Справочник »» Подробно о лекарствах »» Abbott »» Тарка
 Здоровый образ жизни с современными технологиями Соглашение об использовании 
Опубликовано в журнале:
Системные гипертензии | №1 | 2009 |

Рациональные комбинации антигипертензивных препаратов при лечении артериальной гипертонии у больных с метаболическим синдромом

В.Б.Мычка, И.Е.Чазова
ФГУ Российский кардиологический научно-производственный комплекс, НИИ кардиологии им. А.Л. Мясникова, отдел системных гипертензий, Москва

Метаболический синдром (МС) представляет собой комплекс патогенетически взаимосвязанных метаболических и сердечно-сосудистых (СС) нарушений, включающих висцеральное ожирение, артериальную ги-пертензию (АГ), инсулинорезистентность (ИР), нарушение углеводного обмена и атерогенную дислипидемию. В настоящее время признаки МС имеются у 20-40% населения промышленно развитых стран и прогнозируется рост его распространенности. Наличие МС в 2-4 раза повышает риск развития СС заболеваний и смертности, а риск диабета повышается в 5-9 раз.

АГ при МС является не только симптомом заболевания, но и одним из важнейших звеньев его патогенеза. Кроме того, в отдельных случаях АГ возможно имеет прямое отношение к формированию МС и сахарного диабета (СД) типа 2, являясь пусковым моментом в развитии этих состояний. Поэтому необходимо учитывать влияние того или иного антигипертензивного препарата на углеводный и липидный обмен. Преимуществом должны пользоваться лекарственные средства, по крайней мере нейтрально действующие на обменные процессы. Недопустимо применение препаратов с заведомо известным негативным влиянием на ИР и метаболические процессы. Еще одним из важных условий антигипертензивной терапии является достижение целевых уровней АД менее 140/90 мм рт. ст. (и для больных СД - менее 130/80 мм рт. ст.), так как именно при условии достижения этих уровней наблюдается наименьшее число СС осложнений.

Еще несколько лет назад считалось необходимым начинать лечение АГ с назначения одного препарата, и лишь при неэффективности монотерапии решался вопрос о назначении еще одного антигипертензивного лекарственного средства. В последние годы взгляд на комбинированную терапию АГ существенно изменился, и сейчас назначать 2 препарата можно уже на первом этапе медикаментозного лечения. В Рекомендациях по АГ Европейского общества кардиологов и Европейского общества по АГ (2007 г.), а также в рекомендациях Всероссийского научного общества кардиологов (ВНОК) по АГ, МС внесен в систему стратификации СС риска наряду с СД. Таким образом, у больных АГ с МС СС риск оценивается как высокий или очень высокий. Известно, что течение АГ у этого контингента больных отличается большой рефрактерностью к проводимой антигипертензивной терапии и более ранним поражением органов-мишеней, и назначение только одного антигипертензивного средства у этих пациентов редко позволяет достичь желаемого результата. Таким больным показано назначение комбинированной антигипертензивной терапии на старте лечения. Назначая комбинированную терапию, следует иметь в виду, что ее преимущества, заключающиеся в потенцировании антигипертензивного эффекта и уменьшении числа побочных эффектов, присущи лишь так называемым рациональным комбинациям антигипертензивных препаратов.

При назначении рациональных комбинаций происходит не механическое сложение эффективности назначаемых совместно препаратов, а потенцирование их действия, что приводит к значительному усилению антигипертензивной активности. На фоне применения рациональных комбинаций уменьшается число побочных эффектов и улучшается переносимость лечения как за счет того, что дозы препаратов в назначаемых комбинациях невелики, так и вследствие того, что при грамотном подборе комбинации одно из лекарственных средств "противостоит" побочным эффектам другого и наоборот. Комбинированная терапия наиболее эффективно предотвращает поражение органов-мишеней и приводит к уменьшению СС осложнений у пациентов с АГ.

К рациональным комбинациям антигипертензивных препаратов для больных с МС относятся (Рекомендации ВНОК по МС 2007 г.): ингибитор ангиотензинпревращающего фермента [(ИАПФ + блокатор кальциевых каналов (БКК)], ИАПФ + агонист имидазолиновых рецепторов, ИАПФ + диуретик, блокатор рецепторов к ангиотензину (БРА) + БКК, БРА + диуретик, β- + α-блокатор, БКК дигидропиридинового ряда + β-блокатор.

Следует отметить, что у пациентов с МС и СД типа 2 изо всех перечисленных комбинаций наиболее предпочтительными являются комбинации БКК с ИАПФ или БРА.

ИАПФ являются препаратами выбора для лечения АГ у больных с МС и СД типа 2. Преимуществом ИАПФ является их нейтральное действие на углеводный и липидный обмены. Результаты крупных многоцентровых исследований ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial) и HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation) установили снижение заболеваемости СД у больных, получавших ИАПФ [1]. Некоторые представители класса ИАПФ благодаря высокой липофильности способны повышать чувствительность периферических тканей к инсулину и благоприятно влиять на углеводный и липидный обмен [2, 3]. Одним из таких препаратов является трандолаприл. В одном из исследований показано, что трандолаприл у больных СД типа 2 повышал чувствительность к инсулину на 17% [4]. В той же работе трандолаприл снижал микроальбуминурию (МАУ) на 17%. Кроме того, в многоцентровых исследованиях лечение трандолаприлом больных с ожирением и СД типа 2 сопровождалось снижением показателей липидного и углеводного обмена [5, 6].

С гипотензивной целью широко применяются БКК с пролонгированным действием. В большом числе рандомизированных исследований подтверждена не только высокая антигипертензивная эффективность, но и безопасность БКК пролонгированного действия. В исследованиях INVEST (International Verapamil -Trandolapril Study), INSIGHT (International Nifedipine once-daily Studi: Intervation as a Goal in Hypertension Treatment), NORDIL (The Nordic Diltiazem Study), HOT (Hypertension Optimal Treatment Study) продемонстрировано положительное влияние БКК на смертность, риск развития СС осложнений, а в исследовании INVEST наблюдалось уменьшение числа новых случаев СД при терапии БКК. Недигидропиридиновые БКК (верапамил и дилтиазем) обладают значительно менее выраженным периферическим вазодилатирующим действием, чем дигидропиридиновые. В их действии преобладает отрицательное влияние на автоматизм синусового узла (за счет этого они способны уменьшать частоту сердечных сокращений - ЧСС, и называются уменьшающими пульс антагонистами кальция), способность замедлять атриовентрикулярную проводимость, оказывать отрицательное инотропное действие за счет влияния на сократимость миокарда. В связи с этими свойствами, предпочтение при лечении больных с МС и СД отдается недигидропиридиновым антагонистам кальция.

Согласно рекомендациям экспертов Европейского и Российского обществ по АГ при недостаточной эффективности монотерапии для достижения целевого уровня АД целесообразно к ИАПФ или БРА присоединять БКК, которые зарекомендовали себя как препараты, не влияющие на метаболические процессы, что делает их безопасными для применения у больных с МС. Такая комбинация не только хорошо снижает АД и воздействует на органы-мишени, но также снижает риск развития СД [7, 8].

Так как комбинированная терапия АГ становится все более распространенной, в последние годы создан ряд низкодозовых фиксированных комбинаций гипотензивных препаратов, содержащих в одной таблетке два лекарственных средства. К преимуществам таких лекарственных форм относятся: простота назначения и процесса титрования дозы, повышающие приверженность пациентов лечению; потенцирование антигипертензивного эффекта препаратов, входящих в данную комбинированную лекарственную форму; увеличение процента пациентов, "отвечающих" на назначение лекарственной формы за счет разнонаправленности антигипертензивного эффекта входящих в нее компонентов; уменьшение частоты побочных эффектов как за счет того, что дозы входящих в состав таблетки препаратов невелики, так и за счет их взаимной нейтрализации; уменьшение стоимости лечения, так как цена комбинированных препаратов меньше, чем стоимость их компонентов, выписываемых отдельно.

Особого внимания заслуживает фиксированная комбинация ИАПФ трандолаприла, обладающего пролонгированным гипотензивным действием (до 48 ч) и ретардной формы недигидропиридинового БКК верапамила - ТАРКА. В многочисленных исследованиях продемонстрирована высокая гипотензивная эффективность и безопасность этих препаратов отдельно и в комбинации для лечения АГ, в том числе у больных с высоким СС риском. Эти препараты в комбинации оказывают более выраженное антигипертензивное действие, чем каждый в отдельности в виде монотерапии.

В нашем собственном исследовании мы оценивали влияние монотерапии трандолаприлом (гоптеном) и комбинации трандолаприла с верапамилом (изоптином) в течение 24 нед на показатели суточного мониторирования АД, углеводного, липидного, пуринового обмена, чувствительности тканей к инсулину и МАУ у больных с мягкой и умеренной АГ в сочетании с МС. Комбинация ИАПФ - трандолаприла и БКК недигидропиридинового ряда - верапамила оказала достаточно хороший антигипертензивный эффект у больных с МС и мягкой и умеренной АГ (рис. 1). Кроме того, эта комбинация проявила себя не только, как метаболически нейтральная, но и продемонстрировала позитивные метаболические эффекты у больных с исходно нарушенными показателями углеводного и липидного обмена. Уменьшилась постпрандиальная гиперинсулинемия по показателю С-пептида на фоне снижения глюкозы в крови (рис. 2, 3). Улучшились и показатели липидного обмена в виде снижения уровней общего холестерина (ОХС) и холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП) (рис. 4). Такие позитивные метаболические эффекты представленной комбинации, вероятно, обусловлены присутствием в ней ИАПФ трандолаприла. Наиболее эффективными являются ИАПФ с высокой липофильностью, к которым относится трандолаприл. Это свойство позволяет им легко и быстро проникать в ткани и оказывать непосредственное воздействие в органах и тканях. Снижение ИР у больных с МС на фоне приема трандолаприла, возможно, связано с прямым действием ИАПФ - снижать концентрацию ангиотензина (АТ) и повышать уровень кининов (рис. 5). АТ, как известно, является конкурентным антагонистом инсулина, а кинины повышают стимулированный инсулином периферический захват глюкозы клетками, ускоряют окисление глюкозы и снижают продукцию эндогенной глюкозы. ИАПФ способны также восстанавливать ранний пик секреции инсулина [9]. Кроме того, возможно, что за счет достаточно выраженного гипотензивного эффекта трандолаприла происходит нормализация периферического кровообращения и повышается чувствительность тканей к инсулину.

Рис. 1. Динамика АД на фоне 24-недельной комбинированной терапии Гоптен + Изоптин СР.

Рис. 2. Динамика уровня глюкозы на фоне 24-недельной комбинированной терапии Гоптен + Изоптин СР.

Рис. 3. Динамика С-пептида на фоне 24-недельной комбинированной терапии Гоптен + Изоптин СР.

Рис. 4. Динамика показателей липидного обмена на фоне 24-недельной комбинированной терапии Гоптен + Изоптин СР.

Рис. 5. Основные механизмы улучшения углеводного и липидного обменов на фоне применения ИАПФ.

Рис. 6. STAR+STAR-LET: схема исследования.

Кроме того, ИАПФ способны улучшать состояние эндотелиальной функции [10]. Известно, что АТ II непосредственно влияет образом на функцию эндотелия путем стимуляции образования супероксидного аниона, вызывающего деградацию NO. При наличии ИР, когда образование NO-синтазы снижено, это может приводить к выраженной дисфункции эндотелия, повышению сосудистого тонуса и развитию пролиферативных процессов в сосудистой стенке. Улучшение функции эндотелия и повышение NO-зависимой вазодилатации в результате блокирования действия АТ II ИАПФ приводит к уменьшению общего периферического сопротивления сосудов ОПСС [11]. Это в свою очередь улучшает доставку и утилизацию периферическими тканями глюкозы.

У больных СД Тарка проявил себя, как метаболически нейтральный препарат. В то же время Тарка обладает выраженным нефропротективным эффектом. Известно, что изоптин СР единственный из всех антагонистов кальция оказывает вазодилатирующее действие на эфферентную артериолу клубочка. Это снижает внутриклубочковую гипертензию и гиперфильтрацию. В исследовании EDICTA (Estudio en Diabetes de Control de Tension Arterial) у больных СД сравнивали антигипертензивную эффективность Тарки с монотерапией любыми другими препаратами [12]. Тарка значительно лучше снижала АД, в 82% случае отмечалось снижение ДАД ниже 90 мм рт. ст.

В рандомизированном, двойном слепом исследовании оценивали антигипертензивную эффективность Тарки и ее влияние на гликемию у больных СД и альбуминурией в сравнении с комбинацией эналаприла и гидрохлортиазида. Антигипертензивный эффект обоих комбинаций был сопоставимым [13]. Однако в группе Тарки улучшились показатели глюкозы при стабильном показателе гликированного гемоглобина, в то время как другая комбинация вызвала повышение уровня глюкозы и гликированного гемоглобина. Тарка также существенно лучше уменьшала альбуминурию, чем другая комбинация. Исследование, оценивающее нефропротективный эффект Тарки с каждым из составляющих его препаратов в отдельности, продемонстирировало почти в 2 раза большее снижение протеинурии в группе Тарки, чем в группах монотерапии трандолаприлом и изоптином СР в отдельности [14].

Особый интерес представляют уникальные результаты многоцентрового проспективного рандомизированного открытого со слепыми конечными точками исследования STAR [15] и его продолжения STAR-LET (рис. 7). В исследовании STAR принимали участие 240 пациентов с АГ и МС, с целевым уровнем АД<130 мм рт. ст., у которых сравнивали гипотензивный эффект и влияние на углеводный обмен двух комбинаций антигипертензивных препаратов: трандолаприла с верапамилом СР (Т/В) и лозартана с гидрохлортиазидом (Л/Г). После скрининга и отмывочного периода подходящие для исследования пациенты были рандомизированы в 2 группы: 119 пациентам были назначены 2 мг трандолаприла и 180 верапамила, 121 пациенту - 50 мг лозартана и 12,5 мг гидрохлортиазида. Через 4 нед для достижения целевого уровня АД дозы препаратов увеличивали: трандолаприл до 4 мг, вера-памил до 240 мг, а лозартан и гидрохлортиазид в 2 раза (100 мг и 25 мг соответственно). В общей сложности исследование STAR продолжалось 52 нед. До начала исследования, через 12 нед и по его окончании всем больным проводили тест толерантности к глюкозе, принимаемой внутрь, оценивали показатели гликированного гемоглобина и инсулина, а также контроль уровня АД. Результаты исследования продемонстрировали практически одинаковую антигипертензивную эффективность обеих комбинаций, однако влияние их на метаболизм глюкозы существенно различалось. Если в группе Т/В уровень пост-прандиальной гипергликемии существенно не менялся, то в группе Л/Г - достоверно увеличился (рис. 8, 9). Уровень гликированного гемоглобина в группе Т/В на протяжении всего исследования оставался в пределах нормальных значений, тогда как в группе Л/Г постепенно, с 12-й недели достоверно увеличивался, превышая нормальные показатели (рис. 10). К концу исследования отмечалось снижение постпрандиального уровня инсулина в группе Т/В, а в группе Л/Г, напротив, этот показатель значимо увеличился (рис. 11). Кроме того, на фоне лечения Т/В к завершению исследования было выявлено существенно меньшее (11%) количество новых случаев СД типа 2 (рис. 12) по сравнению с группой Л/Г (26,6%). Таким образом, комбинация Т/В проявила себя у больных с МС как более безопасная в метаболическом отношении, чем комбинация Л/Г, которая приводила к значимому ухудшению показателей метаболизма глюкозы и большему числу новых случаев СД типа 2.

Рис. 7. Первичная конечная точка: изменение уровня сахара крови при 2-часовом глюкозотолерантном тесте в сравнении с исходным уровнем.

Рис. 8. Площадь под кривой для уровня гликемии при ОГТТ.

Рис. 9. Динамика HbA1c.


Исходно: Верапамил СР/трандолаприл 5,8% Лозартан/гидрохлортиазид 5,7%

Рис. 10. Динамика уровня инсулина крови при 2-часовом глюкозотолерантном тесте в сравнении с исходным уровнем.

Рис. 11. Новые случаи развития СД (глюкоза крови натощак более 126 мг/дл).

Рис. 12. STAR-LET: результаты стандартного глюкозотолерантного теста.

Пациенты, продолжающие терапию комбинацией трандолаприл + верапамил СР

Пациенты,переведенные с комбинации лозартан/гидрохлортиазид на трандолаприл + верапамил СР

После завершения исследования STAR часть пациентов, подписавших информированное согласие, продолжили участие в исследовании STAR-LET, которое длилось еще 26 нед. 59 пациентов из группы Т/В продолжили принимать эту комбинацию, а 50-ти пациентам из группы Л/Г терапия была заменена на Т/В. Через 26 нед, в группе пациентов, продолжавших терапию Т/В, не отмечалось существенной динамики показателей глюкозы (рис. 13) и инсулина (рис. 14), в то время как в группе пациентов, которым терапия Л/Г была заменена на терапию Т/В, отмечалось достоверное снижение этих показателей. На фоне замены терапии у больных, начавших принимать Т/В, к концу исследования наблюдалось небольшое снижение массы тела, что, вероятно, обусловлено уменьшением гиперинсулинемии (рис. 14). Из 3 новых случаев СД, выявленных к концу исследования STAR, в группе пациентов, продолживших терапию Т/В, к завершению исследования STAR-LET лишь у 1 больного определялся СД типа 2.

Рис. 13. STAR-LET: результаты стандартного глюкозотолерантного теста.

Пациенты, продолжающие терапию комбинацией трандолаприл + верапамил СР

Пациенты, переведенные с комбинации лозартан/гидрохлортиазид на трандолаприл + верапамил СР

STAR-LET: динамика массы тела.

У 10 пациентов из группы Л/Г, согласившихся продолжить участие в исследовании STAR-LET, к концу исследования STAR был установлен вновь выявленный СД типа 2. Через 26 нед, после того как им терапия была заменена на Т/В, только у 5 пациентов сохранился диагноз СД.

Исследование STAR и его продолжение STAR-LET - это первое и единственное исследование, показавшее возможность обратного развития СД типа 2 и нарушений углеводного обмена, развившихся в результате приема тиазидных диуретиков после замены на благоприятную в метаболическом отношении комбинацию антигипертензивных препаратов - трандолаприла и верапамила СР. Очевидно, что лозартан не способен нейтрализовать негативное метаболическое воздействие гидрохлортиазида на углеводный обмен. Кроме того, эти результаты еще раз подтверждают обратимость метаболических нарушений у больных с МС.

Литература
1. Dahlof B, Sever PS, Poulter NR et al. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendofumethiazide as required, in the ASCOT-BPLA: a multicenter randomized controlled trial. Lancet 2005; 366: 895-906.
2. GivertsMM.Manipulation of the renin-angiotensin system. Circulation 2001; 104 (5): 14-8.
3. Lender D, Arauz-Pacheco C, Breen L et al. A Double Blind Comparison of the Effect of Amlodipin and Enalapril on Insulin Sensitivity in Hypertensive Patients. AmJ Hypertension 1999; 12:298-303.
4. Kannel WB. Eur Heart 1992; 13:34-42.
5. Maarek M et al. Efficacite et tolerance du trandolapril chez l'hyper-tendu en surpoids.Ann CardiolAngeiol 1996; 45 (6): 343-51.
6. Adalet K et al. Trandolapril in overweight patients with mild-to-moderate essential hypertension: The Turkish multicenter study. Current therapeutic research 1996; 57 (12): 980-8.
7. Dahlof B, Sever PS, Poulter NR et al. ASCOT Investigators. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendofumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-BloodPressure LoweringArm (ASCOT-BPLA): a multicentre randomized controlled trial. Lancet 2005; 366: 895-906.
8. Pepine CJ, Handberg EM, Cooper-DeHoff RM et al. INVEST Investigators. A calcium antagonist vs a non-calcium antagonist hypertension treatment strategy for patients with coronary artery disease. The International Verapamil-Trandolapril Study (INVEST): a randomized controlled trial. JAMA 2003; 290: 2805-16.
9. Griendling KK, Minieri CA, Ollerenshow JD et al. Angiotensin II stimulates NADH and NADH oxydase activity in cultured vascular smooth muscle cells. Circ Res 1994; 74 (6): 1141-8.
10. Plosker GL, Sorcin EM. Quinapril: a review of its pharmacology and therapeutic efficacy in cardiovascular disorders. Drugs 1994; 48 (2): 227-52.
11. Lender D, Arauz-Pacheco C, Breen L et al. A Double Blind Comparison of the Effect of Amlodipin and Enalapril on Insulin Sensitivity in Hypertensive Patients. Am J Hypertension 1999; 12: 298-303.
12. Ruilope LM, de la Sierra A, Moreno E et al. Prospective comparison of therapeutical attitudes in hypertensive type 2 diabetic patiens uncontrolled on monotherapy. A randomized trial: the EDICTA study. J Hypertens 1999; 17:1917-23.
13. Fernandes R, Puig JG, Rodriguez-Perez JC et al. Effect of two antihypertensive combinations on metabolic control in type-2 diabetic hypertensive patiens with albuminuria: a randomised, double-blind stude. J Hum Hypertens 2001; 15: 849-56.
14. Ruggenenti P et al. Preventing microalbuminuria in type 2 diabetes. NEnglJMed 2004; 351: 1941-51.
15. Bakris G, Molitch M, Hewkin A et al. Differences in glucose tolerance between fixed dose antihypertensive drug combinations in people with metabolic syndrome. Diabetes Care 2006; 29 (12): 2592-7.

 Здоровый образ жизни с современными технологиями Соглашение об использовании 
o1
Справочник »» Подробно о лекарствах »» Abbott »» Тарка