Справочник »» Подробно о лекарствах »» Abbott »» Люкрин депо в гинекологии
 Здоровый образ жизни с современными технологиями Соглашение об использовании 

Cочетанное применение внутрибрюшинной химиотерапии и -агонистов (Люкрин-депо) в лечение тяжелых форм эндометриоза.

Рухляда Н.Н., Левитина Е.И., Аракелян Б.В.

Актуальность вопроса терапии распространенных форм эндометриоза обусловлена и ростом заболеваемости женщин репродуктивного возраста, и значимой ролью эндометриоза в развитии бесплодия. Эндометриоз также является одной из нозологических форм в гинекологии, ставшей глубокой социальной и экономической проблемой. Неработоспособность женщин с синдромом тазовых болей, вызванных эндометриозом, иногда достигает 30 суток в год. Высокая частота рецидивов, недостаточная эффективность общепринятых схем терапии, необходимость удаления матки или яичников у женщин репродуктивного возраста заставляют искать новые подходы к лечению тяжелых форм эндометриоидной болезни (Remorgida V. et al., 2007).
Внутрибрюшинное введение иммуномодуляторов (Itil I.M., et al., 2006), интерлейкинов (Сельков С.А., Павлов Р.В., 2007), цитостатиков (Mesogitis S et al., 2000) являются альтернативой или дополнением к существующим видам хирургического и системного медикаментозного лечения тяжелых форм эндометриоза, как метод прямого действия на гетеротопии Применение химиотерапевтических препаратов, используемых в лечении перитонеальных депозитов при овариальном и колоректальном раке с целью лечения эндометриоза нашло отражение в литературе (Markman M., 1993); вначале – как случайная находка при лечении онкологической патлогии (Alberts D. S. Et al, 1996; Brundell S.M. et al, 2002, ). Введение метотрексата в брюшинную полость и в полость эндометриоидных кист успешно использовано некоторыми авторами не только в качестве профилактики рецидивов развития эндометриом, но и в качестве эффективной альтернативы хирургическому лечению (Laschke M.W., 2006; Agostini A. et al,, 2007).
Частое развитие побочных эффектов при приеме GnRH-агонистов более 6 месяцев заставляет искать новые варианты терапии эндометриоза, что особенно актуально именно при лечении тяжелых форм, сопровождающихся обширным поражением брюшинного покрова, рецидивом эндометриоидных кист, наличием ретроцервикальных эндометриоидных инфильтратов. Риск выполнения обширных хирургических вмешательств (передняя резекция прямой кишки, тотальная перитонэктомия), зачастую превышает их возможный положительный эффект, а радикальные манипуляции на яичниках приводят к снижению овариального резерва или даже удалению органа.
В статье рассмотрена возможность и сделаны предварительные выводы об эффективности внутрибрюшинной химиотерапии при распространенных формах эндометриоза и ее сочетание с GnRH-агонистами (Люкрин-депо), являющимися «золотым» стандартом терапии, на сегодняшний день.

Материал и методы:
Нами проведено хирургическое лечение и адъювантная терапия цитостатиками и GnRH-агонистами (лепрорелин, Люкрин-депо) у 56 пациенток репродуктивного возраста с симптомным течением заболевания. Критериями включения в наблюдение были один из перечисленных клинико-морфологических вариантов эндометриоидной болезни, или их сочетание:
  1. Наличие наружного эндометриоза, поражение внутренних гениталий и брюшинного покрова 3 и 4 стадии (классификация ASRM) – у всех пациенток;
  2. Наличие рецидивных эндометриоидных кист яичников (если в анамнезе была хотя бы одна операция по поводу эндометриомы) – 33 (58,9%) наблюдения;
  3. Инфильтративные формы ретроцервикального эндометриоза – 8 (14,3%);
  4. Наличие экстрагенитальных внутрибрюшинных гетеротопий эндометриоза (поражение мочевого пузыря, тонкой и/или толстой кишок) – 8 (14,3%);
  5. В анамнезе была органоуносящая операция по поводу эндометриоза - 5 (удаление матки – 1 (1,8%); односторонняя овариэктомия – 4 (7,1%));
  6. Наличие аденомиоза, подтвержденного нами путем трансцервикальной пункционной биопсии миометрия – 14 (25%);
  7. Неэффективность назначенных ранее курсов агонистов GnRH – все пациентки его получавшие, 25 или 44,6%.
Хирургическое лечение во всех случаях выполнено лапароскопическим доступом в органосберегающем объеме. При рецидивных эндометриомах, ввиду уменьшения фолликулярного резерва оперированного ранее яичника мы избегали повторного выполнения резекции яичника, а выполняли широкую внутреннюю марсупиализацию, обрабатывали внутреннюю выстилку кисты монополярной коагуляцией с последующей экспозицией выстилки кисты яичника внутрибрюшинному введению химиопрепаратов.
После операции в первые сутки всем женщинам проводили внутрибрюшинную химиотерапию (ВХТ) в нормотермическом режиме; в состав перфузата входили доксорубицин 60 мг/м2 и цисплатин 50 мг/м2. ВХТ осуществлялась путем введения цитостатических препаратов в брюшную полость через дренажную трубку через 1 час после операции; объем перфузата был не менее 800 мл, больной придавали полусидячее положение для концентрации раствора в полости малого таза, закрывали дренажные трубки. Предпочтение отдавали тонким полихлорвиниловым дренажам диаметром 5 мм, имеющим лучшие капиллярные свойства, в сравнении с более толстыми дренажными трубками; у большинства (48; 85,7%) оставляли один дренаж; в остальных случаях - два. Через 24 часа после операции открывали дренажные трубки и давали свободно оттечь невсосавшемуся перфузату в течение 2-3 часов, после чего дренажи удаляли; при проведении ВХТ с целью снижения токсического проявления осуществляли стандартную гипергидратацию, вводили метоклопрамид, латран. За сутки, как правило мы наблюдали почти полное всасывание раствора цитостатиков, яркая исходная оранжевая окраска исходного раствора доксорубицином менялась на более бледную, сильно разбавленную перитонеальной жидкостью
Выбор состава для перфузии и дозировки основывались на ряде исследований Begossi G. et al. (2002), Brundell S.M. et al. (2002), de Bree E. et al (2002), доказавших наиболее активную фармакокинетику в брюшине и подбрюшинной клетчатке и эффективность данных цитостатиков при канцероматозе брюшины (колоректальный рак, распространенный рак матки). Данные препараты, обладающие прямым цитостатическим действием, оказывали деструктивное влияние на очаги экспериментального эндометриоза, а также перитонеальные депозиты при диссеминации эндометриального рака матки. В литературе имеются данные по использованию данных препаратов при внутрибрюшинной химиотерапии (Markman M. et al., 1993; Давыдов М.И. и соавт., 2001). Наиболее полные данные о фармакокинетике внутрибрюшинно вводимых препаратов и особенностях ВХТ приведены в монографии Н.В.Рухляда, А.М.Беляева и С.Ф.Багненко (2007).
Из 33 случаев рецидивных эндометриом у 19 (57,6%) пациенток наряду с ВХТ после операции назначали 4 месячные курсы Люкрин-депо. Такой подход позволил оценить сравнительную эффективность лечения эндометриом путем ВХТ и сочетания ВХТ и терапии агонистами GnRH. Контрольную группу составили 16 пациенток с распространенным эндометриозом, из которых у 14 (87,5%) – выявлены рецидивные эндометриомы яичников, 6 (37,5%) – сочетание эндометриоидного поражения брюшины и ретроцервикальных эндометриоидных инфильтратов, 12 (75%) – обширное эндометриоидное поражение брюшинного покрова. При схожей с основной группой хирургической тактикой, данные больные получали после операции Люкрин-депо в течение 4 месяцев, ВХТ не проводилась.
У всех больных, вошедших в исследование эндометриоз проявлял себя наличием синдрома тазовых болей, вторичным бесплодием (5 в основной группе – 8,9% и 2 (12,5%) – в контрольной)). В исследование не были включены пациентки с первичным бесплодием, планировавшие беременность. Различные нарушения менструальной функции выявлены в 14 случаях в основной группе (подтвержденный гистологически аденомиоз) и у 5 в контрольной.
Оценка результатов лечения основывалась на ликвидации проявлений заболевания, главным образом болевого синдрома и восстановлении овуляции и , как следствие, менструального цикла; с целью объективизации данных оценивали качество жизни пациенток на 3, 7 сутки и через 3, 6 и 12 месяцев после операции (Рухляда Н.Н., 2004). После окончания терапии в основной группе и контрольной (монотерапия Люкрин-депо) – оценивали сроки восстановления овуляции. У 18 (32,1%) пациенток основной группы и 5 (31,3%) в контрольной в сроки до 20 месяцев после первого вмешательства выполняли second-look лапароскопию, что позволяло объективно оценить степень распространения поражения брюшинного покрова. При рецидивных эндометриоидных кистах сроки наблюдения за всеми больными составили не менее 30 месяцев.

Результаты

При сравнительном анализе параметров качества жизни (КЖ) в основной и контрольной группах выявлены значительные и достоверные различия на 1 сутки послеоперационного периода. Это, безусловно было вызвано токсическими проявлениями ВХТ, которые, однако, уже не определялись к 3 суткам лечения. Применяемая дозировка препаратов не вызвала ни в одном случае нейтропении или тромбоцитопении, и все проявления токсичности заключались в тошноте и однократной рвоте в течение первых 14 часов наблюдения - 28 в основной и 2 в контрольной группах, p<0,05.
На рисунке представлены обратные численные значения интегрального показателя качества жизни по используемому вопроснику так, чтобы большее числовое значение соответствовало лучшему КЖ.
Уже через 3 месяца в исследуемых группах наблюдались достоверные различия по специфичным шкалам, отражающим выраженность болевого синдрома и степень выраженности метроррагии, к 6 месяцу и через год параметры указывали на достоверно лучшее КЖ в основной группе (150±3,8 и 136±4,2 баллов соответственно, р<0,05). Такие результаты были обусловлены тем, что число женщин с полностью ликвидированным болевым синдромом было достоверно выше после сочетания ВХТ и терапии Люкрин-депо в сравнении с монотерапией Люкрин-депо.
Суммарная доля пациенток с положительным клиническим эффектом также была выше после сочетания химиотерапии и гормонотерапии – 77% и 70%, соответственно (p<0,05).
Интересные данные были получены при анализе изменения обширности эндометриоидного поражения, выявляемые при повторной лапароскопии. Необходимо отметить, что проводимая ранее ВХТ по нормотермической схеме не приводила к развитию слипчивого спаечного процесса в малом тазу ни в одном случае. Отмечаемая некоторыми авторами (Беляев А.М., 2007) склонность ВХТ провоцировать спаечный процесс относится к протоколу гипертермической перфузии (нагретый до 42-45 градусов перфузат оказывает прямое необратимое повреждающее действие на мезотелий). Важным качеством ВХТ можно считать уменьшение позадишеечных эндометриоидных инфильтратов. Из 8 наблюдения у 3 пациенток на месте крупных инфильтратов (исходный размер до 20х15х10 мм) мы обнаружили лишь плотный фрагмент фиброзной ткани меньшего размера не более 8 мм в диаметре. Биопсия данного образования подтвердила эндометриоидную природу инфильтрата, однако не обнаружила функционирующих железистых элементов. В 5 оставшихся случаях наблюдалось рубцовое замещение железистой ткани в структуре эндометриоидного инфильтрата без изменения его размера. Во всех случаях ретроцервикального эндометриоза наблюдалась ликвидация или значительное уменьшение выраженности болевого синдрома.
При использовании ВХТ у пациенток с рецидивными эндометриоидными кистами в 14 случаях после операции не назначали никакие препараты, у 19 – наряду с ВХТ применяли Люкрин-депо на протяжении 4 месяцев по общепринятой схеме. Во всех случаях рецидивы возникали после резекции яичника (марсупиализация не выполнялась) в сроки до 3 лет после операции; 14 женщинам контрольной группы выполнена резекция яичника и после операции назначены GnRН-агонисты, ВХТ не проводилась. Наблюдение за данной категорией больных в течение 30 месяцев выявило следующие особенности:
- частота рецидива эндометриом после внутренней марсупиализации не имело достоверных отличий при проведении ВХТ и сочетании ВХТ и Люкрин-депо (1 из 14 (7,1%), 2 из 19 (10,5%) соответственно, p>0,05).
- частота рецидива эндометриом достоверно выше после традиционной резекции яичника и 4 месячного курса GnRH-агонистов в сравнении с марсупиализацией эндометриомы и адъювантным применением ВХТ; сонографические признаки рецидива эндометриоидной кисты с тенденцией к росту отмечена у 4 (28,6%) в контрольной и 3 (9,1%) в основной группе (p<0,001).
- сроки восстановления овуляции достоверно дольше после назначения GnRH-агонистов - 143±13 суток при 4 месячном курсе, что объясняется их механизмом действия; после ВХТ овуляция восстанавливалась в среднем в течение 43±8 суток (p<0,001).
У нас нет данных о возможных рецидивах эндометриоидных кист после нерадикального (марсупиализации, пункции) хирургического лечения и терапии агонистами без использования ВХТ, однако литературные данные указывают на количество рецидивов, близкое к таковым показателям при резекции яичника (Mesogitis S. Et al, 2000), достигающее 30% в течение 3 лет наблюдения.
Использование ВХТ в сочетании с терапией Люкрин-депо в лечении тяжелых форм эндометриоза не повлило отрицательно на наступившую впоследствие беременность. У 5 (8,9%) женщин основной группы наступила беременность, из них – 2 прерваны по желанию пациенток, 1 – несостоявшийся аборт на раннем сроке и 2 – доношенные до родов беременности, родоразрешение путем планового кесарева сечения. Однако, надо отметить, что мы намеренно не включили в исследование женщин с бесплодием, целью лечения эндометриоза у которых было достижение беременности. Таким пациенткам рекомендовали проведение ЭКО.

Выводы и обсуждение
Концепция пульс-терапии, применяемой в различных областях медицины, основана на осуществлении максимального повреждающего эффект за минимальный промежуток времени. Очевидно, что пульстерапия невозможна для гормонопрепаратов с опосредованным механизмом действия (через гипоталамо-гипофизарную систему), а только для препаратов с прямым повреждающим действием. В то же время, внутрибрюшинная химиотерапия при эндометриозе это и есть то самое «максимальное повреждающее действие за минимальный промежуток времени», осуществляемое введением цитостатиков и антиметаболитов, то есть прямое химическое воздействие на депозиты эндометриоза.
Основным фактором, оправдывающим применение цитостатических химиопрепаратов при распространенном эндометриозе является возможность достижения высоких концентрация в брюшинной полости, не достижимых при системном введении препаратов. Этот фармакокинетический процесс основан на особенностях перитонеально - плазменного барьера, который постоянно поддерживает высокое соотношение концентрации цитотоксического лекарственного средства между брюшной полостью и плазмой. При этом химиопрепарат должен пенетрировать через мезотелиальный покров, брюшину и подбрюшинные ткани. По разным данным препараты платины и доксурубицин пенетрируют на глубину от 1-2 мм до 3-5 мм в течение 6-8 часов, что обусловливает их эффективность при инфильтративных формах эндометриоза. Местное деструктивное действие химиопрепаратов проявляется без выраженных побочных системных эффектов; в то же время последующие наблюдение показывает полное восстановление овуляции и возможность наступления беременности.
Возможность достижения высокой эффективности комбинированной фармакотерапии должно найти отражение в формировании концепции «рациональной» хирургии при эндометриозе, основными важными составляющими которой являются:
- невозможность деструкции или иссечения гетеротопий;
- нецелесообразность удаления всех гетеротопий ввиду особенностей локализации некоторых их них;
- крайняя необходимость экономной резекции яичников при эндометриомах;
- более широкое выполнение внутренней марсупиализции эндометриоидных кист, особенно при рецидиве их развития, в сочетании с внутрибрюшинной химиотерапией.
Таким образом внутрибрюшинную химиотерапию можно считать оправданной при тяжелых распространенных формах эндометриоза и при рецидивных эндометриоидных кистах в качестве компонента адъювантной терапии в комплексе с GnRH-агонистами. В то же время, данный вид лечения требует дальнейшего глубокого изучения, особенно для категории женщин с тяжелыми формами эндометриоза и нереализованной репродуктивной функцией. Важно исследование качества яицеклеток после ВХТ и возможность применения сочетанной терапии химиопрепаратами и GnRH-агонистами в сочетании с вспомогательными репродуктивными технологиями.

Литература
 Здоровый образ жизни с современными технологиями Соглашение об использовании 
o1
Справочник »» Подробно о лекарствах »» Abbott »» Люкрин депо в гинекологии