Справочник »» Подробно о лекарствах »» Гинекология
 Здоровый образ жизни с современными технологиями Соглашение об использовании 

Опубликовано в:
Вестник Российской Ассоциации Акушеров-Гинекологов »» № 3 '98

Золадекс в комплексном лечении миомы матки был применен у 73 больных, у которых объем опухоли превысил величину матки при 12-недельном сроке беременности. Миома матки выявляется у 10-27% гинекологических больных, из них 80-90% пациенток показано радикальное хирургическое лечение, сопряженное со значительной травмой и кровопотерей в 27% случаев. Установлено, что прием золадекса, применение которого не дает стероидных эффектов, способствует улучшению предоперационного состояния больных, прекращению маточных кровотечений, уменьшению объема опухоли на 35,2-40,1 %, и, как следствие - снижению технических затруднений во время операции, расширению показаний к консервативной миомэктомии, к применению лапаро-, гистероскопического и вагинального доступов.

Золадекс в комплексном лечении больных с миомой матки (многоцентровое исследование)

В.И. Краснопольский, С.Н. Буянова, В.Д. Петрова, Г.М. Савельева, В.Г. Бреусенко, Л.М. Каппушева, Л.Г. Сичинава, B.C. Корсак, М.Ю. Коршунов, Е.Ф. Кира, Е.В. Беженарь
Московский областной НИИ акушерства и гинекологии
(директор института - член-корр. РАМН, проф. В.И. Краснопольский)
Минздрава России.
Кафедра акушерства и гинекологии педиатрического факультета
(зав. кафедрой - академик РАМН, проф. Г.М. Савельева)
Российского государственного медицинского университета им. Н.И. Пирогова, Москва.
Научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии им. Д.О. Отта
(директор института - член-корр. РАМН, проф. Э.К. Айламазян)
РАМН, Санкт-Петербург.
Кафедра акушерства и гинекологии
(зав. кафедрой - проф. Е. Ф. Кира)
Военно-медицинской академии, Санкт-Петербург.

Миома матки диагностируется у 10-27% гинекологических больных [4]. Осложнения, вызываемые этим заболеванием, хорошо известны и у значительного числа пациенток приводят к нарушению функций жизненно важных систем организма и потере способности к деторождению. До настоящего времени ведущим методом лечения этого заболевания является хирургический. В хирургическом лечении нуждаются около половины больных с миомой матки, у 80-90% из которых выполняются радикальные операции, связанные со значительной хирургической травмой, кровопотерей и утратой репродуктивной функции [4, 7]. По некоторым данным, осложнения в момент операции и после нее отмечаются в 27% случаев [3]. В связи с этим, разработка методов, направленных на снижение хирургического риска и расширение возможностей выполнения органосберегающих операций при миоме матки являются чрезвычайно актуальными. В основе успешного решения этой задачи лежит разработка консервативных методов воздействия на ткань миомы с целью уменьшения ее размеров. Дисгормональная природа миомы определяет основное направление медикаментозного воздействия препаратами, снижающими продукцию стероидов яичниками. В настоящее время оптимальным способом достижения "медикаментозной псевдоменопаузы" у больных, страдающих доброкачественными гормонально-зависимыми заболеваниями, является применение агонистов гонадотропин-рилизинг-гормона (а-ГнРГ), назначение которых не сопряжено с возникновением стероидных эффектов, присущих прогестинам, и не связано с андрогеноподобным действием антигонадотропина даназола [11]. Механизм действия а-ГнРГ заключается в их специфическом и обратимом связывании с рецепторами гипофиза. При пульсирующем ритме выделения ГнРГ не все гонадотропные рецепторы аденогипофиза связываются одним импульсом ГнРГ, в связи с чем происходит постоянный ресинтез рецепторов, вследствие чего клетки аденогипофиза в состоянии отвечать на последующий стимул ГнРГ. При длительном назначении а-ГнРГ сначала связывается значительная часть рецепторов гипофиза. В дальнейшем, по мере непрерывного введения агониста, рецепторы исчезают с поверхности клеток аденогипофиза, что приводит к его десенситизации и длительной блокаде секреции гонадотропинов и гонадных стероидов [9]. Наиболее распространенным среди зарегистрированных в России препаратов а-ГнРГ является "Золадекс" (Zoladex), превышающий активность природного ГнРГ в 100 раз. Золадекс выпускается фирмой "Zeneca" (Великобритания) в виде депо-формы, содержащей 3,6 мг гозерелина ацетата. Одну дозу золадекса-депо в виде капсулы длиной 10 мм и диаметром 1 мм вводят подкожно одноразовым шприцем в переднюю брюшную стенку с интервалом 28 дней. Ранее в ведущих гинекологических клиниках России была успешно проведена серия клинических испытаний золадекса в лечении наружного генитального эндометриоза, которые показали высокую эффективность и удобство применения препарата при этом заболевании [2, 3, 6, 8, 12].

Целью настоящей работы явилось определение возможности использования золадекса в качестве адъювантной терапии при миоме матки. В ее задачи вошла оценка состояния больных перед хирургическим вмешательством, особенностей оперативного вмешательства и течения послеоперационного периода.

В клиническом исследовании добровольно приняли участие 73 больные с миомой матки репродуктивного возраста (25-45 лет), которым была показана гистерэктомия в связи с наличием хотя бы одного из следующих симптомов: объем опухоли, превышающий величину матки при 12-недельном сроке беременности, болевой синдром, нарушение функций смежных органов, гиперполименорея и анемизация до 100 г/л и ниже. В исследование не включались женщины, получавшие в течение предшествующих 2 мес какую-либо гормональную терапию, имеющие противопоказания к ее проведению, беременные и кормящие грудью.

В результате рандомизации, проведенной по специальному коду, было сформировано 2 группы больных. Исследуемую группу составили 36 женщин, получавших до операции в течение 3 мес золадекс. В контрольную группу вошли 37 пациенток, не получавших золадекс, но за которыми осуществлялось динамическое наблюдение в тот же период времени.

Протокол клинико-лабораторного контроля за состоянием больных обеих групп включал ультразвуковое сканирование органов малого таза в начале наблюдения и перед операцией. Ежемесячно анализировались характер менструальных кровотечений, их частота, продолжительность и объем кровопотери, выраженность симптомов, связанных с миомой матки. Для этой цели была использована специальная шкала, в соответствии с которой отсутствие симптомов оценивалось в 0 баллов, слабая их выраженность - 1 балл, умеренная - 2 балла, сильная - 3 балла. Суммарная балльная оценка симптомов у каждой из пациенток складывалась из оценок отдельных симптомов. Больным обеих групп проводились клинический и биохимический анализы крови в начале наблюдения, перед операцией и в послеоперационном периоде. Объем матки и эксцентрично расположенных узлов миомы рассчитывали на основании данных ультразвукового сканирования по формуле, предложенной для эллипсовидных опухолей: пи*R1*R2*R3/6, где пи=3,14, R1 - продольный размер матки или узла, R2 - поперечный, R3 - переднезадний [19].

В соответствии с протоколом хирургическое лечение должно было быть проведено через 12-13 нед от начала исследования (через 4-5 нед после последней инъекции золадекса у больных этой группы).

Протокол предусматривал полную информацию пациентов о цели, задачах и характере планируемых исследований, добровольное согласие пациентов на участие в них, а также возможность для пациентов свободного отказа от наблюдения и лечения на любом этапе. Протокол исследования соответствовал Хельсинекой декларации и был одобрен этическими комитетами учреждений - участников работы.

Сравнительному анализу в обеих группах были подвергнуты жалобы больных, технические особенности операции, объем операционной кровопотери, течение послеоперационного периода.

Все полученные цифровые данные обрабатывались с помощью статистической программы SPSS для версии WINDOWS 5.0.2.

Сравнение двух групп до лечения.
Сравнительный анализ не выявил каких-либо различий клинико-лабораторных показателей у больных обеих групп (табл. 1).

Таблица 1. Клинико-лаборапюрные показатели у больных до лечения
Показатель Исследуемая группа
(золадекс)
Контрольная группа
Возраст, годы 38,4+/-0,9 40,0+/-0,9
Масса тела, кг 65,0+/-1,3 б5,2+/-1,6
Объем матки, см3 404,4+/-55,2 470,3+/-58,4
Количество узлов миомы 2,3+/-0,2 2,6+/-0,3
Объем наибольшего узла миомы, см3 111,2+/-20,4 308,9+/-161,7
Выраженность симптомов миомы, баллы 6,6+/-0,5 6,1+/-0,5
Кровянистые выделения:
- число эпизодов кровотечения 1,5+0,2 1,7+/-0,3
- мажущие выделения, дни 2,7+/-0,4 2,5+/-0,4
- умеренные выделения, дни 2,4+/-0,2 2,3+/-0,2
- обильные выделения, дни 2,9+/-0,3 2,7+/-0,3
Клинический анализ крови:
- гемоглобин, г/л 106,2+/-3,1 109,0+/-2,6
- тромбоциты, 109226,4+/-9,2 218,4+/-4,7
- эритроциты, 10123,8+/-0,1 3,8+/-0,1
- лейкоциты, 1095,8+/-0,3 6,2+/-0,3
- гематокрит,% 35,1+/-0,8 3б,0+/-0,7
Биохимический анализ крови:
- мочевина, ммоль/л 5,7+/-0,3 5,5+/-0,2
- креатинин, мкмоль/л 72,4+/-6,7 70,7+/-5,8
- общий билирубин, мкмоль/л 10,7+/-0,5 10,9+/-0,5
- щелочная фосфатаза, ед./л 100,3+/-7,4 87,4+/-5,2
- ACT, ед./л 20,2+/-1,9 17,2+/-1,0
- общий белок, г/л 72,7 +/-1,1 73,4+/-1,1
- альбумин, г/л 44,7+/-2,0 44,7+/-2,3

Средний объем матки составлял 404,4+/-55,2 см3 в группе золадекса и 470,3+58,4 см3 в контрольной группе. Среднее количество миоматозных узлов было практически одинаковым и равнялось соответственно 2,3+/-0,2 и 2,6+/-0,3. Суммарная оценка выраженности клинических симптомов миомы (тазовые боли, чувство давления в малом тазе, дисменорея, мено- и метроррагия, дизурия) в группе золадекса была 6,6+/-0,5 баллов и 6,1+0,5 балла в контрольной. Среднее содержание гемоглобина у больных обеих групп оказалось низким и равнялось 106,4+/-3,1 г/л и 109,0+/-2,6 г/л соответственно в группе золадекса и в контрольной группе,

Менструации носили регулярный характер у 83,8% больных в контрольной группе и у 91,7% в группе золадекса до начала лечения (рис. 1).

Рис. 1. Доля больных с регулярным менструальным циклом

Влияние золадекса на выраженность маточных выделений и кровотечений.
В течение 4 нед после первой инъекции золадекса было зарегистрировано увеличение продолжительности мажущих кровянистых выделений с 2,7 дня до лечения до 5,6 дня (р<0,05), затем наблюдалось значительное уменьшение и полное прекращение их после второй инъекции (рис.2).

Рис. 2. Продолжительность мажущих кровяных выделений

Количество дней обильного кровотечения также существенно сократилось после второй инъекции. К моменту третьей инъекции золадекса менструации прекратились у всех женщин за исключением одной (рис.3).

Рис. 3. Продолжительность обильного кровотечения

Влияние золадекса на интенсивность жалоб (симптомов), связанных с миомой матки.
Через 4 нед после третьей инъекции золадекса (окончание лечения) у больных этой группы было отмечено значительное уменьшение выраженности всех симптомов, связанных с миомой матки (рис. 4), в среднем почти на 80% (с 6,6+/-0,5 до 1,2+/-0,3 баллов). В контрольной группе этот показатель вырос на 14,5% (с 6,1+/-0,5 до 7,0+/-0,3 баллов, р<0,01).

Рис. 4. Изменение интенсивности жалоб, связанных с миомой матки, на фоне лечения золадексом

Влияние золадекса на объем матки и миоматозных узлов.
При ультразвуковом исследовании после окончания лечения золадсксом было обнаружено статистически достоверное уменьшение общего объема матки с 401 до 230 см3, (или на 35,2%) (табл. 2.).

Таблица. 2. Изменения объема матки, %
Объем матки Исследуемая группа
(золадекс)
Число
больных
Контрольная
группа
Число
больных
Общий -35,2+/-3,4* 33 1,8+/-3,2 28
У больных с анемией -33,4+/-4,4* 21 4,0+/-4,2 15
У больных с миомой
> 12 нед
- 40,1+6,4* 13 1,9+/-2,б 15
* Разность показателей достоверна (по сравнению с объемом матки до лечения золадексом).

Это уменьшение общего объема матки было еще более выражено в подгруппе женщин с первоначальными размерами матки, превышающими ее величину при 12-недельном сроке беременности, и составило в среднем 40,1%. В контрольной группе в целом наблюдалась тенденция к увеличению размеров матки. Динамика изменений размеров наибольшего узла была той же направленности. В группе золадекса уменьшение размеров такого узла в среднем произошло на 21,9% (р<0,05), а в контрольной группе он увеличился на 12,8%. Наиболее выраженные изменения размеров наблюдались в интрамурально расположенных узлах и были незначительны в субсерозных.

Влияние золадекса на гематологические показатели.
12-недельный курс лечения золадексом сопровождался повышением средней концентрации гемоглобина с 106,2+/-3,1 до 119,3+/-2,5 г/л (+15,9+/-3,8%, р<0,01). Улучшение клинических показателей крови было особенно выражено в подгруппе больных с анемией. Среди них средние значения гемоглобина возросли с 95,0+/-3,5 до 115,5+/-2,5 г/л (на 23,9+/-5,6%), количество эритроцитов достоверно увеличилось на 12,1+/-4,1% (р<0,05). У 9 из 21 больной этой подгруппы показатели красной крови достигли нормальных величин. В контрольной группе средние значения гемоглобина до начала лечения составили 109,0+/-2,6 и 111,0+/-3,6 г/л через 12 нед наблюдения.

Влияние золадекса на особенности хирургического вмешательства.
Из 73 пациенток было прооперировано 58 (31 из группы золадекса и 27 из контрольной группы). Из программы исследования пришлось исключить 15 пациенток. В группе золадекса таких больных было 5: трое по окончании курса лечения отказались от операции, одна прекратила введение золадекса в связи с появлением выраженных побочных эффектов (приливы, раздражительность), другая пациентка не могла быть прооперирована в требуемые протоколом сроки из-за острого бронхита. В контрольной группе 8 больных отказались от участия в наблюдении, сами приобрели золадекс, и по их желанию им было начато лечение. Одна пациентка заболела острой пневмонией, у другой была выявлена гигрома мозга, ставшая противопоказанием к оперативному вмешательству.

Средняя продолжительность операции составила 71,7+/-5,6 мин в группе золадекса и 73,9+/-5,3 мин в контрольной. Объем операционной кровопотери был практически одинаков и составил соответственно 225,0+/-51,8 и 227,0+/-32,2 мл. Переливание крови во время операции проводилось только одной больной из группы золадекса. Гемотрансфузия в послеоперационном периоде была проведена 5 больным, трое из которых входили в контрольную группу. На 2-3-е сутки послеоперационного периода отмечалось более высокое содержание гемоглобина у больных, получавших золадекс, по сравнению с контрольной группой: соответственно 114,0+/-2,0 и 105,0+/-3,3 г/л (р<0,05). Различий в значениях гематокрита не было обнаружено. В послеоперационном периоде было зарегистрировано 2 случая кровотечения. У одной больной из группы золадекса маточное кровотечение возникло на третьи сутки после консервативной миомэктомии и явилось показанием к релапаротомии и гистерэктомии. У другой больной из контрольной группы вокруг культи шейки матки сформировалась гематома, в связи с чем была произведена кольпотомия.

По оценкам хирургов операция не вызывала технических затруднений в 21 случае из 31 в группе золадекса, что превышало долю подобных операций в контрольной группе: 12 из 27 (табл.3).

Таблица. 3. Распределение операций по степени их трудности (оценка хирургов)
Оценка хирургов Группа
золадекса
Контрольная
группа
Небольшие или умеренные
затруднения при операции
32%
(n=10)
65%
(n=15)
Технические затруднения
отсутствовали
68%
(n=21)
35%
(n=12)

Продолжительность койко-дня в послеоперационном периоде в группе золадекса была меньше, чем в контрольной группе: соответственно 9,7+/-0,8 и 13,5+/-1,4дней (р<0,05).

Эндоскопический доступ для хирургического вмешательства использовался только в двух центрах. Доля лапароскопии (по данным этих центров) составила 29,6% в группе золадекса и 8,3% в контрольной группе. Консервативная миомэктомия была выполнена в 41,9% случаев в группе золадекса и в 18,5% в контрольной группе. В связи с нарастанием симптомов миомы ранее намеченного срока были прооперированы 5 больных в контрольной группе. Состояние больных в группе золадекса позволило провести все операции в сроки, предусмотренные протоколом исследования.

Переносимость золадекса.
Побочные эффекты при лечении золадексом были в основном связаны с его фармакологическим действием (искусственная менопауза). Чаще всего больных беспокоили приливы, ночные поты, сухость по влагалище, раздражительность и чувство нервного напряжения (около 50% пациенток). Только одна пациентка прекратила лечение золадексом в связи с появлением побочных эффектов.

Во время лечения не наблюдалось отклонений от нормы в биохимических показателях крови. Только у одной больной, получавшей золадекс, было зарегистрировано клинически значимое изменение концентрации общего билирубина (20,6 мкмоль/л).

Исследователи оценили переносимость золадекса следующим образом (табл. 4.).

Таблица. 4. Переносимость золадекса (по оценке исследователей)
Очень хорошая 9%
Хорошая 60%
Удовлетворительная 25%
Плохая 6%

Проведенное исследование выявило определенные преимущества применения золадекса в качестве адъювантной терапии миомы матки перед хирургическим лечением. Прежде всего это улучшение предоперационного состояния больных, которое было достигнуто за счет уменьшения объема опухоли, прекращения маточных кровотечений и снижения связанных с ними прочих клинических проявлений миомы. Улучшение самочувствия и исчезновение каких-либо субъективных симптомов заболевания послужили основанием для 3 пациенток в разных центрах для отказа от оперативного лечения. Однако необходимо особо подчеркнуть адъювантный, или вспомогательный, характер терапии препаратами а-ГнРГ при миоме матки. Исследования, проведенные ранее, показали обратимость изменений уровня эстрадиола сыворотки после окончания введения этих препаратов [1]. Между 4-8-й неделями после прекращения терапии а-ГнРГ уровень эстрадиола в крови возвращается к значениям, соответствующим фолликулярной фазе менструального цикла. Восстановление функций яичников сопровождается возобновлением роста миомы и уже к 3-му месяцу после окончания лечения у большинства пациентов опухоль приобретает прежние размеры [21]. Исходя из этого, следует рекомендовать проведение операции у больных с миомой матки не позднее 4-5-й недели после последней инъекции золадекса.

Уменьшение объема миоматозной матки при лечении золадексом составило в среднем 35%, а в случаях с миомой, превышающей размеры 12-недельной беременности, оно было еще более значительным (40%), что соответствует полученным ранее данным [19, 20]. Очевидно, что в основе этого процесса лежит состояние гипоэстрогении у больной с миомой матки. В последнее время внимание исследователей привлекают внутритканевые паракринные системы процессов клеточного роста и дифференцировки, к которым относятся факторы роста. Было установлено, что гипоэстрогенный эффект а-ГнРГ не является прямым, он опосредован через воздействие эпидермального фактора роста, контролирующего клеточную полиферацию в опухолях [17]. Быстрота изменения величины матки под влиянием терапии а-ГнРГ свидетельствует, что в этом процессе, кроме атрофии и гиперплазии миометрия, большое значение могут иметь изменения маточного кровотока. Допплерографические исследования показали его снижение на фоне введения а-ГнРГ [18]. Известно, что эстрогены обладают вазодилатирующими свойствами и увеличивают кровообращение в сосудах матки. Гипоэстрогения, вызванная применением а-ГнРГ, приводит к обратному эффекту - вазоконстрикции, уменьшению сосудистых компонентов миометрия, снижению васкуляризации и развитию гипоплазии гладко-мышечных клеток [10]. Последнее было подтверждено данными световой и электронной микроскопии: в сравнении с контролем в узлах миомы после лечения а-ГнРГ наблюдалось изменение соотношения площадей гладкомышечного и соединительнотканного компонентов, более четкий рисунок и тесное расположение ядер миоцитов за счет уменьшения цитоплазматического компонента (гипоплазии клетки). Вместе с этим не наблюдалось уменьшения числа миоцитов или наличия в них явлений некроза и дегенерации [21].

Благодаря прекращению менструальных кровотечений у пациенток, получавших золадекс, произошло стойкое улучшение гематологических показателей без какой-либо гемостимулирующей терапии, что позволило проводить операцию на более благоприятном фоне. Повышение концентрации гемоглобина было отмечено в исследованиях, посвященных применению золадекса в лечении генитального эндометриоза [1]. Данный эффект препарата приобретает особо важное значение в лечении больных с миомой матки, так как позволяет снизить риск переливания донорской крови во время операции [13, 15]. Проведенное исследование показало, что в группе больных, получавших золадекс, на 2-3-е сутки после операции отмечался достоверно более высокий уровень гемоглобина, что может влиять на дальнейшее течение послеоперационного периода, продолжительность которого была достоверно меньше по сравнению с контролем. Увеличение мажущих кровянистых выделений после первой инъекции золадекса объясняется механизмом его фармакологического действия: повышение уровня гонадотропинов в агонистическую фазу способствует увеличению секреции эстрогенов яичниками, через 3-4 дня их уровень начинает снижаться и к 17-му дню лечения достигает значений, соответствующих постменопаузе [10].

Уменьшение или полное исчезновение кровотечений, болевого синдрома и нарушения функции смежных органов на фоне лечения золадексом дает возможность избежать экстренного хирургического вмешательства и выполнить операцию в сроки, наиболее удобные для пациента.

Важным преимуществом назначения золадекса перед операцией следует считать снижение технических затруднений во время оперативного вмешательства и уменьшение хирургической травмы у пациентки. Это достигается благодаря расширению возможностей применения лапаро-, гистероскопического или влагалищного доступа, а также изменению объема операции с выполнением консервативного вмешательства на матке [14, 16, 22]. По результатам этого исследования возможность выполнения миомэктомии после назначения золадекса была выше в сравнении с контролем почти в 2,3 раза.

В литературе имеются сообщения об уменьшении операционной кровопотери у больных с миомой матки после применения а-ГнРГ [13, 22]. Проведенное исследование не подтвердило данного положения. Средняя операционная кровопотеря в обеих группах больных существенно не различалась и была относительно небольшой (около 220 мл). Разноречивость имеющихся данных свидетельствует о необходимости проведения дальнейших исследований в этой области [5].

Побочные эффекты золадекса предсказуемы и объясняются механизмом его фармакологического действия. У 94% женщин была отмечена удовлетворительная, хорошая и очень хорошая переносимость.

Таким образом, золадекс является высокоэффективным и хорошо переносимым препаратом в комплексном лечении миомы матки. Терапия золадексом перед операцией по поводу миомы приводит к уменьшению объема матки в среднем на 35,2% и на 40,1% в группе больных с объемом матки, превышающим таковой при 12 нед беременности, уменьшению жалоб, связанных с миомой, и улучшению гематологических показателей. Если больная получала золадекс перед операцией, то было меньше трудностей при выполнении ей хирургического вмешательства, больше возможностей для выполнения консервативной операции и применения эндоскопического доступа. Послеоперационное пребывание в стационаре было более коротким.

Назначение золадекса при миоме матки показано:

ЛИТЕРАТУРА

1. Айламазян Э.К., Корсак B.C., Коршунов М.Ю. и др.// Пробл. репр. 1995. № 1. С. 48-51.
2. Айламазян Э.К., Корсак B.C., Коршунов М.Ю. и др.// Акуш. и гин. 1995. №5. С. 7-8.
3. Васильченко НЛ., Фириченко А.И.//Акуш. и гин. 1990. №2. С. 7-10.
4. Вихляева Е.М.., Василевская JI.H. Миома матки. М.: Медицина, 1981. С. 13.
5. Корсак B.C., Репина М.А., Коршунов М.Ю., Каменецкий Б.А.// Пробл. репр. 1997. Т.3. № 1. С. 85-89.
6. Кулаков В.И., Сметчик В.П., Фанченко Н.Д. и др.//Акуш. и гин. 1995. № 5 (прилож.). С. 5-6.
7. Савицкий Г.А. Миома матки. Спб: Путь, 1994. 215 с.
8. Серов В.Н.//Акуш. и гин. 1995. №5 (прилож.). С. 9.
9. Сметник В.П., Тумилович Л.Г. Неоперативная гинекология: Руководство для врачей. Спб: Сотис, 1995. 194 с.
10. Сметник В.П.// Пробл. репр. 1995. С. 8-14.
11. Сметник В.П.// Акуш.и гин. 1995. №5. С. 2-4.
12. Стрижаков А.Н., Давыдов А.И.// Акуш.и гин. 1995. № 5 (прилож.). С. 8-9.
13. CandianiG.B., Vercellini P., Fedele P. et al.//Acta Obstet. Gynec. Scand. 1990. Vol. 69. P. 413-415.
14. Donnez J., Nisolle M.// Uterine fibroids. Carnforth. 1992. Vol. 4. P. 85-93.
15. Healy D.L., Vollenhoven B.J.// Brit. J. Obstet. Gynec. 1992. Vol. 99. suppl. 7. P. 23-26.
16. Lumsden M.A., Thomas E., Coutts J.R. et al.// Gynec. Endocrinol. 1990. Vol. 4. suppl. 2. absr. 62.
17. Lumsden M.A.// Uterine fibroids. Carnforth, 1992. Vol. 4. P. 9-20.
18. Matta W.H.M., Stabile I., Shaw R-W., Campbell S.// Fertil. Steril. 1988. Vol. 49. P. 1083-1085.
19. McSweeney G., Gardner R.L., Shaw R.W.// Advances in the study of GnRH analogues. 1992. Vol.4. P. 169-172.
20. Miller R.M., Frank R.A.// Brit. J. Obstet. Gynec. 1992. Vol. 99, suppl. 7. P. 37-41.
21. Shaw R.W.// Uterine fibroids. Carnforth, 1992. Vol.4. P. 113-122.
22. West C.P., Lumsden M.A., Baird D.T.// Brit. J. Obstet. Gynec. 1992. Vol. 99, suppl. 7. P. 27-30.

 Здоровый образ жизни с современными технологиями Соглашение об использовании 
o1
Справочник »» Подробно о лекарствах »» Гинекология