Справочник »» Подробно о лекарствах »» Abbott »» Люкрин депо в онкологии
 Здоровый образ жизни с современными технологиями Соглашение об использовании 

Интермиттирующая терапия гормональными препаратами при лечении больных местнораспространенными и метастатическими формами рака предстательной железы.

Naohide Sato, Koichiro Akakura, Shigeo Isaka, Hiroomi Nakatsu, Masashi Tanaka, Haruo Ito, Motoyuki Masai, и Chiba Prostate Study

Краткий обзор

Цель исследования. Определение влияния интермиттирующей антиандрогенной терапии на время развития гормононезависимого прогрессирования опухоли и качество жизни пациентов.

Методы. Пациенты, страдающие местнораспространенным или метастатическим раком предстательной железы, на протяжении 36 недель лечились с применением комбинации препаратов лейпролида ацетат (люкрин) и флутамид. Когда сывороточный уровень простатспецифического антигена (ПСА), измеренный на 24 и 32 неделе лечения, достиг уровня менее 4 нг/мл, лечение было приостановлено до возвращения уровня ПСА к первоначальным значениям (до начала лечения) или достижения величины 15 нг/мл. Этот цикл чередования приемов лекарства и отсутствия лечения продолжался до тех пор, пока три раза при последовательном измерении был зафиксирован подъем уровня ПСА выше 4 нг/мл во время периода приема лекарства, или отмечались симптомы прогрессирования заболевания. Изменения в качестве жизни пациентов оценивались путем заполнения ими анкет.

Результаты. В исследовании принимали участие сорок девять пациентов (26 с T3N0M0, 8 c T2-T3N1M0, 2 c T4M0N0 и 13 c T3N0M1 стадиями заболевания по TNM классификации). Средняя длительность наблюдения за больными составила 136,5 недель. При этом тридцать один пациент закончил только 1 цикл лечения, шесть – 2 цикла и три пациента прошли три цикла лечения. Средняя продолжительность периода отсутствия лечения составила 46,1, 36,9 и 23,3 недели для 1, 2 и 3 циклов соответственно. Во время этих периодов статистически достоверное улучшение качества жизни наблюдалось по таким показателям, как наличие потенции (11,2 балла против 2,4), социальное/семейное благополучие (20,3 баллов против 16,1) по сравнению с периодом приема лекарственных средств. Уровень ПСА повышался выше 4,0 нг/мл во время приема препаратов у 6 пациентов (3 с T3N0M0 и 3 с T2-T3N1M0), все пациенты были живы на момент последнего наблюдения.

Выводы. Промежуточный анализ полученных результатов показал существенное улучшение качества жизни пациентов во время периодов отмены лекарственных препаратов. Интермиттирующая антиандрогенная терапия станет приемлемой альтернативой традиционному лечению больных распространенным раком предстательной железы. Так как контролируемые рандомизированные исследования требуют определить, продляет ли такой метод лечения период ремиссии, наблюдение за пациентами будет продолжаться как минимум 3 года.

С тех пор, как Хаггинс и Ходжс обнародовали сведения о том, что рак предстательной железы регрессирует после кастрации, антиандрогенная терапия стала основным методом лечения пациентов, страдающих распространенными формами рака простаты. Несмотря на то, что первоначальное улучшение отмечается у 70 – 80 % пациентов, более чем у половины из них наблюдается рецидив заболевания в течение двух лет.2,3 Важно подбирать лечение таким образом, чтобы избежать возникновения гормононезависимых клонов опухоли, так как на данный момент не существует эффективных методов лечения этой формы рака простаты.

Бруховски с соавторами4 доказали, что развитие гормононезависимых клеточных клонов в обедненной андрогенами среде происходит в результате приспособительной реакции гормонозависимых клеток. В опытах показано, что заместительная терапия андрогенами, проводимая после вызванного кастрацией апоптоза, приводит к регенерации дифференцированных опухолевых клеток с потенциалом к дальнейшему апоптозу5. Интермиттирующая антиандрогенная терапия (ИАТ) позволяет достигнуть увеличения периода гормональной независимости, который в три раза превышал таковой при непрерывной антиандрогенной терапии (НАТ) в экспериментах с участием животных5,6. Некоторые исследователи также показывают эффективность ИАТ в клинической практике 7-11. Кроме того, так как антиандрогенная терапия вызывает целый ряд нежелательных эффектов, среди которых наиболее значимые это приступы лихорадки, эректильная дисфункция и остеопороз12,13, предполагается, что применение ИАТ позволит улучшить качество жизни пациентов между периодами приема лекарств.

С 1999 года нами проводились проспективные пробные исследования применения интермиттирующей антиандрогенной терапии для лечения больных с местнораспространенными формами рака предстательной железы. Нами изучалось время развития гормональной независимости и качество жизни пациентов. В данной статье представлен предварительный анализ данных, полученных за 2,5 года наблюдения.

Материалы и методы.

Отбор пациентов.

В исследовании принимали участие пациенты с не леченными ранее распространенными (T3N0M0 по TNM классификации 1997 года) или метастатическими (T2-T3N1M0, T4N0M0 и T2-T3N0M1) формами аденокарциномы предстательной железы. Обследование больных, проведенное перед началом исследования, подтвердило сывороточную концентрацию ПСА выше 4 нг/мл (Тандем Р) и степень дифференцировки Grade от 0 до 2. Все пациенты подписали информированное согласие на лечение перед началом исследования и регистрацией. Пациенты со стадией ракового процесса T3N0M0, которым было намечено выполнение радикальной простатэктомии, были исключены из исследования. Также исключалось участие больных с раковым процессом в стадии M1 и степенью дифференцировки Grade 2 и выше14, а также пациенты с первоначальным уровнем тестостерона в крови ниже 100 нг/дл.

Полученное лечение и проведенные исследования.

Лечение начиналось с назначения комбинации препаратов: депо-форма лейпролида ацетата 3,75 мг/мес подкожно и 375 мг/день флутамида per os. Оба препарата применялись одновременно. В случаях, когда наблюдались нежелательные реакции, вызванные флутамидом, вместо него применялся стероидный антиандрогенный препарат хлормадинон ацетат по 100 мг/день после исчезновения проявлений побочных реакций. Каждые 4 недели на протяжении всего периода исследования измеряли уровень сывороточного ПСА, тестостерона и лютеинизирующего гормона. Когда уровень ПСА, измеренный на 24 и 32 неделях исследования, достигал значений меньше 4 нг/мл, что соответствует верхней границе нормы, оба препарата отменяли после 36 недель применения. Пациенты, у которых измеренный в те же сроки уровень ПСА превышал значение 4 нг/мл, были исключены из протокола исследования. Во время периода отмены лекарственных средств за пациентами проводили тщательное наблюдение. Применение препаратов возобновлялось, когда уровень ПСА достигал значения 15 нг/мл у пациентов, первоначальные значения ПСА у которых было больше этой цифры, или достигал первоначальных значений у больных с исходным уровнем ПСА меньше 15 нг/мл. Чередование циклов получения лечения длилось до появления симптомов прогрессирования или до нежелательного повышения уровня простатспецифического антигена. Под нежелательным повышением уровня ПСА подразумевалось зафиксированное при трех последовательных измерениях в период приема лекарств увеличение сывороточной концентрации ПСА выше 4 нг/мл, даже если уровень тестостерона сохранялся ниже кастрационного уровня. В начале и при окончании каждого цикла лечения всем пациентам производили пальцевое исследование прямой кишки, компьютерную томографию тазовой области и сканирование костей. Изменения в качестве жизни пациентов изучались путем анкетирования с использованием системы FACT-G и определения Международного индекса эректильной функции (IIEF-5), в котором сохранение половой функции оценивается по 5 пунктам. Анкетирование проводилось до начала лечения и в конце каждого периода получения лекарств и отсутствия лечения.

Таблица I.Клиническая характеристика пациентов.

Характеристика

T3N0M0 (26)

T2-T3N1M0, T4N0M0, T2-T3N0M1 (23)

Всего (49)

Средний возраст (года)

75,0

72,9

74,0

Гистологическое строение, дифференцировка:
Высокая

Умеренная

Низкая

2

0

2 (4)

13

17

30 (61)

11

6

17 (35)

Показатель Глисона
Средний

Медиана

7,1

6,7

6,9

7,0

7,0

7,0

Первоначальный уровень ПСА (нг/мл)
Средний

Медиана

Диапазон

60,3

64,9

62,4

31,8

45,9

36,0

4,2-450

6,0-370

Средний уровень тестостерона (нг/дл)

405,1

447,1

427,4

Средний уровень лютеинизирующего гормона (нг/мл)

6,0

5,4

5,7

Общее состояние
0

1

23

23

46

3

0

3

* ПСА – простатспецифический антиген;

В скобках указаны проценты.

Статистический анализ.

Изменения качества жизни анализировались путем использования спаренного t-теста Стьюдента (с использованием двусторонних критериев). Для определения статистической достоверности было выбрано P<0,05.

Результаты.

Характеристика пациентов

В период с октября 1999 года по март 2002 года 58 пациентов (30 с T3N0M0, 8 с T2-T3N1M0, 2 с T4N0M0 и 18 T2-T3N0M1) были вовлечены в исследование. Из этих 58 пациентов 4 с заболеванием в стадии T3N0M0 и 5 в стадии T2-T3N0M1 были исключены из исследования в соответствии с критериями. Причины были следующими: отсутствие нормализации уровня ПСА на 24 неделе лечения (n=3), активная злокачественная опухоль в сочетании с раком простаты (n=1), невозможность продолжать участие в исследовании из-за смены места жительства (n=1), смерть в результате автомобильной катастрофы (n=1), нарушение функции печени (n=1), нарушение функции почек (n=1) и выполнение радикальной простатэктомии (n=1). Таким образом, 49 пациентов были отобраны для проведения интермиттирующего лечения.

Сведения о пациентах представлены в таблице 1. Из 49 пациентов у 26 заболевание было в стадии T3N0M0 (53%), у 8 – в стадии T2-T3N1M0 (16%), у 2 - T4N0M0 (4%) и у 13 – в стадии T2-T3N0M1 (27%). Из пациентов с T2-T3N0M1 заболеванием, у 11 диагностировали стадию M1b с костными метастазами и дифференцировкой опухоли Grade 2, у 2 пациентов обнаружили стадию процесса M1c. Средний возраст пациентов составил 74,0 года (в диапазоне от 60 до 86). Степень дифференцировки опухоли была преимущественно умеренная (61%) или низкая (35%). Медиана показателя Глисона составила 7,0 (в диапазоне от 4 до 10). Медиана и среднее значение первоначальной концентрации ПСА составили 36,0 и 62,4 нг/дл соответственно. Средняя сывороточная концентрация тестостерона составила 427,4 нг/дл. Общее состояние в целом оставалось хорошим, со средней оценкой 0,1.

Таблица II. Характеристика лечебных циклов.

T3N0M0

T2-T3N1M0, T4N0M0, T2-T3N0M1

Всего

Цикл 1 (n=31)

Среднее значение

Недели

49,7

42,0

46,1

%*

58

54

56

Диапазон

Недели

16-100

14-72

%*

31-74

28-67

Цикл 2 (n=6)

Среднее значение

Недели

40,5

34,0

36,9

%*

53

49

51

Диапазон

Недели

18-64

18-52

%*

33-64

33-59

Цикл 3 (n=3)

Среднее значение

Недели

18

26,0

23,3

%*

33

42

39

Диапазон

Недели

20-32

%*

36-47

* проценты от всего цикла = время без лечения/(без лечения + с лечением) х 100

Лечебные циклы и периоды отсутствия лечения.

В среднем, период наблюдения продолжался 126,1 недели (в диапазоне от 73 до 238). Количество пациентов, прошедших каждый цикл лечения, представлены в таблице II. Из пациентов, которые не приступили к следующему циклу лечения, 4 во втором цикле и 2 в четвертом цикле не сделали этого из-за регистрации у них нежелательного повышения уровня ПСА, остальные не смогли закончить цикл лечения из-за короткого периода наблюдения. Средняя продолжительность периода отсутствия лечения в первом лечебном цикле составила 49,7 и 42,0 недели у пациентов с процессом в стадии T3N0M0 и в стадиях T2-T3N1M0/T4N0M0/T2-T3N0M1 соответственно (Таблица III). Средняя продолжительность периода отсутствия лечения в циклах 1,2 и 3 составила 46,1, 36,9 и 23,3 недели соответственно.

Восстановление уровня сывороточного тестостерона.

Из 31 пациентов, закончивших первый цикл лечения, уровень тестостерона восстановился до нормальных значений у 27 (87%) во время периода отсутствия лечения первого цикла. Среднее время восстановления уровня тестостерона составило 13 недель (в диапазоне от 4 до 28); у 23 пациентов (85%) это заняло 16 недель. Восстановление уровня тестостерона до значений, которые отмечались до начала лечения, наблюдалось у 8 пациентов (26%), со средней длительностью этого процесса 28,5 недель (в диапазоне от 4 до 56 недель). Значения уровня тестостерона у пациентов, прошедших 2 и 3 циклы терапии, статистически не обрабатывались из-за малой выборки.

Изменения качества жизни пациентов.

Качество жизни оценивалось путем проведения индивидуального анкетирования. Полученный результат оценивался в баллах и затем сравнивался попарно: качество жизни в период до начала лечения и во время лечения, и в период получения лекарств и отсутствия лечения (Таблица IV). В период получения лекарственных препаратов два показателя качества жизни существенно ухудшались по сравнению с первоначальным периодом: это наличие потенции и физическое самочувствие. У 13 пациентов, сексуально активных до начала лечения, средний балл оценки качества жизни по этому показателю составил 14,7, и затем значительно снизился до 2,4 (P<0,01) после проведения максимальной андрогенной блокады (МАБ) в течение 36 недель. Также из анкет стало известно, что проведение МАБ ведет к «нехватке энергии» (P<0,05).

В период отсутствия лечения статистически значимое улучшение качества жизни по сравнению с периодами приема лекарств наблюдалось по нескольким показателям. В период отсутствия лечения средний балл оценки качества жизни по такому показателю, как наличие потенции, возрос до 11,4 (P<0,01). Показатель оценки физического самочувствия, ощущение «нехватки энергии», вызванное МАБ, практически вернулись к значениям, отмеченным до начала лечения (P<0,01). Кроме того, проведение МАБ ведет к снижению показателя качества жизни пациентов с 3,7 до 3,3 баллов (различия статистически не достоверны), за счет такого компонента, как тревога по поводу возможных осложнений лечения. В то же время, увеличение этого показателя до 3,8 в период отсутствия лечения оказалось статистически значимым (P<0,05). Средний показатель оценки качества жизни по такому критерию, как социальное/семейное благополучие, составил 16,1 в период приема лекарств и возрос до 20,3 в период отмены лечения, что оказалось статистически достоверным (P<0,01). Кроме того, при оценке физического благополучия учитывался такой показатель, как согласие с высказыванием «Я способен наслаждаться жизнью», который также статистически достоверно (P<0,05) возрос с 3,1 до 3,6 в период отмены лекарств.

Таблица IV. Вопросы и баллы при оценке качества жизни. Статистически достоверные результаты в первом цикле лечения.

Категория (общее число вопросов)

n

Баллы при оценке качества жизни

Значение P*

До лечения

Во время лечения

Отсутствие лечения

До / во время лечения

Лечение/ отсутствие лечения

Потенция (5)

13

14,7

2,4

11,4

< 0,01

< 0,01

Физическое благополучие(5)

24

25,1

23,5

25,4

СНД

СНД

Я чувствую нехватку энергии**

3,4

2,7

3,6

<0,05

< 0,01

Меня беспокоят возможные побочные эффекты лечения**

3,7

3,3

3,8

СНД

<0,05

Социальное/семейное благополучие (6)

25

16,5

16,1

20,3

СНД

< 0,01

Я чувствую поддержку друзей

1,3

1,2

2,0

СНД

<0,05

Я чувствую поддержку семьи

2,0

2,0

2,7

СНД

<0,05

Я чувствую эмоциональную близость со своей семьей.

1,9

1,5

2,3

СНД

<0,05

Эмоциональное благополучие (5)

25

18,4

19,5

19,0

СНД

СНД

Функциональное благополучие (5)

25

20,5

21,3

23,0

СНД

СНД

Я способен наслаждаться жизнью

3,0

3,1

3,6

СНД

<0,05

Дополнительные определения (7)

23

26,4

24,8

27,7

СНД

СНД

* t тест.
** Баллы учитываются таким образом, что более высокий балл соответствует лучшему качеству жизни.
СНД – статистически недостоверный результат.

Гормононезависимое прогрессирование заболевания.

Во время периода отсутствия лечения у одного пациента с заболеванием в стадии T3N0M0 отмечалось затрудненное мочеиспускание в связи с увеличением размеров предстательной железы, другие симптомы прогрессирования заболевания отсутствовали. У пациентов, страдающих заболеваниями в стадии T4N0M0 или T2-T3N0M0, не отмечалось симптомов прогрессирования или признаков нежелательного повышения уровня ПСА в течение периода наблюдения (в среднем 134,1 недели в диапазоне от 76 до 238 недель). Нежелательное повышение уровня ПСА наблюдалось у 6 пациентов (12,2%), включая 3 с заболеванием в стадии T3N0M0 (2 во втором цикле и 1 в четвертом) и 3 с заболеванием в стадии T2-T3N1M0 (также 2 во втором цикле и 1 в четвертом) после периода наблюдения, равного в среднем 124,2 неделям. Все пациенты были живы после среднего периода наблюдения 170,7 недель.

Безопасность.

Из 49 пациентов 47 первоначально принимали 375 мг/день флутамида, а 2 – 100 мг/день хлормадинона ацетата. Лейпролид принимали все пациенты. Повышение уровня сывороточных трансаминаз, которое предположительно является побочныи эффектом флутамида, наблюдалось у 8 (17%) из 47 пациентов. Из этих восьми пациентов трое продолжтли терапию флутамидом в меньшей дозе (250 мг/день), у пяти пациентов флутамид был заменен хлормадинона ацетатом. Впоследствии у этих пациентов не отмечалось каких-либо побочных эффектов действия лекарств.

Комментарии.

Концепция интермиттирующей антиандрогенной терапии (ИАТ) основывается на поддержании клеточного потенциала к апоптозу путем чередования циклов приема антиандрогенных препаратов и их полной отмены, что препятствует дальнейшему распространению опухоли 17. Гольденберг с соавторами8 обнародовал данные длительного периода наблюдения третьей фазы клинических испытаний. По его данным, из 87 пациентов, вовлеченных в испытания, у 23 наблюдалось гормононезависимое прогрессирование опухоли в течение в среднем 32 месяцев, а 13 пациентов погибли от своего заболевания в течение в среднем 48 месяцев. Были сделаны выводы о том, что интермиттирующая антиандрогенная терапия не оказывает негативного влияния на прогноз жизни пациентов. Гроссфельд с соавторами10 исследовали пациентов с неметастатическими формами рака предстательной железы и выяснили, что прогрессирование заболевания наблюдалось у 8,1% из них в течение в среднем 30 месяцев. В проведенных нами исследованиях у 6 пациентов (12,2%) из 49 наблюдался повторный подъем уровня ПСА в течение в среднем 26,5 месяцев. Все пациенты были живы на протяжении 40 месяцев наблюдения. Несмотря на то, что период наблюдения в наших исследованиях был достаточно мал, можно сделать выводы об эффективности применения ИАТ у пациентов с местнораспространенным и метастатическим раком предстательной железы. Следует отметить, что некоторые авторы указывают на сокращение длительности периодов отмены лекарственных средств по мере увеличения количества лечебных циклов9-11. Несмотря на то, что количество пациентов, закончивших 2 и 3 циклы лечения, было невелико (6 и 3 соответственно), схожая тенденция наблюдается и в нашем исследовании. Требуется тщательное наблюдение за пациентами после нескольких проведенных лечебных циклов.

Еще одним преимуществом ИАТ является улучшение качества жизни пациентов во время периодов отмены лечения. Известно, что сексуальная дисфункция является одним из основных побочных эффектов гормональной терапии. Несмотря на то, что применение ИАТ предположительно уменьшает выраженность этого побочного эффекта, мы располагаем только некоторыми данными по этому вопросу. По имеющимся у нас данным, до настоящего момента не проводилась оценка качества жизни с использованием систем IIEF-5 и FACT-G. Мы исследовали влияние проведения ИАТ на сексуальную функцию больных с использованием анкеты IIEF-5, которая включала 5 вопросов, касающихся наличия эрекции, количества половых актов, продолжительности эрекции и наличия сексуального удовлетворения. Благодаря развитому в последнее время скрининговому исследованию ПСА и возникшей настороженности в отношении рака простаты, заболевание стало диагностироваться на ранних стадиях и, соответственно, в более молодом возрасте, что увеличивает значение сохранения потенции при проведении лечения. Полученные нами данные доказывают то, что ИАТ имеет существенное преимущество в вопросе сохранения половой функции мужчин. Кроме того, доказано, что социальное и семейное благополучие пациентов значительно улучшается в период отмены лечения по сравнению с периодом приема лекарственных средств. У 87% пациентов, окончивших первый цикл лечения, наблюдалось возвращение уровня тестостерона к нормальным значениям. Это доказывает тот факт, что улучшение качества жизни напрямую связано с повышением уровня тестостерона, и ИАТ имеет значительное преимущество по сравнению с непрерывной антиандрогенной терапией (НАТ) в вопросе благополучия пациентов.

Несмотря на то, что эффективность ИАТ не вызывает сомнения 7-11, остаются некоторые вопросы, требующие дальнейшего обсуждения. Это касается отбора пациентов, подходящих для этого вида лечения, длительности периодов приема лекарств и их отмены, используемых лекарственных препаратов. Дополнительные исследования, включая рандомизированное изучение НАТ, должны проводиться с целью подтверждения эффективности ИАТ.

Заключение.

В настоящее время нет публикаций, посвященных контролируемым рандомизированным исследованиям по изучению сравнительной эффективности ИАТ и НАТ. Остается до конца не выясненным вопрос о том, способствует ли проведение ИАТ удлинению времени развития гормононезависимого прогрессирования опухоли. Однако вполне очевидно, что этот вид терапии способствует улучшению качества жизни пациентов, особенно в вопросе сохранения сексуальной функции. Кроме того, проведение ИАТ сокращает стоимость лечения, что также важно для пациентов. Наш предварительный анализ показал, что интермиттирующая антиандрогенная терапия может стать приемлемой альтернативой в лечении пациентов, страдающих распространенными и местнораспространенными формами рака предстательной железы. Мы будем продолжать наблюдение за пациентами, участвовавшими в исследовании минимум 3 года.

Список использованной литературы.

  1. Huggins C, and Hodges CV: Studies on prostatic cancer.I. The effect of castration, of estrogen and of androgen injection on serum phosphatases in metastatic carcinoma ofthe prostate. Cancer Res 1: 293–297, 1941
  2. Crawford ED, Eisenberger MA, and McLeod DG: Acontrolled trial of leuprolide with and without flutamide in prostatic carcinoma. N Engl J Med 321: 419–424, 1989.
  3. Denis LJ, Whelan P, De Moura C, et al: Goserelin acetateand flutamide versus bilateral orchidectomy: a phase III EORTC trial (30853). Urology 42: 119–130, 1993
  4. Bruchovsky N, Rennie PS, Coldman AJ, et al: Effects ofandrogen withdrawal on the stem cell composition of the Shionogi carcinoma. Cancer Res 50: 2275–2282, 1990
  5. Akakura K, Bruchovsky N, Goldenberg SL, et al: Effectsof intermittent androgen suppression on androgen-dependent tumors: apoptosis and serum prostate-specific antigen. Cancer 71: 2782–2790, 1993.
  6. Sato N, Gleave ME, Bruchovsky N, et al: Intermittentandrogen suppression delays progression to androgen-independent regulation of prostate-specific gene in the LNCaPprostate tumour model. J Steroid Biochem Mol Biol 58: 139–146, 1996
  7. Klotz LH, Herr HW, Morse MJ, et al: Intermittent endocrinetherapy for advanced prostate cancer. Cancer 58:2546–2550, 1986
  8. Goldenberg SL, Gleave ME, Taylor D, et al: Clinicalexperience with intermittent androgen suppression in prostate cancer: minimum 3 years follow up. Mol Urol 3: 287–292,1999
  9. Higano CS, Ellis W, Russell K, et al: Intermittent androgensuppression with leuprolide and flutamide for prostate cancer: a pilot study. Urology 48: 800–804, 1996
  10. Grossfeld GD, Chaudhary UB, Reese DM, et al: Intermittentandrogen deprivation: update of cycling characteristics in patients without clinically apparent metastatic prostatecancer. Urology 58: 240–245, 2002
  11. Bouchot O, Leonarmand L, Karam G, et al: Intermittentandrogen suppression in the treatment of metastatic prostate cancer. Eur Urol 28: 543–549, 2000.
  12. Schroder FH: Endocrine treatment of prostate cancer:recent developments and the future. Part I: maximal androgen blockade, early vs. delayed endocrine treatment and side effects.BJU Int 83: 161–170, 1999.
  13. Mittan D, Lee S, Miller E, et al: Bone loss followinghypogonadism in men with prostate cancer treated with GnRH analogs. J Clin Endocrinol Metab 87: 3656–3661,2002
  14. Soloway MS, Hardeman SW, Hickey D, et al: Stratificationof patients with metastatic prostate cancer based on extent of disease on initial bone scan. Cancer 61: 195–202, 1988
  15. Cella DF, Tulsky DS, Gray G, et al: The functional assessmentof cancer therapy scale: development and validation of the general measure. J Clin Oncol 11: 570–579, 1993
  16. Rosen RC, Cappelleri JC, Smith MD, et al: Developmentand evaluation of an abridged, 5-item version of the International Index of Erectile Function (IIEF-5) as a diagnostic toolfor erectile dysfunction. Int J Impot Res 11: 319–326, 1999.
  17. Hurtado-Coll A, Goldenberg SL, and Gleave ME: Intermittentandrogen suppression in prostate cancer: the Canadian experience. Urology 60(suppl 3A): 52–56, 2002


 Здоровый образ жизни с современными технологиями Соглашение об использовании 
o1
Справочник »» Подробно о лекарствах »» Abbott »» Люкрин депо в онкологии