Справочник »» Подробно о лекарствах »» Abbott »» Люкрин депо в гинекологии
 Здоровый образ жизни с современными технологиями Соглашение об использовании 

Использование депо-форм лейпрорелина ацетата 3,75 и 7,5 мг в лечении больных распространенными формами рака предстательной железы: предварительный отчет.

В.Бисхоф и немецкая группа исследователей лейпрорелина. Бэкнанг, ФРГ

В процессе текущих, открытых, мультицентровых, трехфазных исследований, проводимых в Германии, изучалось применение депо-формы лейпрорелина ацетата для лечения больных распространенными формами рака предстательной железы. Использовалась дозировка препарата 3,75 или 7,5 мг, лекарство вводилось подкожно или внутримышечно один раз в месяц самостоятельно или в сочетании с терапией антиандрогенами или цитостатиками. Применение препарата в двух различных дозировках и разными способами введения существенно не повлияло на уровень а, дигидротестостерона, фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов, на активность опухоли и переносимость лечения. При применении обеих дозировок уровень «отсутствия прогрессии» (полное выздоровление + частичное выздоровление + стабилизация заболевания) составил в общем 88,5%, при 88,2% у пациентов с заболеванием в стадии T1-T2 и 82,5% у пациентов с заболеванием в стадии T3-T4 после 12 месяцев лечения. Были сделаны выводы о том, что применение депо-форм лейпрорелина ацетата предлагает хорошую альтернативу при лечении больных распространенными формами рака предстательной железы.

Ключевые слова: депо-форма лейпрорелина ацетата, эффекты применения гормонов, флутамид, рак предстательной железы.

Введение.

Выбор терапии при лечении рака предстательной железы должен основываться на гистологическом подтверждении наличия раковой опухоли и определении стадии процесса1. Целью проведения гормональной терапии является предотвращение контакта эффекторного гормона с клеткой-мишенью или уменьшение либо предотвращение связывания гормона с внутриклеточными рецепторными системами2.

С 1941 года, когда Хаггинс и Ходжс3 доказали, что рак предстательной железы является гормонозависимой опухолью, множество методов гормональной терапии было предложено для лечения больных с метастатическими формами этого заболевания. Разработанные методы терапии сводились к попыткам подавить продукцию тестостерона и, следовательно, остановить гормонозависимый рост опухоли4. Одним из этих методов было системное применение аналогов лютеинизирующего рилизинг-гормона, например лейпрорелина5-8.

Целью настоящего исследования является оценка клинической эффективности применения депо-формы лейпрорелина ацетата в дозировках 3,75 и 7,5 мг (препарат Энантон®) при введении его один раз в месяц подкожно или внутримышечно.

Отбор пациентов и методы исследования.

Пациенты.

В исследовании принимали участие 190 пациентов, страдающих раком предстательной железы (средний возраст ± статистическое отклонение (СО) 72 ± 9 лет, средний рост ± СО 172 ± 6 см, средний вес тела ± СО 73 ± 9 кг). Никто из принимавших участие в исследовании пациентов до этого не получал специфической гормональной терапии. Пациентам с заболеванием в стадии T1 была выполнена трансуретральная резекция предстательной железы. Стадия опухолевого процесса и степень дифференцировки опухоли у пациентов, включенных в исследование, представлены в таблице 1.

Таблица 1.

Классификация рака предстательной железы у 190 пациентов перед началом курса терапии депо-формой лейпрорелина ацетата 3,75 и 7,5 мг.

Классификация

Количество пациентов

Grade

G1

21 (11,1%)

G2

95 (50,0%)

G3

69 (36,3%)

G4

1 (0,5%)

Не определена

4 (2,1%)

Первичная опухоль

T1

10 (5,3%)

T2

49 (25,8%)

T3

77 (40,5%)

T4

54 (28,5%)

Вовлечение лимфатических узлов

N0

80 (42,1%)

N1

19 (10,0%)

N2

24 (12,6%)

N3

10 (5,3)

N4

6 (3,1%)

Нет данных

51 (26,8%)

Метастазы

M0

85 (44,7%)

M1

87(46,8%)

M2/3

8 (4,2%)

Нет данных

10 (5,2%)

Лечение.

Пациентам вводили 3,75 или 7,5 мг депо-формы лейпрорелина ацетата подкожно или внутримышечно 1 раз в месяц на протяжении 15 месяцев (Таблица 2). Некоторые пациенты помимо лейпрорелина ацетата получали другие противоопухолевые препараты. Так 15 пациентов получали дополнительно 50 мг ципротерона ацетата дважды в день, 65 человек получали 250 мг флутамида три раза в день, 4 пациента дополнительно получали цитостатики (эпирубицин или эстрамустина фосфат).

Таблица 2. Дозы и способы введения лейпрорелина ацетата при лечении больных раком предстательной железы.

Доза (мг)

Способ введения

Количество пациентов

3,75

Подкожно

157 (82,8%)

7,5

Подкожно

23 (12,1%)

7,5

Внутримышечно

10 (5,3%)

Клиническая оценка.

Диагноз рака предстательной железы был подтвержден гистологически и цитологически, а стадия заболевания опухолевого процесса определялась в соответствии с критериями Европейской организации исследования и лечения рака (EORTC)9. Наличие и локализация метастазов определялись при помощи рентгенологического исследования, компьютерной томографии или сцинтиграфии. Перед началом лечения и затем каждый месяц проводилось полное клиническое обследование пациентов, результаты заносились в индивидуальные карты больных. Кроме того, велась регистрация употребления аналгетиков и случаев проявления побочных эффектов лечения. Общее состояние пациентов оценивалось в соответствии с критериями ВОЗ.

Перед началом исследования, через месяц после этого и затем каждые три месяца проводили лабораторные исследования: определяли уровень лейкоцитов, эритроцитов, тромбоцитов; концентрацию сывороточного креатинина и γ-глютамил транспептидазы (γ-ГТ), глютамин-оксалоацетат трансаминазы, щелочной фосфатазы, кислой фосфатазы, простатической кислой фосфатазы; уровень простатспецифического антигена, лютеинизирующего гормона, фолликулостимулирующего гормона, тестостерона и дигидротестостерона.

Статистический анализ.

В соответствии с дизайном исследования, описательные методы использовались только для анализа доступного материала. Индуктивный метод был признан неподходящим. В соответствии с принципами лечения, все исследуемые случаи были включены в анализ.

Результаты.

Исследование показало, что применение лейпрорелина ацетата ведет к снижению концентрации в крови тестостерона, дигидротестостерона, лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов в течение месяца или даже раньше (Таблица 3). Сходным образом, в некоторых случаях наблюдалось возвращение к нормальным значениям уровней простатической кислоты, щелочной фосфатазы и простатспецифического антигена, что свидетельствовало о стабилизации опухолевого процесса. Анализ результатов лечения в различных подгруппах не выявил существенного различия при применении лейпрорелина ацетата в дозе 3,5 мг подкожно и в дозе 7,5 мг подкожно или внутримышечно. Не отмечалось различий в показателях крови, концентрациях сывороточного креатинина, глютамин-оксалоацетат трансаминазы или γ-глютамил транспептидазы.

В таблицах 4 – 6 представлены данные по уровню ремиссии у пациентов, получавших лейпрорелина ацетат 3,75 мг подкожно или 7,5 мг внутримышечно или подкожно в качестве монотерапии. Из-за сравнительно небольшого количества пациентов, получавших лейпрорелина ацетат в дозе 7,5 мг, невозможно выяснить статистически достоверную разницу эффективности различных доз и способов введения этого препарата. Общий уровень ремиссий среди пациентов, принимавших дополнительно флутамид, представлен в таблице 7.

Средняя продолжительность жизни пациентов после установления диагноза составила 25,3 месяца; 21,9 месяцев у пациентов с заболеванием в стадиях T1-T2 и 24,7 месяцев у пациентов с T3-T4 стадиями заболевания.

Перед началом лечения 23,7% пациентов отмечали наличие боли в костях и 6,8% - боли в мягких тканях. После 1 месяца терапии появление боли отмечали 14,9% и 4,2% пациентов соответственно. Это сочеталось с уменьшением приема анальгезирующих препаратов с 17,0% до 5,9% после 1 месяца терапии.

Приступы лихорадки были наиболее распространенным побочным эффектом проводимой терапии, их отмечали 71 (37,3%) пациентов, при этом у 4 пациентов (2,1%) лечение было остановлено преждевременно из-за развития побочных эффектов. Отмечался ряд других, более легких побочных эффектов: потливость, головная боль, слабость в ногах, потеря аппетита, проблемы со стороны системы кровообращения, ухудшение сна и гиперестезия сосков. Кроме того, отмечались кожные реакции в местах введения лекарств: боль, зуд, локальное повышение температуры, что наблюдалось у 4 пациентов (2,1%). Не было замечено какой-либо зависимости между дозой вводимого вещества, способом введения и вероятностью развития общих или системных осложнений.

В течение периода исследования 29 пациентов умерло. Смерть пациентов не была связана с приемом лейпрорелина ацетата. У 34 пациентов лечение было преждевременно остановлено: у 8 пациентов (4,25%) из-за выполнения им орхиэктомии, у 22 (11,6%) из-за прогрессирования заболевания, у 4 (2,1%) из-за развития побочных эффектов терапии.

Таблица 3.Средняя сывороточная концентрация гормонов, простатических фосфатов, простатспецифического антигена, щелочной фосфатазы и кислой фосфатазы до и вовремя лечения лейпрорелина ацетатом 3,5 или 7,5 мг. Препарат вводили подкожно или внутримышечно один раз в месяц в течение 1 – 15 месяцев.

Время (месяцы)

Тестостерон

(нг/дл)

Дигидротестостерон (нг/дл)

ФСГ (МЕ/л)

ЛГ (МЕ/л)

РИА ПСФ (нг/мл)

РИА ПСА (мг/дл)

Щелочная фосфатаза (МЕ/л)

Кислая фосфатаза (МЕ/л)

0

360 (159)

47 (133)

7,3 (152)

4,9 (154)

4,1 (81)

36 (140)

128 (181)

7,4 (155)

1

21 (137)

8,9 (108)

2,7 (117)

0,7 (117)

2,5 (69)

9 (100)

130 (156)

6,4 134()

3

16 (134)

6,8 (100)

4,5 (119)

0,5 (118)

1,2 (62)

2 (110)

136 (156)

7,0 (134)

6

17 (127)

6,2 (92)

5,3 (113)

0,5 (113)

1,1 (65)

2 (97)

138 (152)

6,6 (132)

9

19 (95)

5,7 (71)

4,9 (87)

0,5 (87)

1,1 (56)

1 (80)

123 (113)

6,8 (89)

12

20 (72)

5,0 (55)

4,9 (71)

0,5 (71)

0,8 (42)

1 (60)

122 (80)

5,9 (67)

13

18 (33)

5,1 (23)

4,5 (30)

0,5 (30)

1,0 (19)

1 (33)

120 (42)

5,3 (34)

*Количество пациентов указано в скобках.
РИА – радиоиммунный анализ.
ФСГ – фолликулостимулирующий гормон.
ЛГ – лютеинизирующий гормон.
ПСФ – простатическая специфическая фосфатаза.
ПСА – простатспецифический антиген.

Таблица 4. Оценка течения заболевания у пациентов, страдающих раком предстательной железы в стадиях T1-T2/T3-T4 после лечения лейпрорелина ацетатом 3,75 или 7,5 мг. Препарат вводился подкожно или внутримышечно 1 раз в месяц в течение 1 – 15 месяцев.

Размеры опухоли по сравнению с первоначальными.

1 месяц (n=103)

3 месяца (n=101)

6 месяцев (n=93)

9 месяцев (n=76)

12 месяцев (n=61)

15 месяцев (n=103)

Полная ремиссия

0

0

1 (1,1%)

3 (3,9%)

3 (4,9%)

0

Частичная ремиссия

14 (13,6%)

27 (26,7%)

39 (41,9%)

32 (42,1%)

21 (34,4%)

12 (33,3%)

Стабилизация процесса

80 (77,7%)

62 (61,4%)

45 (48,4%)

32 (42,1%)

31 (50,8%)

18 (50%)

Прогрессирование

3 (2,9%)

2 (2,0%)

1 (1,1%)

2 (2,6%)

2 (3,3%)

2 (5,6%)

Нет данных

6 (5,8%)

10 (9,9%)

7 (7,5%)

7 (9,2%)

4 (6,6%)

4 (11,1%)

Таблица 5. Оценка течения заболевания у пациентов, страдающих раком предстательной железы в стадиях T1-T2 после лечения лейпрорелина ацетатом 3,75 или 7,5 мг. Препарат вводился подкожно или внутримышечно 1 раз в месяц в течение 15 месяцев.

Размеры опухоли по сравнению с первоначальными.

1 месяц (n=40)

3 месяца (n=39)

6 месяцев (n=38)

9 месяцев (n=29)

12 месяцев (n=25)

15 месяцев (n=15)

Полная ремиссия

0

0

1 (2,6%)

2 (6,9%)

1 (4,0%)

0

Частичная ремиссия

7 (17,5%)

12 (30,8%)

14 (36,8%)

11 (37,9%)

7 (28,0%)

6 (40,0%)

Стабилизация процесса

32 (80,0%)

26 (66,7%)

22 (57,9%)

16 (55,2%)

16 (64,0%)

8 (53,3%)

Прогрессирование

0

0

0

0

0

0

Нет данных

1 (2,5%)

1 (2,5%)

1 (2,6%)

0

1 (4,0%)

1 (6,7%)

Таблица 6. Оценка течения заболевания у пациентов, страдающих раком предстательной железы в стадиях T3-T4 после лечения лейпрорелина ацетатом 3,75 или 7,5 мг. Препарат вводился подкожно или внутримышечно 1 раз в месяц в течение 1 - 15 месяцев.

Размеры опухоли по сравнению с первоначальными.

1 месяц (n=63)

3 месяца (n=62)

6 месяцев (n=55)

9 месяцев (n=47)

12 месяцев (n=36)

15 месяцев (n=21)

Полная ремиссия

0

0

0

1 (2,1%)

2 (5,6%)

0

Частичная ремиссия

7 (11,1%)

15 (24,2%)

25 (45,5%)

21 (44,7%)

14 (38,9%)

6 (28,6%)

Стабилизация процесса

48 (76,2%)

36 (58,1%)

23 (41,8%)

16 (34,0%)

15 (41,7%)

10 (47,6%)

Прогрессирование

3 (4,8%)

2 (3,2%)

1 (1,8%)

2 (4,3%)

2 (5,6%)

2 (9,5%)

Нет данных

5 (7,9%)

9 (14,5%)

6 (10,9%)

7 (14,9%)

3 (8,3%)

3 (14,2%)

Таблица 7. Оценка течения заболевания у пациентов, страдающих раком предстательной железы после лечения лейпрорелина ацетатом 3,75 или 7,5 мг при введении его подкожно или внутримышечно 1 – 15 месяцев в качестве монотерапии или в сочетании с 250 мг флутамида per os трижды в день.

Размеры опухоли по сравнению с первоначальными.

1 месяц (n=161)

3 месяца (n=157)

6 месяцев (n=144)

9 месяцев (n=111)

12 месяцев (n=87)

15 месяцев (n=44)

Полная ремиссия

0

0

3 (2,1%)

5 (4,5%)

6 (6,9%)

0

Частичная ремиссия

23 (14,3%)

46 (29,3%)

62 (43,1%)

46 (41,4%)

27 (31,0%)

16 (36,4%)

Стабилизация процесса

126 (78,3%)

92 (58,6%)

64 (44,4%)

41 (36,9%)

44 (50,9%)

21 (47,7%)

Прогрессирование

3 (1,9%)

6 (3,8%)

5 (3,5%)

9 (8,1%)

4 (4,6%)

2 (4,5%)

Нет данных

9 (5,6%)

13 (8,3%)

10 (6,9%)

10 (9,0%)

6 (6,9%)

5 (11,4%)

Обсуждение.

Применение аналогов лютеинизирующего рилизинг-гормона приводит к химической кастрации, что делает их эффективными в борьбе с гормонозависимыми формами рака предстательной железы5,10,11. Альтернативное лечение предполагает применение эстрогенов, прием которых ведет к более высокому риску развития осложнений со стороны сердечнососудистой системы12 и гинекомастии. Еще одним видом лечения является орхиэктомия, которая влечет за собой риск возникновения косметических и психологических проблем для пациента, помимо этого, возможно развитие осложнений, связанных с проведением собственно хирургического вмешательства. Кроме того, сейчас доказано, что клинические эффекты хирургической и химической кастрации фактически одинаковы4.

В исследованиях не было доказано наличие существенных различий в эффективности лейпрорелина ацетата в дозе 3,75 или 7,5 мг, вводимого подкожно или внутримышечно при введении его один раз в месяц (52% по сравнению с 62,2%). Также не наблюдалось разницы в фармакокинетике лекарства при различных способах его введения.

Нормальный уровень тестостерона у мужчин моложе 45 лет колеблется в пределах 360 – 990 нг/дл, и в пределах 250 – 750 нг/дл у мужчин старшего возраста. В настоящих исследованиях средний уровень тестостерона, измеренный перед началом терапии, составил 360 нг/дл, что близко к данным, полученным в исследованиях Сиили с соавторами11 (370,6 нг/дл). Сывороточная концентрация тестостерона снизилась до 17 нг/дл через месяц и до 15 нг/дл через 6 месяцев после начала лечения лейпрорелина ацетатом при введении его внутримышечно в дозе 7,5 мг. Этот результат практически совпадает со значениями, полученными в предыдущих исследованиях – 21 нг/дл через 4 недели и 17 нг/дл через 6 месяцев. Сходный эффект лейпрорелина ацетата получен при исследовании его воздействия на уровень фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов8.

Снижение уровня сывороточного тестостерона до более низких значений наблюдалось после введения депо-формы лейпрорелина ацетата внутримышечно 1 раз в месяц в дозе 7,5 мг, чем поле введения 1 мг этого препарата подкожно ежедневно11.

В представленных исследованиях средний уровень «отсутствия прогрессирования заболевания» (полная ремиссия + частичная ремиссия + стабилизация процесса) составил 88,5%. Эта величина для пациентов с заболеванием в стадиях T1-T2 и T2-T3 составила 88,2% и 88,5% соответственно. В исследованиях, проведенных Сиили и соавторами11, было получено значение 81% при применении 7,5 мг лейпрорелина ацетата внутримышечно 1 раз в месяц и 86% при применении этого же препарата подкожно в дозе 1 мг/день11. В исследованиях Кроуфорда7 уровень «отсутствия прогрессирования заболевания» составил 78% при лечении лейпрорелина ацетатом в качестве монотерапии и 82% при сочетании его с 250 мг флутамида, который назначался на начальных этапах терапии для уменьшения симптомов жара и боли.

Природа возникновения и тяжесть развившихся побочных эффектов терапии совпали с указанными в предыдущих исследованиях6,8. При этом частота и тяжесть побочных эффектов отличаются в лучшую сторону по сравнению с 13% развития этих реакций после применения 3 мг/день диэтилстилбэстрола6.

Было показано, что высвобождение препарата из микроинкапсулированной депо-формы лейпрорелина ацетата происходит непрерывно в течение 1 месяца после внутримышечной инъекции. Упрощение формы выпуска препарата и способа его введения повышают комфортность лечения для пациентов и медицинского персонала, одновременно гарантируя надежное уменьшение концентрации половых гормонов.

Несмотря на то, что пока не существует средства, способного излечить распространенные формы рака предстательной железы4, применение депо-формы лейпрорелина ацетата представляет собой достойную альтернативу орхиэктомии и терапии эстрогенами у этой категории пациентов.

Список литературы.

  1. Becker H: Endokrinologie and antiandrogen Therapie. In: Therspie des forigeschrittenen Prostatakarzinomus (Altwein JE, Bartsch G, eds). Frankfurt: Perimed Verlag, 1989; pp 32-39
  2. Altwein JE: Das forigeschrittene Prostatakarzinom. In: des forigeschrittenen Prostatakarzinomus (Altwein JE, Bartsch G, eds). Frankfurt: Perimed Verlag, 1989; pp 1-26
  3. Huggins C, and Hodges CV: Studies on prostatic cancer.I. The effect of castration, of estrogen and of androgen injection on serum phosphatases in metastatic carcinoma ofthe prostate. Cancer Res 1: 293–297, 1941.
  4. Eisenberger MA, O’Dwuer AJ, Friedman MA: Gonadotropine hormone realizing hormone analogues: a new therapeutic approach for prostatic carcinoma. J Clin Oncol 1986; 4: 414-424
  5. Leuprolide study group: leuprolide versus diethylstilbestrol for metastatic prostate cancer. N. Engl J Med 1984; 311:1281-1286
  6. Garnick MB: leuprolide versus diethylstilbestrol for previously untreated stage D2 prostate cancer: result of a prospective randomized trial –an update. In: New hormonal treatments for Prostatic cancer. Current status and new developments with emphasis on the LHLH analogues (Gamick MB ed). Kyoto: TAP Pharmaceuticals, 1985; pp 17-20
  7. Crawford ED: Der zeitige Konzepte in der Behandlund des forigeschrittenen Prostatakarzinoms und Zwischenberich uber die Phase III Studie Leuprorelin plus Flutamid der South Western Oncology Group 8494. In: Therspie des forigeschrittenen Prostatakarzinomus (Altwein JE, Bartsch G, eds). Frankfurt: Perimed Verlag, 1989; pp 46-65.
  8. O’Brien A, Oliver RTD, Man AM, et al: A phase II trial of depot leuprorelin acetate TAP 144-SR in patients with advanced prostatic carcinoma. Sixth Meditteranian Congress on Chetherapy. Taormina, 222-27 May 1988.
  9. International Union Against Cancer: TMN Classification of Malignant Tumors, 4th edn (Hemmanek P, Sobin LH, eds). New Yourk: Springer Verlag, 1987
  10. Kruger H, Dorsan J, Mohring K: Leuprolide (TAP 144SR) versus Zoladex: a comparison of a hormonal profile of two LHRH depot formulations. International Symposium on GnRH Analogues in Cancer and Human Reproduction. Vol.I Suppl. 2 : Park Ridge: Parthenon, 1988; p 113
  11. Seely JH, Swanson LJ, Brauneller R, et al: Clinica studies of leuprolide, depot formulation, in metastatic prostatic cancer. . International Symposium on GnRH Analogues in Cancer and Human Reproduction. Vol.I Suppl. 2 : Park Ridge: Parthenon, 1988; p 1-14.
  12. Byar DP: VACURG studies of concervative treatment. Scand J Urol Nephrol 1980; 55 (suppl): 99-102.


 Здоровый образ жизни с современными технологиями Соглашение об использовании 
o1
Справочник »» Подробно о лекарствах »» Abbott »» Люкрин депо в гинекологии