокому аффинитету рисперидона к серотониновым рецепторам, его применение является оправданным и адекватным современным представлениям о природе возникновения обсессивно-фобических и, в частности, обсессивно-компульсивных расстройств. При терапии данных состояний рисперидон используется в гибких дозировках от 0,5 до 6 мг/сут (в зависимости от структуры психопатологических расстройств, соматического состояния и индивидуальной чувствительности больного). Структура ОФР в рамках шизофрении представлена достаточно обширным спектром клинических проявлений (панфобии, агорафобии, социофобии, обсессивно-компульсивные расстройства, обсессии экстракорпоральной угрозы), а также включает в себя негативные расстройства. При терапии фобических расстройств отмечено, что лучший эффект достигается при лечении рисперидоном социофобий и агорафобий, в меньшей степени подвергаются регрессу состояния с доминированием в клинической картине панфобий. Кроме того, препарат обладает достаточно высокой анксиолитической активностью, что позволяет купировать тревогу, являющуюся одним из основных патогенетических механизмов ОФР. В ряде случаев необходимо дополнительное назначение транквилизаторов. Рассматривая применение рисперидона в терапии обсессивно-компульсивных расстройств, отметим, что эта проблема остается формой психической патологии, сложной для терапии. Постепенная редукция симптоматики под влиянием рисперидона происходит неравномерно, в зависимости от преобладания в клинической картине идеаторных или двигательных навязчивостей, от выраженности проявлений острой тревоги. У пациентов с навязчивостями повторного контроля (сомнения в полноте и правильности совершенных действий), так же как и в случае с контрастными навязчивостями (страх причинения вреда себе или окружающим, навязчивые мысли), где доминирует идеаторный компонент, применение рисперидона в течение 3-8 недель приводит к отчетливой редукции обсессивно-компульсивных нарушений. Если доминируют идеообсессивные расстройства (фобии экстракорпоральной угрозы, мизофобия со сложной системой защитных ритуалов), рассматриваемые в рамках так называемой злокачественной болезни навязчивостей, эффективность рисперидона несколько ниже, отмечается лишь фрагментарная редукция некоторых психопатологических составляющих синдрома.

Сенесто-ипохондрические расстройства, хотя и отражают относительно неглубокий уровень нарушения психической деятельности, тем не менее, представляют трудности для терапии. Нередко сенестоипохондрическая симптоматика реализуется в рамках тревожно-фобических и обсессивно-компульсивных расстройств. Необоснованное беспокойство по поводу тяжелого и неизлечимого заболевания, сопровождающееся тягостными телесными ощущениями, зачастую сочетается с компонентами аффективных и истерических расстройств. Динамика редукции симптомов при терапии рисперидоном начинается с уменьшения аффективной заряженности на 1-2 неделе терапии, в дальнейшем постепенно происходит редукция сенестопатических ощущений и переживаний. К концу второй — началу 3 недели происходит постепенное уменьшение неприятных телесных ощущений, дезактуализация темы соматического неблагополучия. Клиническая эффективность рисперидона проявляется не только постепенным уменьшением выраженности сенестоипохондрической симптоматики, но и редукцией вторичных негативных феноменов (когнитивных дисфункций, социальной отгороженности). Большой удельный вес аффективной патологии, наличие в структуре синдрома тревожно-депрессивных проявлений являются предикторами хорошего прогноза и достаточного эффекта при терапии рисперидоном. Выраженная ипохондрическая симптоматика является показанием для использования комбинации рисперидона с антидепрессантами. Рекомендуемые суточные дозы рисперидона 2-6 мг не являются облигатными для использования, а клинический подбор дозы зависит от длительности существования расстройства, его выраженности, удельного веса аффективной заряженности, наличия в клинической картине негативных расстройств.

Рисперидон нашел применение при терапии деперсонализационных расстройств, проявляющихся нарушением самосознания личности со специфическим ощущением отчуждения. Характерной клинической особенностью является присутствие в клинической картине этих расстройств разнообразных дереализационных феноменов. Деперсонализационные расстройства в структуре синдрома подвергаются редукции незначительно и требуют комплексного подхода к терапии, при котором рисперидон используется в относительно небольших дозах 2-4 мг/сут совместно с антидепрессантами и транквилизаторами. Однако если рассматривать компоненты синдрома, то лучший ответ на терапию отмечается в случае превалирования проявлений сомато-психической деперсонализации. При доминировании в структуре синдрома тревоги показано дополнительное назначение анксиолитиков.

Что касается терапии психопатоподобных расстройств при вялотекущих состояниях, то рисперидон применяется как корректор поведения для смягчения клинических проявлений синдрома. Характерная для этих состояний дисгармония психической деятельности, исключительная нетерпимость, недисциплинированность, с дисфорическим настроением, тягой к легким развлечениям и примитивным удовольствиям, нередко сочетается с влечением к алкоголю и сексуальными девиациями. Все вышеуказанное делает затруднительным и порой совершенно невозможным как существование пациента в микросоциуме семьи, так и препятствует его социальной и профессиональной адаптации. При использовании рисперидона в среднесуточной дозе 4-6 мг уже в течение первых недель наблюдается уменьшение аффективной возбудимости. В дальнейшем постепенно происходит купирование основных проявлений агрессии, раздражительности, заметно сглаживаются явления дисфории. Помимо этого, лечение психопатоподобных проявлений рисперидоном в дозе 2-4 мг/сут в качестве длительной поддерживающей терапии преследует цель снижения прогредиентности процесса и повышения возможности адекватной социальной реабилитации.

Имеющийся к настоящему времени опыт клинического применения рисперидона свидетельствует, что препарат является надежным, высокоэффективным и безопасным психотропным средством с хорошо прогнозируемым клиническим результатом. Быстрота наступления терапевтического эффекта и широкий спектр показаний делает рисперидон базовым препаратом как в клинике большой, так и пограничной психиатрии. Препарат обладает широким спектром антипсихотической активности, эффективно воздействует как на позитивные, так и негативные симптомы шизофрении, редко вызывает клинически значимые нежелательные побочные явления, что способствует соблюдению больными режима приема психотропной терапии. Можно констатировать, что терапия рисперидоном становится "золотым стандартом" лечения больных шизофренией и шизоаффективным психозом. При этом препарат может успешно применяться в разных возрастных группах, не только у больных зрелого возраста, но и в детско-подростковом, а также в преклонном возрасте.

Литература

  1. Аведисова А.С., "Психиатрия и психофармакотерапия" 2001, 6, 210-213
  2. Аведисова А.С., Спасова С.А., Файзуллоев А.З., "Российский Психиатрический Журнал" 2002, 1, 42-46
  3. Бовин Р.Я., Иванов М.В., Мазо Г.Э., Костерин Д.Н., "Социальная и клиническая психиатрия", 2001, 2, 76-78
  4. Бовин Р.Я., Мазо Г.Э., Иванов М.В., и др., Приложение к журналу "Социальная и клиническая психиатрия", 2002, 18-28
  5. Волель Б.А., "Психиатрия и психофармакотерапия" 2002, 3, 104-106
  6. Волошин В.М., Ким Л.В., Корень Е.В., Приложение к журналу "Социальная и клиническая психиатрия", 2002,33-40
  7. Гаврилова СИ., Колыхалов И.В., "Клиническая геронтология" 2001, 5-6, 60-68
  8. Ильина НА., "Психиатрия и психофармакотерапия" 2000,5, 142-144
  9. Калинин В.В., Сулимов Г.Ю., "Психиатрия и психофармакотерапия" 2001, 3, 69-71
  10. Кинкулькина М.А., Российский психиатрический журнал, 2002, 5,46-50
  11. Козлова И.А., Буреломова И.В., Горюнов А.В., Масихина С.Н., Журнал неврологии и психиатрии имени С.С.Корсакова. 2001, 7, 35-38
  12. Козловская Г.В., Калинина М.А., "Социальная и клиническая психиатрия", 2001, 3, 66-68
  13. Малин Д.И., М., "Вузовская книга", 2000, 206 стр.
  14. Морозова М.А., Бениашвили А.Г., Жаркова Н.Б., "Психиатрия и психофармакотерапия" 2001, 5, 175-181
  15. Мосолов С.Н. Основы психофармакотерапии. М. 1996, 288 с.
  16. Мосолов С.Н., Калинин В.В., Еремин А.В., Кабанов CO., Четвертных И.И. "Психиатрия и психофармакотерапия" 2000, Приложение № 2, 3-6
  17. Пособие по практической психиатрии клиники Модели. //Пер с анг. Киев 2000, 342 с.
  18. Раевский К.С. "Психиатрия и психофармакотерапия" 2000,5, 132-134
  19. Сборник научных работ проекта "Архимед". Москва 2002, 119 с.
  20. Смулевич А.Б. "Психиатрия и психофармакотерапия" 2000,5, 134-138
  21. Тиганов А.С. Журнал неврологии и психиатрии имени С.С.Корсакова. 2002, 10, 3-6
  22. Точилов В.А., Снедков Е.В. "Социальная и клиническая психиатрия", 2002, 2, 85-91
  23. Яничак Ф., Дэвис Д., Прескорн Ш., Айд Ф., Мл. Киев. 1999, пер. с анг. 725 с.
  24. Borison RL. Clinical Therapeutics, Vol.18, No. 4, 1996
  25. Chouinard G et al. Canadian Journal of Psychiatry, vol. 43, December 1998
  26. Conley RR, Mahmoud R. American Journal of Psychiatry, 158, 5, May 2001
  27. Csernansky JG., Mahmoud R., Brenner R. "N Engl J Med" 2002,346, 1, 16-21
  28. Davis JM, Chen N. Schizophrenia Bulletin, 28 (1): 43-61,2002
  29. Kopala LC. International Clinical Psychopharmacology 1997, 12(suppl. 4): S11-S18
  30. Love RC, Kelly DL, Sherr JD, Moore DB, Conley RR. Poster presented at 37th Annual Meeting of the American College of Neuropsycho-pharmacology, 1998, Puerto Rico.
 Здоровый образ жизни с современными технологиями Соглашение об использовании 
o1
Справочник »» Подробно о лекарствах »» Egis »» Психоневрология »» Рилептид