Справочник »» Подробно о лекарствах »» Abbott »» Люкрин депо в онкологии
 Здоровый образ жизни с современными технологиями Соглашение об использовании 

Обратное развитие побочных эффектов лечения в отношении качества жизни у мужчин с раком предстательной железы при использовании интермиттирующей андрогенной блокады.

N.A. Spry(a,b,c), L. Kristjanson(c), B. Hooton(b), L. Hayden(g), G. Neerhut(d), H. Gurney(e), T. Corica(b),E. Korbel(i), S. Weinstein(f), K. McCaul(h)

    (a)Медицинское отделение, Западно-Австралийский университет, , WA, Австралия
    (b)Отделение лучевой онкологии, больница сэра Чарльза Герднера, Verdun Street, Hospital Avenue, Nedlands, Perth, WA 6009, Австралия
    (c)Отделение ухода, университет Эдит Кован, , WA, Австралия
    (d)Больница г. Джилонг, Джилонг, VIC, Австралия
    (e)Больница Westmead, Сидней, NSW, Австралия
    (f)Бльница ветеранов Голливуда, , WA, Австралия
    (g)Больница г. Ливерпуль, Ливерпуль, NSW, Австралия
    (h)Отделение общественного здравоохранения, Технологический университет Curtin, , WA, Австралия
    (i) Больница Сатерленд, Карингба, Сидней, NSW, Австралия

Ключевые слова:

Качество жизни, обусловленное состоянием здоровья, рак предстательной железы, андрогенная блокада, восстановление уровня тестостерона, лекарственная терапия, леупролид, флутамид.

Резюме.

Исследования качества жизни, обусловленного состоянием здоровья, (КЖОСЗ) позволяют шире оценить эффекты лечения. В этом продольном исследовании изучались динамические изменения качества жизни (КЖ) и тестостерон-зависимой физиологии у мужчин, начинающих лечение по программе интермиттирующей максимальной андрогенной блокады (ИМАБ). Для участия в мультицентровом исследовании по изучению ИМАБ (флутамид 250 мг 3 раза в сутки, леупролид-депо 22,5 мг) были отобраны 250 мужчин, прекращавших лечение через 9 месяцев, если ПСА был ниже 4 нг/мл, и возобновлявших лечение, когда ПСА был выше 20 нг/мл. КЖ оценивали каждые 3 месяца в течение 30 месяцев с помощью модулей EORTC QLQ-C30 и EORTC QLQ-PR25. Степень завершенности данных для всего исследования составила 90%. В исходном состоянии выраженность симптомов в нашей группе была ниже, а функции осуществлялись лучше, чем в контрольной группе EORTC, что может объясняться изменениями в клинической практике, произошедшими с течением времени. Супрессия тестостерона (АБ) приводит к значительному снижению КЖОСЗ и ухудшению по шкалам большинства функций и симптомов. В фазе перерыва лечения отмечалась тенденция к прогрессирующему улучшению КЖОСЗ, происходившему параллельно восстановлению уровня тестостерона, однако, медленнее, чем ухудшение в фазе лечения. Максимальное восстановление КЖОСЗ наблюдалось чаще всего к 9-12 месяцу. Восстановление уровня тестостерона происходило медленнее и в менее полном объеме у мужчин старшего возраста, что проявлялось менее активным восстановлением КЖОСЗ. Хотя амплитуда изменений изучаемых показателей была небольшой, следует отметить последовательное и одновременное ухудшение показателей во время максимальной андрогенной блокады (МАБ) и улучшение их в фазе восстановления уровня андрогенов. Восстановление уровня тестостерона было чаще нарушено у мужчин старшего возраста, и в этом случае восстановление КЖОСЗ происходило медленнее. Для описания результатов использованы новые методы анализа на основе принципа, ставящего во главу угла конкретного пациента.

2006 Elsevier Ltd. Все права защищены.

Введение.

В результате внедрения теста на простатспецифический антиген (ПСА) в рутинную клиническую практику в Австралии и США в 1990-х годах диагноз рака предстательной железы стали ставить на более ранних стадиях [1, 2]. В настоящее время симптомы у мужчин выражены в минимальной степени или вовсе отсутствуют, а ожидаемая продолжительность жизни значительно выше, чем в прошлом [2, 3]. Ежегодно более 2000 мужчин в Австралии [4] и более 80000 мужчин в США [2] начинают лечение с применением андрогенной супрессии (АС). Описание побочных явлений лечения и поиск методов по их снижению относятся к важным направлениям исследовательской деятельности [3, 5, 6]. Интермиттирующая андрогенная блокада является одним из методов, направленных на улучшение качества жизни, снижение стоимости лечения и достижение равноценных или лучших показателей общей выживаемости по сравнению с постоянной АБ [3, 7]. Однако пока не будут получены результаты еще продолжающихся исследований, фаза III, интермиттирующая терапия должна рассматриваться как экспериментальный метод. В конце 1980-х годов была предложена концепция исследований по изучению качества жизни, обусловленного состоянием здоровья, (КЖОСЗ) как метода более широкой оценки эффектов лечения, выходящих за рамки констатации отсутствия заболевания. КЖОСЗ обычно включает пять основных функций: психическое здоровье, физическое здоровье, социальное функционирование, ролевое функционирование и общее восприятие здоровья [11]. Для расширения данной функции можно дополнительно использовать целый ряд показателей по отдельным симптомам.

В 1998 году мы начали исследование по изучению динамических изменений качества жизни и тестостерон-зависимой физиологии у мужчин, начинающих лечение по интермиттирующей программе максимальной андрогенной блокады (МАБ). Это было австралийское мультицентровое, продольное исследование (GUOG 98.01), предусматривавшее применение единой программы интермиттирующей максимальной андрогенной блокады (ИМАБ) по единой схеме. В этой работе мы ставили перед собой следующие задачи: установить достоверность и справедливость модулей EORTC QLQ-C30 и QLQ-PR25 для австралийского населения; сравнить исходный профиль КЖОСЗ (до начала лечения) современных австралийских пациентов с нормативными контрольными данными EORTC у мужчин с раком предстательной железы; описать продольные изменения КЖОСЗ, связанные с периодом МАБ при раке предстательной железы и с периодом восстановления уровня тестостерона (во время перерыва в лечении), и охарактеризовать изменения КЖОСЗ, связанные с рецидивом заболевания, выявленным в ходе исследования.

Пациенты и методы.

Таблица 1. Показатели по QLQ-C30 и простатоспецифическому модулю QLQ-PR25, полученные до начала лечения. Сравнение австралийских показателей с контрольными показателями EORTC.

Раздел КЖОСЗ

Общий показатель

Местно-распространенный рак

Метастатический рак

Местно-рецидивирующий рак

 

Австрал.

t-тест

EORTC

Австрал.

EORTC

Австрал.

EORTC

Австрал.

Когнитивный

84,0

**

79,6

81,3

79,8

84,6

79,2

85,2

Ролевой

86,7

**

72,7

84,3

75.

84,3

62,4

89,4

Физический

88,8

**

73,6

84,5

77,6

87,9

64,2

91,7

Эмоциональный

82,2

нд

79,7

84,8

82,3

80,8

73,5

81,4

Социальный

87,1

**

79,6

86,6

83,2

87.

70,8

87,4

Общий

73,2

**

67,3

71,1

68,6

70,6

61,2

76.

Тошнота/рвота

2,5

**

5,3

2,8

3,5

2,7

9,6

2,3

Аппетит

4,4

**

9,9

3,6

5,8

7,4

19,7

3,2

Диарея

6,1

нд

7,2

6,1

6,3

4,4

9,5

7,2

Финанс. Положение

8,1

*

6

6,1

5,3

8,3

7,8

9,2

Запор

9,9

**

16,2

12,6

12,3

10,8

25,8

7,8

Боль

14,3

**

24,1

16,7

17,3

17,2

40,6

11,4

Усталость

18,4

**

33,7

17,7

29,8

22,1

43,1

16,7

Одышка

13,5

**

25,4

17,9

24,7

8,3

26,9

14,1

Сон

17,8

**

23,7

18,2

19,9

21,9

32,9

15,2

Простатоспецифический модуль

Сексуальная функция

26,7

 

 

19,7

 

29,2

 

29,2

Кишечные расстройства

5,7

 

 

4,2

 

5.

 

7,0

Мочевые расстройства

20,9

 

21,9

 

23,9

 

18,5

*t-тест достоверен при р < 0,05.

**t-тест достоверен при р < 0,01.

Чтобы отразить настоящее положение дел в медицине Австралии набор пациентов, по предложению исследовательского комитета, происходил в различных медицинских учреждениях Австралии (от университетских клиник до частной практики).

Критерии включения и программа лечения.

Для включения в исследование все мужчины должны были иметь гистологический или цитологический диагноз аденокарциномы предстательной железы и исходный ECOG статус от 0,1 до 2. Все участвующие в исследовании врачи получили разрешение из Комитетов по этике своих учреждений и письменное согласие от каждого пациента. Андрогенную блокаду (АБ) осуществляли путем применения программы максимальной андрогенной депривации с помощью флутамида (эулексина) в дозе 250 мг три раза в сутки и леупролида-депо (лукрина) в дозе 22,5 мг один раз в три месяца. Запланированная длительность первого курса лечения, направленного на супрессию тестостерона, составляла 9 месяцев; по прошествии этого срока лечение отменяли, если уровень ПСА был ниже 4 нг/мл. В ходе исследования оценку проводили с периодичностью в три месяца. АБ возобновляли, когда уровень ПСА превышал 20 нг/мл или когда ПСА превышал исходный уровень ПСА, если исходный уровень ПСА был ниже 20 нг/мл, или при появлении клинических признаков активности заболевания.

Проспективно выделяли следующие группы заболевания по распространенности: местно-распространенную опухоль без признаков метастатического поражения, не подлежащую радикальному лечению, или при отказе от радикального лечения; метастатический рак при подтверждении наличия метастазов и при ПСА > 10 нг/мл; местно-рецидивирующий рак после радикальной простатэктомии или радикальной лучевой терапии, связанный с повышением ПСА ≥2 нг/мл, подтвержденным при трех последовательных измерениях, выполненных с интервалом в один месяц или более, без признаков метастазирования.

Таблица 2. Распределение пациентов в зависимости от состояния функционирования, распространенности опухоли и описательных переменных (n=250).

Показатель

Описательная статистика

Состояние функционирования

Показатель=0

172

(68,8%)

Показатель=1

71

(28,4%)

Показатель=2

7

(2,8%)

Возраст

<70 лет

86

(34,4%)

70-79 лет

130

(52,0%)

>=80 лет

34

(13,6%)

Исходный уровень тестостерона

Медиана

14 нг/мл

 

Стандартное отклонение

5,47 нг/мл

 

Минимум/максимум

3,50-33,5 нг/мл

 
Исходный уровень ПСА

Медиана

17,75 мкг/л

 

Минимум/максимум

0,70-2300 мкг/л

 

Степень распространенности опухоли

Местно-распространенный рак

66

(26,4%)

Метастатический рак

68

(27,2%)

Местно-рецидивирующий рак

116

(46,4%)

Семейное положение

Женат

210

(84,0%)

Живет раздельно, разведен, вдовец

34

(13,6%)

Не состоял в браке

6

(2,4%)

Оценка КЖ

Рассмотрев существующие вопросники о качестве жизни (КЖ) с точки зрения наличия в них соответствующих пунктов и необходимых психометрических свойств, мы выбрали комбинацию базового вопросника Европейской организации по изучению и лечению рака EORTC QLQ-C30, версия 2,0, и модуля, специфического в отношении предстательной железы, QLQ-PR25, версия 3,0 (QLQ-PR25 был разработан группой по разработке модулей EORTC и уже широко применяется, однако результаты международного исследования по валидации этого модуля пока отсутствуют [8]). Базовый вопросник QLQ-C30 включает девять многоуровневых шкал: пять функциональных шкал (физическую, ролевую, когнитивную, эмоциональную и социальную); три симптоматические шкалы (усталость, боль, тошнота и рвота) и шкалу общего здоровья и качества жизни. Были включены также несколько пунктов по оценке отдельных симптомов (см таблицу 1). Оценка по всем шкалам проводилась в баллах от 0 до 100. Высокие показатели по функциональной шкале, а также по шкале общего здоровья или качества жизни отражали высокий или здоровый уровень функционирования. Высокие показатели по симптоматической шкале или по отдельным пунктам оценки симптомов отражали высокий уровень выраженности симптома или проблемы. Проводившиеся ранее исследования базового инструмента позволили получить хорошие коэффициенты внутренней согласованности и достоверности [9]. Модуль QLQ-PR25 содержал три дополнительные симптоматические шкалы (мочевую, кишечную и половую) и пять пунктов, связанных с лечением. Все врачи и медицинский персонал, принимавший участие в исследовании, получили подробные устные и письменные инструкции по использованию вопросников по КЖ. Пациенты должны были самостоятельно заполнять эти вопросники перед посещением врача до начала исследования и затем каждые три месяца в течение 3 лет.

Рисунок 1. Распределение возврата данных в каждой временной точке в течение первых 9 месяцев лечения и последующих 21 месяца перерыва в лечении (ошибка протокола: предпочтения при выборе пациента, нарушения протокола, анкета не сдана, неявка на очередной осмотр).

Достоверность инструмента оценки.

Факторный анализ проводили в исходном состоянии и через 3 месяца МАБ для подтверждения наличия зависимости между 25 пунктами QLQ-PR25 как до начала, так и после начала лечения. Число удерживаемых факторов определяли путем использования критерия каменистой осыпи и проведения параллельного анализа с последующим ортогональным вращением варимакс в целях придания концептуальной значимости выявленным факторам. Три предложенные подшкалы (мочевая, половая и кишечная) оказались подтвержденными.

Простатоспецифический модуль QLQ-PR25 (вопросы распределены по подшкалам).

Вопрос

Подшкала

Коэффициент внутренней согласованности альфа Кронбаха

Месяц 0

Коэффициент внутренней согласованности альфа Кронбаха

Месяц 3

31

У Вас было частое мочеиспускание в дневное время?

Мочевая функция

0,78

0,80

32

У Вас было частое мочеиспускание в ночное время?

33

Когда Вы чувствовали позывы к мочеиспусканию, приходилось ли Вам спешить в туалет?

34

Сложно ли Вам было выспаться из-за необходимости часто мочиться ночью?

36

Было ли у Вас непроизвольное отхождение (вытекание) мочи?

39

Ощущали ли Вы ограничения в своей повседневной деятельности в связи с наличием мочевых проблем?

35

Боялись ли Вы выйти из дому из-за необходимости иметь поблизости туалет?

Кишечная функция

0,43

0,63

40

Ощущали ли Вы ограничения в своей повседневной деятельности в связи с наличием кишечных проблем?

41

Было ли у Вас непроизвольное отхождение (вытекание) кала?

42

Была ли у Вас в кале кровь?

50

Насколько был выражен у Вас интерес к сексу?

Сексуальная функция

0,78

0,76

51

В какой степени проявлялась Ваша сексуальная активность? (с или без полового акта)

37

Были ли у Вас боли при мочеиспускании?

38

На этот вопрос отвечают лишь те, кто использует устройства от недержания мочи. Вызывало ли ношение подобного устройства какие-либо затруднения?

43

Отмечали ли Вы чувство вздутия в животе?

44

Были ли у Вас приливы?

45

Замечали ли Вы болезненность или увеличение сосков или груди?

46

Замечали ли Вы отеки в области ног или лодыжек?

47

Представляло ли снижение веса проблему для Вас?

48

Представляла ли прибавка веса проблему для Вас?

49

Считали ли Вы себя менее мужественным в связи со своим заболеванием или лечением?

52

Насколько большое удовольствие доставлял Вам секс?

53

Были ли у Вас затруднения с возникновением или поддержанием эрекции?

54

Были ли у Вас проблемы с эякуляцией (напр., сухая эякуляция)?

55

Ощущали ли Вы смущение в связи с сексуальной близостью?

Достоверность инструментов в применении к нашему австралийскому населению определяли путем изучения внутренней согласованности с нашими собственными исходными данными. Подшкалы с показателями внутренней согласованности, составлявшими менее 0,70, оценивали, обращая особое внимание на корреляции между отдельными пунктами и корреляции между отдельными пунктами и

Рисунок 2. Сравнение исходных показателей по шкалам (для австралийских данных включены доверительные интервалы): (a) показатели группы в общем, австралийские данные в сравнении с данными EORTC; (b) подгруппа – местно-распространенный рак, австралийские данные в сравнении с данными EORTC; (с) подгруппа – метастатический рак, австралийские данные в сравнении с данными EORTC; (d) сравнение австралийских данных между подгруппами пациентов с местно-рецидивирующим раком, местно-распространенным раком и метастатическим раком.

общим показателем подшкалы. Пункты, не согласующиеся с другими пунктами шкалы, выделялись в шкалы с отдельным пунктом. Показатели внутренней согласованности по подшкалам QLQ-C30 составляли 0,32-0,92. Показатели для шкалы физических функций достигли 0,53 и 0,60, а удаление отдельных пунктов не привело к повышению

Рисунок 3. Средние показатели у мужчин во время периода максимальной андрогенной блокады продолжительностью 9 месяцев и последующего периода восстановления уровня тестостерона на фоне перерыва в лечении. (Шкалы с недостоверными изменениями в фазе андрогенной супрессии не изображены).

конкордантности. Использовали пять пунктов, каждый из них оценивался дихотомически; мы считаем полученные результаты приемлемыми (в QLQ-C30, версия 3,0, использована четырех-точечная шкала Likert). Показатели для когнитивной шкалы достигли лишь 0,54 и 0,58, однако здесь было только два пункта, поэтому эти показатели были расценены как приемлемые.

Внутренняя согласованность подшкал QLQ-PR25 превышала 0,7 в обеих временных точках по мочевой и сексуальной подшкалам. Факторный анализ не выявил связи между вопросом о мочевом дискомфорте с мочевой подшкалой. Дополнительные вопросы о сексуальной реакции будут представлены в следующем отчете. Показатели внутренней согласованности по кишечной шкале в исходном состоянии и через 3 месяца составили 0,42 и 0,63.

Подсчет баллов и методы сравнительного анализа

Для определения сравнимости с контрольными данными EORTC мы сравнивали полученные нами средние исходные показатели по шкале QLQ-C30 с нормативными контрольными данными EORTC методом независимых выборок ANOVA. В связи с множественными проверками шкал статистическая достоверность была установлена на уровне р < 0,01. С целью изучения эффекта андрогенной депривации изменение показателей с течением времени рассчитывали по каждой шкале. Клиническим значимым считали изменение среднего показателя более чем на 10 процентных точек по индивидуальной шкале [10]. Влияние других переменных изучали методом линейно-регрессионного анализа. Сравнения проводили методом ANOVA или по критерию хи-квадрат в зависимости от характера данных. Все статистические исследования выполняли с помощью статистического программного обеспечения Stata, версия 8 [11].

Результаты

Таблица 3. Изменения показателей по шкале КЖОСЗ в фазе МАБ (сравнение показателей в конце лечения с исходным уровнем, n=226) и в фазе восстановления уровня тестостерона (сравнение показателей через 9 месяцев перерыва в лечении с показателями по окончании лечения, n=164).

 

Изменение показателей в фазе МАБ

Изменение показателей в фазе восстановления уровня тестостерона

Шкалы QLQ-C30

Ролевая

-7,3**

3,3

Физическая

-5,6**

2,7

Глобальная

-4,2*

3,5

Когнитивная

-3,9*

1,8

Социальная

-3,5

4,0

Эмоциональная

-1,3

4,8*

Диарея

-1,4

-0,04

Финанс. положение

-1,2

-2,5

Боль

-0,5

-0,9

Тошнота/рвота

1,6

-2,3*

Аппетит

1,8

-1,9

Запор

4,1*

-3,8

Одышка

9,1*

-4,6

Усталость

9,3*

-4,7*

Сон

10,2*

-7,2**

Шкалы простатоспецифического модуля

Сексуальная функция

-15,8**

8,4**

Дизурия

-3,9**

-0,5

Кишечные расстройства

0,7

-1,0

Снижение веса

1,2

-1,9

Мочевые расстройства

1,7

-3,4

Отеки

3,7*

-0,7

Гинекомастия

6,2**

0,3

Метеоризм

7,0**

-3,0

Прибавка веса

9,8**

-4,6*

Мужественность

11,1**

-2,9

Приливы

44,5**

-30,1**


*t-тест достоверен при р < 0,05.

**t-тест достоверен при р < 0,01.

Набор пациентов начался в июле 1999 года; 250 мужчин было зарегистрировано; наблюдение в рамках этого анализа было завершено в июле 2004 года. Исходные демографические показатели представлены в таблице 2.

Отсутствующие данные

Показатель возврата заполненных вопросников составил 90% для сроков анализа данного исследования. Причины отсутствия данных представлены на рис. 1. Как и предполагалось, выбраковка данных в связи с назначением повторного курса лечения со временем увеличивалась. Средний интервал от завершения одного курса лечения до начала повторного курса лечения составил 14,5 месяцев. Ни эти события, ни смерть (2,5%), ни серьезные сопутствующие заболевания (3,2%), ни невыполненная оценка в рамках динамического наблюдения (7,6%) не расценивались как утрата данных, в отличие от всех остальных причин. Выход из исследования в связи с нарушением протокола (6%) или требованием пациента (4%) наблюдался редко.

Исходное КЖОСЗ

Средние показатели по шкале QLQ-C30 и простатоспецифическому модулю представлены в таблице 1. Показатели по функциональным разделам были достаточно высокие (82,15-88,8), хотя общее КЖОСЗ было ниже 73,23. Из симптоматических подшкал на первое место вышли усталость (18,4), нарушение сна (17,8), боль (14,3) и одышка (13,5). Простатоспецифический модуль позволил выявить серьезные нарушения сексуальной функции на исходный момент. Средние показатели интереса к сексу были низкие и составляли лишь 32,36, и лишь 45,7% пациентов отмечали какую-либо активность.

Сравнение с контрольными данными EORTC

По сравнению с контрольными данными EORTC в нашей австралийской группе пациенты отмечали более высокий уровень функционирования и менее выраженные симптомы, рис. 2а. Клинически значимые различия ограничивались ролевой и физической функциями, а также такими симптомами, как усталость, одышка и боль, таблица 1. Влияние степени тяжести заболевания оценивали путем сравнения данных наших пациентов из подгрупп с местно-распространенным раком и метастатическим раком с соответствующими контрольными данными EORTC [12] (в настоящее время контрольные данные по простатоспецифическому модулю недоступны). И в этом случае показатели в нашей группе пациентов были лучше, однако максимальные различия наблюдались у мужчин с метастатическим поражением (рис. 2с), у которых наблюдались клинически значимые различия по девяти шкалам, в отличие от подгруппы с местно-распространенным раком, где различия наблюдались только по одной шкале (рис. 2b).

Характеристики группы с местно-рецидивирующим раком

В настоящее время EORTC не располагает контрольными данными для этой группы. Наши данные были получены в подгруппе из 110 мужчин только с ПСА-рецидивом, связываемым с местным рецидивом после ранее проведенного радикального хирургического лечения или лучевой терапии по поводу рака предстательной железы. Сравнивая подгруппу пациентов с местно-рецидивирующим раком и группу пациентов с метастатическим или местно-распространенным раком, мы получили сходный профиль базовых функций для всех трех подгрупп, рис. 2d. Лучшие функциональные показатели наблюдались у пациентов с местно-рецидивирующим процессом, однако статистически достоверные различия были отмечены только в отношении физической функции. Симптоматические показатели отличались большим разнообразием, однако у пациентов с местно-рецидивирующим раком симптоматические показатели были, как правило, ниже, хотя эти различия не имели статистической достоверности.

Изменения во время МАБ (исходное состояние – 9 месяцев) – тестостерон и ПСА

Через 3 месяца у 98% пациентов были достигнуты уровни тестостерона, биохимически эквивалентные посткастрационным, т.е. < 2 нмоль/л (от 0,2 до 4,2). Посткастрационные уровни тестостерона сохранялись на протяжении фазы АБ. Через 3 месяца применения АБ снижение ПСА не менее чем на 45% отмечалось у всех пациентов, при этом в 92,4% случаев уровень ПСА снижался до 5 нг/мл или ниже.

Изменения в фазе МАБ (исходное состояние – 9 месяцев) - КЖОСЗ

Через 9 месяцев андрогенная супрессия привела к прогрессирующему ухудшению показателей по 22 из 23 шкал, при этом основные изменения произошли в течение первых трех месяцев. Изменения по 12 из этих шкал были значимыми. Улучшение наблюдалось только по одной шкале – шкале боли (0,5 балла, р = не достоверно). На рисунке 3 отражены изменения показателей в зависимости от времени для шкал, по которым произошли значимые изменения к девятому месяцу. Степень выраженности изменений по каждой шкале указана в таблице 3. Значимое ухудшение, но без достижения клинической релевантности наблюдалось в отношении физической и ролевой функций. Напротив, ухудшение сексуальной функции было клинически релевантным. Полная потеря интереса к сексу выросла с 37,2% до начала лечения до 72,2%, а показатель полного отсутствия сексуальной активности вырос с 54,3% до 86,9%. Ухудшение по 9 симптоматическим шкалам из 17 было также значимым, однако клиническая релевантность отмечалась только по трем из них (приливы, нарушения сна и потеря мужественности).

Кишечная и печеночная токсичность, связанная с применением флутамида, послужила причиной коррекции дозы у 25,2% пациентов (с полной отменой препарата у 20,1%) на этапе оценки через 3 месяца. После этого показатель диареи вернулся к исходному уровню на весь период до конца исследования. Коррекция дозы флутамида служила предиктором изменения показателя диареи через 3 месяца (показатель 21,7 баллов в сравнении с 10 баллами), однако не оказывала достоверного влияния на изменения по любым другим шкалам. Такие самовольные нарушения схемы лечения, как досрочное завершение или продолжение лечения сверх срока, равного 9 месяцам, расценивали как грубое нарушение протокола, и данные соответствующих пациентов (2,1%) с этого момента дисквалифицировали.

Изучалось влияние исходных факторов на изменение оцениваемых показателей. Влияние ПСА оказалось недостоверным. Более высокие исходные уровни тестостерона были связаны с более высокими показателями прибавки веса через 9 месяцев, однако влияния на другие шкалы не наблюдалось. Степень распространенности опухоли на исходный момент оказывала влияние только по разделу нарушений мочеиспускания; пациенты с местно-распространенным и метастатическим раком отмечали незначительные изменения в отличие от ухудшения на 6 баллов у пациентов с местно-рецидивирующим раком. Однако эта разница не достигала степени клинической значимости.

Изменения уровней тестостерона и ПСА в фазе восстановления уровня тестостерона, месяцы 0-21 фазы перерыва в лечении

После отмены лечения восстановление уровня тестостерона происходило постепенно, и медиана времени, необходимого для достижения эугонадного уровня (10 нг/мл), составила 9,3 месяца. Затем наблюдалось постепенное снижение среднего уровня тестостерона. Уровень ПСА в течение этого периода постепенно увеличивался и служил единственным критерием для возобновления лечения (медиана времени до начала повторного курса лечения составила 14,5 месяцев).

Изменения КЖОСЗ в фазе восстановления уровня тестостерона (месяцы 0-21 фазы перерыва в лечении)

Изменение показателей в фазе восстановления уровня тестостерона, в основном, носило двухфазный характер. Сначала наблюдалось улучшение, достигавшее максимума через 9-12 месяцев, после чего начиналось ухудшение (рис. 3). На этапе улучшения улучшение показателей происходило медленнее, чем ухудшение во время МАБ. Улучшение с момента окончания МАБ до максимального восстановления было значимым для эмоциональной функции, сексуальной функции, усталости, сна и приливов и достигало масштабов клинической релевантности лишь для приливов. В целом, показатели КЖОСЗ в фазе восстановления уровня тестостерона вернулись к исходным уровням. Степень распространенности опухоли на исходный момент не влияла на восстановление. После максимального восстановления наблюдалась общая тенденция к постепенному ухудшению у пациентов, остающихся без лечения. Мы изучали возможные объяснения этому явлению.

Факторы, влияющие на двухфазный характер восстановления КЖОСЗ

Число мужчин, остающихся без лечения, снижалось со временем так, что через 12 месяцев прекращения лечения лишь 111 мужчин оставались без лечения. Показатели КЖОСЗ у пациентов, получающих лечение повторно, во время повторного курса лечения были такие же или лучше, чем максимальные показатели в фазе восстановления для всей группы пациентов в фазе перерыва. Более того, у 60,6% пациентов отмечалось восстановление эугонадного уровня тестостерона 10 нг/мл или выше; повторный курс лечения начинали при ПСА < 20 у 59,1% пациентов, при ПСА > 40 лишь у 6,5%. Таким образом, неожиданное снижение КЖОСЗ, наблюдавшееся через 12 месяцев, может объясняться выборочным удалением мужчин с хорошими показателями КЖОСЗ из рассматриваемой группы, а не истинным ухудшением. Поэтому мы разделили всю группу пациентов без лечения на две подгруппы: подгруппу пациентов, возобновивших лечение через 12 месяцев после окончания МАБ или ранее (группа раннего повторного лечения) и подгруппу пациентов, остающихся без лечения к этому моменту (группа позднего повторного лечения). Мы выбрали именно эту временную точку, поскольку она соответствовала времени максимального восстановления для всей группы пациентов.

Восстановление уровня тестостерона происходило быстрее и эффективнее в группе раннего повторного лечения. По прошествии 6 месяцев восстановительного периода уровень тестостерона в группе раннего повторного лечения составлял 11,4 в отличие от 6,9 в группе позднего повторного лечения. Через 6 месяцев восстановительного периода показатели тестостерона в группе раннего повторного лечения превысили эугонадный уровень, в то время как в группе позднего повторного лечения этот уровень не был достигнут и через 12 месяцев. Сравнение исходных показателей показало, что пациенты в группе раннего повторного лечения были значительно моложе (73,4 года по сравнению с 77,1 лет, р < 0,001) и имели более высокие исходные уровни ПСА (56,2 по сравнению с 23,3, р < 0,01). Однако различий по исходному уровню тестостерона или показателям КЖОСЗ на исходный момент или через 9 месяцев МАБ не отмечалось. И, наконец, изучение продольных профилей исследуемых показателей по индивидуальным шкалам пациентов в группе позднего повторного лечения показало, что причина различий заключалась скорее в замедленном и менее полном восстановлении после завершения МАБ, чем в позднем снижении (данные не показаны). Эти результаты предполагают, что как восстановление показателя КЖОСЗ, так и рецидив заболевания зависит от восстановления уровней тестостерона, поэтому быстрое восстановление уровня тестостерона приводит к раннему началу нового цикла лечения, что является причиной выраженного смещения при отборе пациентов в группе с длительным перерывом в лечении.

Обсуждение

На основании отмеченных нами изменений КЖ в ходе андрогенной супрессии и восстановительного периода можно сделать три убедительных вывода. Андрогенная блокада продолжительностью 9 месяцев сопровождалась параллельным и прогрессирующим ухудшением многих показателей КЖ. Несмотря на то, что восстановление уровня тестостерона сопровождалось улучшением пострадавших показателей, улучшение происходило медленнее и с меньшей амплитудой, чем ухудшение в фазе супрессии, но с достижением, в конечном итоге, исходных показателей. Показатели КЖОСЗ на этапе повторного лечения были удовлетворительными и приближались к исходному уровню, что говорит о том, что врачи не дожидались появления симптомов у пациентов для того, чтобы возобновить лечение. На исходный момент среди пациентов австралийской группы показатели функций КЖОСЗ были значительно выше, а симптоматические показатели значительно ниже, чем среди европейских пациентов. Отмечалось снижение функции с возрастом. Европейская группа пациентов, в целом, была несколько старше (средний возраст по данным EORTC составлял 74,4 года в отличие от среднего возраста наших пациентов, составлявшего 72,2 года, р < 0,01) [13], однако возрастные различия были недостоверными в подгруппах с метастатическим (средний возраст 72,2 года в EORTC и 70,1 лет в нашем исследовании, р = 0,036) и местно-распространенным (средний возраст 75,2 года в EORTC и 76,8 лет в нашем исследовании, р > 0,05) раком. Влияние распространенности опухоли изучалось на рис. 2, и более высокие функциональные показатели в австралийской группе пациентов, в значительной мере, определялись гораздо более высоким исходным уровнем функционирования в подгруппе пациентов с метастатическим раком. Максимальная разница показателей наблюдалась по шкале боли – 23 балла – и была связана с худшими симптоматическими показателями в контрольной группе, согласующимися с широким использованием анальгетиков; запор, тошнота, потеря аппетита, усталость, нарушение сна и снижение физической, ролевой и социальной базовых функций. В настоящее время скрининг ПСА широко используется в Австралии и других Западных странах и относится к процедурам, которые, как известно, позволяют поставить диагноз метастатического процесса на раннем, «досимптомном» этапе [1, 3]. В то же время определение уровня ПСА еще не относилось к рутинным исследованиям во время сбора контрольных данных EORTC [14], поэтому вероятность более позднего (т.е. на этапе появления симптомов, связанных с распространением процесса) выявления метастатического рака предстательной железы была выше. По нашему мнению, в настоящее время многие мужчины начинают лечение, не имея жалоб, поэтому изменения КЖ являются проявлением побочных эффектов МАБ.

В настоящее время мужчины с ПСА-рецидивом являются обычными кандидатами на проведение системного лечения (44% в нашем исследовании), а в EORTC данные по этой группе пациентов отсутствуют. Хотя наша группа была, в целом, моложе и включала пациентов с «только ПСА» рецидивом, их исходные профили КЖОСЗ лишь незначительно отличались от профилей пациентов с метастатическим и местно-распространенным раком, при этом единственным заметным отличием был клинически важный более высокий показатель физической функции. Эти данные не вызывают удивления, поскольку эти пациенты ранее находились в достаточно хорошей физической форме, чтобы перенести радикальное лечение. Показатель распространенности опухоли не являлся предиктором изменения показателей КЖОСЗ после АБ, за исключением «клинически несущественного» ухудшения показателей по шкале мочевых расстройств в группе пациентов с местно-распространенным раком. Ценность показателя распространенности заболевания как предиктора качества жизни снизилась с активным использованием ПСА.

Отмеченные нами изменения показателей КЖОСЗ после АБ соответствуют литературным данным; выраженное снижение потенции, заметное усиление приливов и низко-амплитудные изменения по функциональным шкалам, сопровождающие начальные этапы лечения [9, 15-20]. Однако в литературе нет единого мнения по вопросу о направленности функциональных изменений. Некоторые авторы описывают общее улучшение физической, эмоциональной и общей функций наряду с показателем боли [9, 15-17], в то время как в более поздних работах исходы были менее благоприятны [9, 18-20]. Наш опыт совпадает именно с последними данными. Мы считаем, что это явное противоречие может быть связано со снижением доли мужчин с симптомами распространенного рака в современных отчетах, включая наш собственный. Улучшение функциональных или симптоматических показателей, обусловленное уменьшением выраженности симптомов в результате лечения, по всей видимости, играет намного меньшую роль и может оставаться незамеченным на фоне побочных эффектов лечения.

В фазе МАБ число шкал, по которым наблюдалось параллельное ухудшение показателей, было впечатляющим. Самые выраженные изменения в течение первых трех месяцев произошли по шкале ролевой функции, изменения по 8 симптоматическим шкалам были достоверными. Через 9 месяцев ухудшение становилось значимым и по шкале прибавки веса. В то же время по шкале боли наблюдалось улучшение, которое, однако, было недостоверным. Клинически релевантные изменения ограничивались такими симптомами, как приливы и потеря сексуальной функции. Изменения по некоторым симптомам требуют более подробного рассмотрения. На исходный момент боль, типичный симптом опухоли в стадии клинических проявлений, встречалась у наших пациентов не часто, и показатель боли был умеренный. В этой возрастной группе можно ожидать присутствия боли другой этиологии, помимо онкологической, и снижения в связи с этим эффекта лечения, однако интересно отметить тот факт, что улучшение становилось достоверным не через три месяца, а только после лечения большей продолжительности.

В нашей группе вклад токсичности лекарственных препаратов в эффект андрогенной супрессии оказался скромным по сравнению с данными других авторов [16]. Диарея – известный побочный эффект флутамида. В нашем исследовании этот симптом стал причиной коррекции дозы препарата у 25,2% пациентов с последующим полным исчезновением этого побочного эффекта до конца исследования. Коррекция дозы не влияла на изменение показателей ни по одной другой шкале. В то же время, изменения, наблюдавшиеся после отмены препаратов АБ, уже через 6 недель и 3 месяца присутствовали лишь в минимальной степени. Последующие изменения происходили параллельно восстановлению уровня тестостерона. Серьезные проблемы с соблюдением врачебных назначений отмечались лишь у 2,1% наших пациентов. Наш опыт показывает, что весьма немногие современные пациенты чувствуют улучшение в результате начала применения АБ, а в отношении обычных побочных эффектов этого лечения существуют эффективные меры.

Как и предполагалось, после отмены андрогенной блокады наблюдалась тенденция к восстановлению КЖОСЗ, описанная и другими авторами [3, 21]. Улучшение происходило медленнее, чем изменения в предшествующей фазе МАБ и для достижения оптимальных показателей требовалось 9-12 месяцев. Этот срок совпадал с медианой времени восстановления эугонадной функции, что указывает на их тесную связь. Последующее снижение показателей (рис. 3) происходило в связи со смещением в отборе пациентов, возникающим вследствие более раннего выхода группы мужчин с хорошими показателями КЖОСЗ в связи с назначением нового курса лечения. В группе позднего повторного лечения отмечалось более медленное и неполное восстановление уровня тестостерона и менее активное восстановление показателя КЖОСЗ. Однако исходные показатели КЖОСЗ и показатели КЖОСЗ по завершении МАБ в этих двух группах были одинаковые, поэтому различия появлялись лишь в фазе восстановления уровней тестостерона. Пациенты из группы позднего повторного лечения были значительно старше, а, как известно, с возрастом возникают нарушения функциональных возможностей в системе гипоталамус-яички [22]. И, наконец, несмотря на то, что более высокие уровни ПСА в группе раннего повторного лечения указывают на более активный рак, высокие показатели КЖОСЗ у этих пациентов в стадии рецидива свидетельствуют о том, что врачи назначали повторный курс лечения своевременно.

Наши результаты следует рассматривать с осторожностью. Наши пациенты, давшие согласие на участие в исследовании, были отобраны на базе различных учреждений, поэтому определенный уклон в отборе пациентов будет присутствовать. Однако мы ставили перед собой задачу отразить различные варианты клинической практики в Австралии и избежать проблем обобщения, присущих исследованиям, в которых пациентов набирают только из учреждений одного типа – как правило, академической направленности. Возрастной профиль наших пациентов близко соответствует возрастному профилю австралийских пациентов с раком предстательной железы (данные не приводятся) [4]. Мы сравнивали данные каждого пациента между собой в связи с более высокой чувствительностью такого дизайна к изменениям в отличие от перекрестного сравнения данных различных пациентов или данных пациентов с данными лиц из контрольной группы. Отсутствующие данные в нашем исследовании составляли незначительное процент. У современных австралийских мужчин с раком предстательной железы уровень функционирования лучше, а жалоб меньше, чем в группе сравнения EORTC, что частично объясняется изменениями в клинической практике, произошедшими за время между исследованием EORTC и нашим исследованием. Наблюдалось постепенное и одновременное ухудшение по многим шкалам КЖ во время МАБ с максимальным ухудшением в первые три месяца лечения, однако после отмены лечения отмечалось восстановление показателей. При этом улучшение происходило вслед за восстановлением уровней тестостерона и у пожилых мужчин могло протекать с существенными задержками. Требуются новые методы анализа, которые позволили бы объединить многочисленные изменения КЖ таким способом, который имел бы клинический смысл для индивидуума.

Конфликт интересов

Отсутствует.

Признательность

Мы хотели бы поблагодарить компании Abbott Australasia и Schering-Plough за финансовую поддержку в проведении исследования. Мы также хотели бы поблагодарить Группу урогенитальной онкологии NSW и Исследовательский урологический центр а за поддержку и руководство, Leutenegger S., , за дополнительный анализ и нижеперечисленных врачей, чьи пациенты участвовали в исследовании: Duncan H., Олбери, Mac-Gregor R.J., Олбери, Russell J. Олбери, Dodds L., Балларат, McMullin R., Балларат, Chan L., Конкорд, Lalak A., Конкорд, Christie D., Раковый Центр Восточного побережья, Trotter G., Раковый Центр Восточного побережья, Mac-Neil F., Госфорд, McCredie S., Джон Джеймс Канберра, Berry M, Ливерпуль, Delaney, Ливерпуль, Izard M. Mater Crows Nest, Burmeister B. Mater QRI, Gogna K. Mater QRI, Poulsen M. Mater QRI, Mameghan H. Peter MacCallum, Tai K. Peter MacCallum, Golovsky D. St Vincents’s, Foster R. Sydney Adventist, Dean T. Sydney Adventist, Turner S.Westmead,Woo H.Westmead, Joseph D., , Rowling C., , Stanley J, , Low A., , Vivian J., , Cassidy B., , Chelvanayagam D., , Davies R., , Endland P., , Harper C. S., , Hill I, ,

Judge J, , La BiancaS, , Mander J., , McRaeP, , Shannon T., , Stephens D., , Weinstein S., . Данная работа была частично представлена на Европейской Конференции по проблемам Рака ECCO 13, проходившей в Париже с 30 октября по 3 ноября 2005 года.



 Здоровый образ жизни с современными технологиями Соглашение об использовании 
o1
Справочник »» Подробно о лекарствах »» Abbott »» Люкрин депо в онкологии