Справочник »» Подробно о лекарствах »» Abbott »» Тарка
 Здоровый образ жизни с современными технологиями Соглашение об использовании 
Бытовая техника и электроника. Телевизоры сони 32 дюйма. Оплата на сайте.

Комбинированная терапия артериальной гипертонии: фокус на плейотропные эффекты

Д.В. Небиеридзе

Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины Росздрава. Москва, Россия

В публикации подчеркивается значение не только адекватного контроля артериального давления (АД) при артериальной гипертонии, но и плейотропных эффектов лечения. Особенно это актуально для комбинированной терапии, которая в большинстве случаев позволяет достичь целевой уровень АД. Среди плейтропных эффектов важное значение имеют метаболические и возможность вазопротекции на основе улучшения эндотелиальной функции. Представлена уникальная комбинация препарата Тарка, компонентами которого являются два хорошо известных средства — верапамил в форме медленного высвобождения в дозе 180 мг и трандолаприла в дозе 2 мг. Тарка обеспечивает не только пролонгированный контроль АД, но и метаболически благоприятный профиль, вазопротекцию и органопротекцию.

Ключевые слова: артериальная гипертония, комбинированная терапия, метаболические эффекты, вазо- и органопротекция.

Согласно второму пересмотру российских реко­мендаций по артериальной гипертонии (АГ), основ­ной целью лечения больных АГ по-прежнему оста­ется максимальное снижение риска развития сер­дечно-сосудистых осложнений (ССО) и смерти от них [1]. Одним из важнейших условий для этого яв­ляется достижение целевого уровня артериального давления (АД) <140/90 мм рт.ст. у всех больных АГ. При сочетании АГ с сахарным диабетом (СД) или поражением почек рекомендуется снижение АД <130/80 мм рт.ст. В России в настоящее время для те­рапии АГ рекомендованы 7 классов антигипертен-зивных препаратов (АГП): диуретики (Д), 0-адре-ноблокаторы ф-АБ), антагонисты кальция (АК), ингибиторы ангиотензин-превращающего фермен­та (ИАПФ), антагонисты рецепторов к ангиотензи-ну II (АРА), агонисты I1 имидазолиновых рецепто­ров (АИР), а-адреноблокаторы (а-АБ). Основыва­ясь на результатах многоцентровых, рандомизиро­ванных исследований, можно полагать, что ни один из классов АГП не имеет значимого преимущества в плане снижения АД и предупреждения ССО. Не су­ществует идеального класса АГП для лечения всех случаев АГ. У каждого класса лекарств есть опреде­ленная ниша применения, определяемая с учетом показаний и противопоказаний. На выбор препара­та оказывают влияние многие факторы, наиболее важные из которых: наличие у больного факторов риска (ФР) сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), поражения органов-мишеней (ПОМ), ассо­циированных клинических состояний (АКС), сопу­тствующих заболеваний, таких как СД, при которых необходимы назначения или ограничения примене­ния АГП различных классов. Важными факторами являются индивидуальная для каждого больного чувствительность и переносимость препаратов раз­личных классов, вероятность взаимодействия с ле­карствами, которые пациенту назначены по другим поводам, социально-экономические составляющие, включая стоимость лечения.

Начиная с 90-х годов прошлого века, начали появляться публикации результатов крупномасш­табных исследований, в которых уменьшение ССО нельзя было объяснить только антигипертензивным эффектом препаратов [2-4]. В этой связи было выд­винуто предположение, что эффективность антиги-пертензивной терапии определяется не только спо­собностью препарата снижать АД, но и другими действиями, наиболее обсуждаемыми в последнее время — метаболическими, сосудистыми и органоп-ротективными.

В начале 90-х годов появилась метаболическая теория, согласно которой отрицательные метаболи­ческие влияния ряда АГП, например, Д и в-АБ, кото­рым свойственно ухудшение липидного профиля (ЛП) и усугубление инсулинорезистентности (ИР), могут в долгосрочной перспективе повысить риск развития СД и снизить эффективность терапии в пре­дупреждении ССО [5]. Недавно завершенные круп­номасштабные исследования подтвердили правомоч­ность метаболической теории. В группах пациентов, принимавших Д и в-АБ, частота развития СД была достоверно выше, чем при лечении пациентов АК, ИАПФ и АРА.

Частота развития СД 2 типа (СД-2) на фоне при­менения АК — верапамила в форме препарата мед­ленного высвобождения (СР) в исследовании INVEST (International  SR/Trandolapril Study) [6], ИАПФ — лизиноприла в исследовании ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering treat­ment to prevent Heart Attack Trial) [7] и АРА — лозарта-на в исследовании LIFE (Losartan Intervention For Endpoint reduction) [8], была достоверно ниже, чем в группе больных, лечившихся в-АБ и Д. Значимость метаболических эффектов впервые была отмечена в последних европейских рекомендациях по контролю АГ [9]. В 2006г рабочая группа по обновлению евро­пейских рекомендаций по АГ опубликовала доку­мент, озаглавленный «Профилактика развития сахар­ного диабета при лечении АГ». Документ опирается на указанные выше исследования, и основной его идеей является необходимость оценки метаболичес­ких эффектов АГП в связи с высоким риском разви­тия нарушений углеводного обмена у больных при длительной терапии АГ. В соответствии с этим, АГП были разделены по группам в зависимости от харак­тера метаболических влияний.

·     b-АБ (особенно неселективные) и Д — отрица­тельно влияют на ИР, и повышают риск развития СД.

·     АК — в целом метаболически нейтральны.

·     ИАПФ и АРА могут даже улучшить чувстви­тельность тканей к инсулину.

В настоящее время известно, что добиться целе­вого уровня АД в большинстве случаев возможно на фоне комбинированной терапии. Связано это с раз­личным механизмом действия АГП, что особенно важно у больных с высоким риском. Среди комбина­ций двух АГП эффективными и безопасными счита­ются: Д + в-АБ; Д + ИАПФ; Д + АРА; АК дигидро-пиридинового ряда + в-АБ; АК + ИАПФ; АК + Д; а-АБ + в-АБ; препарат центрального действия + Д. Возможны также комбинации ИАПФ, АК, АРА и Д с АИР. Комбинированную терапию можно назначать в произвольном виде или с использованием лекар­ственных форм с фиксированными дозировками. Произвольные комбинации предоставляют значи­тельно большие возможности для маневра, однако в реальной клинической практике подбор адекватных доз препаратов может растянуться на несколько ме­сяцев. Вместе с тем, быстрое достижение антигипер-тензивного эффекта актуально для лиц с мягкой и умеренной АГ. Они, как известно, составляют боль­шую часть больных АГ, долгое время не испытывают дискомфорта от повышения АД и не мотивированы к лечению, однако при этом, на их долю приходится наибольшее число сердечно-сосудистых катастроф и осложнений АГ. Частая смена препаратов и длитель­ный подбор антигипертензивной терапии могут слу­жить для таких пациентов психологическим оправ­данием прекращения лечения. В связи с этим, в стра­тегии комбинированной терапии важнейшее место занимают фиксированные комбинации АГП. Одной из интересных фиксированных комбинаций являет­ся препарат Тарка (ЭББОТ ЛАБОРАТОРИЗ, США), в состав которого входят 2 хорошо известных препа­рата: АК — Изоптин® СР в дозе 180 мг и ИАПФ — трандолаприл в дозе 2 мг. Оба компонента Тарки обеспечивают пролонгированный контроль АД, что позволяет назначать препарат 1 раз в сутки. Метаболические эффекты

Компоненты Тарки относятся к метаболически благоприятным классам препаратов. Прежде чем привести обзор работ, подтверждающих метаболи­чески благоприятные эффекты Тарки, необходимо остановиться на одном исследовании, результаты которого имеют важное клиническое значение. В исследовании INVEST впервые изучалась сравни­тельная эффективность двух стратегий лечения у 22 576 больных АГ и ИБС [6]. Первая группа больных получала терапию верапамилом СР с последующим добавлением 2 мг трандолаприла и переходом на фиксированную комбинацию Тарка. Вторая группа пациентов лечилась в-АБ атенололом с последую­щим добавлением гидрохлотиазида (ГХТ) и трандо-лаприла. Результаты исследования показали, что ве-рапамил СР также эффективно снижает смертность и риск развития нефатальных инфарктов миокарда (ИМ) и инсультов мозга (МИ) у пациентов с АГ и ИБС, как и терапия в-АБ. Верапамил СР обеспечи­вал более выраженное снижение частоты приступов стенокардии, чем атенолол. Результаты исследова­ния INVEST имеют важное практическое значени

Рисунок 1. Тарка обеспечивает лучший контроль за уровнем гликемии у больных СД-2, чем комбинация эналаприл+ГХТ.

Если до этого исследования золотым стандартом ле­чения больных АГ с сопутствующей ИБС считались в-АБ, то теперь была доказана, по меньшей мере, равная возможность верапамила СР у данной кате­гории больных не только обеспечивать адекватный антигипертензивный и антиангинальный эффекты, но и улучшать выживаемость пациентов. Это осо­бенно важно при наличии у больных противопока­заний к назначению в-АБ: хронические обструктив-ные болезни легких (ХОБЛ), бронхиальная астма, периферический атеросклероз, СД, нарушение эректильной функции. В настоящее время верапа-мил СР по праву можно называть реальной альтер­нативой в-АБ у больных АГ и сопутствующей ИБС. С учетом более благоприятного метаболического профиля верапамила СР при длительном лечении больных АГ и ИБС, он, безусловно, имеет преиму­щество перед в-АБ.

Теперь о метаболических эффектах Тарки. В ран­домизированном, двойном слепом исследований TRAVEND (Effect of two antihypertensive combinations on metabolic control in type-2 diabetic hypertensive patients with albuminuria) сравнивали влияние Тарки и комбинации эналаприла в дозе 20 мг с гидрохлортиа-зидом (12,5 мг) на гликемический контроль у 103 па­циентов с АГ и СД-2 [10]. Спустя 6 месяцев был дос­тигнут более эффективный гликемический контроль у пациентов, лечившихся Таркой (рисунок 1); у этих больных уровень гликированного гемоглобина (НЬА 1с) не изменялся — 5,91 и 5,94 соответственно, в то время как у пациентов, получавших комбинацию эналаприла с ГХТ, этот показатель увеличился — 5,96 и 6,41 соответственно (р<0,004).

Наиболее убедительные данные в отношении благополучного метаболического профиля Тарки бы­ли получены в недавно завершившемся, рандомизи­рованном исследовании STAR (The Study of Trandolapril/Verapamil SR And Insulin Resistance) [11], в котором изучалась сравнительная эффективность Тарки и фиксированной комбинации лозартана (25 мг) + ГХТ (12,5 мг) у 240 пациентов с АГ и нарушен­ной толерантностью к глюкозе (НТГ). Титрование доз обеих комбинаций производилось в зависимости от достижения уровня систолического АД (САД) 130 мм рт.ст. При недостижении этого уровня АД дозы обеих фиксированных комбинаций увеличивались: Изоп­тин® СР в дозе 240 мг + трандолаприл в дозе 4 мг, ло-зартан 100 мг + ГХТ 25 мг. Длительность исследова­ния составила 52 недели. К концу исследования пока­затели гликемического контроля были достоверно лучше у пациентов, получавших фиксированную комбинацию Изоптина® СР + трандолаприла. В этой группе больных изменение величины перорального глюкозотолерантного теста составили -0,21+0,36, тогда как на фоне применения фиксированной ком­бинации лозартана + ГХТ +1,44+0,36 (р<0,001). Уже к 12 неделе исследования отмечены различия в дина­мике ИР при двух стратегиях лечения. На фоне при­менения фиксированной комбинации лозартана + ГХТ ИР увеличивалась (— 0,005+0,001), тогда как в группе пациентов, принимавших Тарку, данный по­казатель оставался без изменений. Уровень НЬА! с 7% в I из указанных групп отмечали у 2,6% па­циентов, а во II группе у 9,6% (р<0,05). Все это свиде­тельствовало о том, что частота развития СД в группе больных, лечившихся Таркой, была достоверно ниже, чем у пациентов, принимавших комбинацию лозар-тана + ГХТ — 11,0% и 26%,6% соответственно (р=0,002) (рисунок 2).

Рисунок 2. На фоне комбинации Лозартан/ГХТ чаще развивались новые случаи СД.

Вазопротекция

Еще одним преимуществом Тарки является его вазопротективный эффект. Оба компонента Тарки обладают вазопротективными свойствами, улучшая эндотелиальную функцию (ЭФ). В собственном, отк­рытом исследовании у 25 пациентов 35-64 лет с мяг­кой и умеренной АГ изучали антигипертензивное действие Тарки и влияние на ЭФ —оценка эндотелий-зависимой вазодилатации (ЭЗВД) с помощью манже-точной пробы в течение 12 недель. Снижение САД после лечения Таркой составило в среднем 20,6 мм рт.ст., а диастолического АД (ДАД) — 12,8 мм рт.ст. Те­рапия Таркой привела к выраженному увеличению ЭЗВД плечевой артерии — 10,5% до лечения vs 18,1% после лечения (р<0,05). При этом ЭЗВД после лече­ния Таркой незначимо отличалась от аналогичного показателя в контрольной группе лиц без ФР (19,8%). Это свидетельствует об улучшении ЭФ на фоне лече­ния Таркой и мощных вазопротекторных свойствах препарата. С точки зрения вазопротекции Тарки, важная роль принадлежит Изоптину СР. Его антиа-терогенный эффект был доказан в исследовании VHAS (Verapamil in Hypertension and Atherosclerosis

Study), где верапамил СР превосходил хлорталидон по скорости замедления прогрессирования увеличе­ния толщины интима-медиа сонных артерий (р<0,01) при сопоставимом снижении АД у 1414 больных АГ [12]. Благодаря этому исследованию в последних Ев­ропейских рекомендациях появилась новая ниша для применения недигидропиридиновых АК при АГ — сопутствующий атеросклероз сонных артерий. Кардиопротекция

Тарка обладает выраженным кардиопротективным эффектом. Отличием Тарки от других антиги-пертензивных препаратов, обладающих кардиопро-текцией в том, что в состав Тарки входят препараты, каждый из которых кардиопротективен и влияет на выживаемость пациентов. О снижении ССО при приеме пациентами Тарки свидетельствуют результа­ты, согласно которым Тарка улучшает прогноз паци­ентов после ИМ, снижая риск ССО на 65% по срав­нению с монотерапией трандолаприлом [13]. Нефропротекция

Компоненты Тарки обеспечивают отчетливый нефропротективный эффект. Изоптин® СР — един­ственный из АК, оказывающих вазодилатирующее действие на эфферентную артериолу клубочков по­чек, что препятствует развитию внутриклубочковой гипертензии и гломерулосклероза. Трандолаприл (Гоптен) как ИАПФ по определению обладает ана­логичным воздействием на эфферентную артериолу клубочков почек. Наиболее убедительные данные нефропротективного эффекта Тарки получены в ис­следовании BENEDICT (Bergamo Nephrologic Diabetes Complications Trial) [14]. В этом двойном слепом, рандомизированном исследовании изуча­лась возможность профилактики развития микроальбуминурии (МАУ) на фоне применения Изоптина СР и трандолаприла как в отдельности, так и в комбинации у 1204 пациентов с АГ и СД с нормаль­ной экскрецией альбумина. В течение 3 лет пациен­ты в рандомизированных группах получали либо Тарку, либо 2 мг трандолаприла, либо 240 мг Изоп-тина® СР, либо плацебо. Наиболее эффективными в плане предупреждения развития МАУ у больных АГ и СД оказались Тарка и трандолаприл. У пациентов этих подгрупп частота развития МАУ составила 5,7% и 6,0% соответственно; в группе плацебо — 10%. Частота развития МАУ в подгруппе лечивших­ся 240 мг Изоптина® СР (11,9%) достоверно не отли­чалась от подгруппы плацебо. Использование Тарки позволило снизить скорость роста МАУ во времени на 61% (рисунок 3).

Рисунок 3. Снижение скорости роста МАУ во времени: первичная точка.

Таким образом, препарат Тарка, компонентами которого являются два хорошо известных медика­мента — Изоптин® СР в дозе 180 мг и ИАПФ трандо-лаприл в дозе 2 мг, является не только мощным и эф­фективным АГП, но и обладает рядом дополнитель­ных свойств, имеющих важное клиническое значение при длительной антигипертензивной терапии.

Литература

1. Второй пересмотр рекомендаций ВНОК по профилактике, диагностике и лечению артериальной гипертензии. Кардио-васк тер профил 2004; 3(3) ч.1: 105-20.
2. Collins R, Peto R, MacMahon S, et al. Blood pressure, stroke and coronary heart disease. Part II: Effects of short term-reductions of blood pressure — an overview of the unconfined randomized drug trials in an epidemiological context. Lancet 1990; 335: 827-38.
3. HOPE study investigators Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. N Engl J Med 2000; 342: 145-53.
4. Estasio RO, Jeffers BW, Hiatt W, et al. The effect of nisoldipine as compared with enalapril on cardiovascular outcomes in patients with non-insulin-dependent diabetes and hypertension. ABCD Study. N Eng J Med 1998; 338: 645-52.
5. Kaplan M. Metabolic Aspects of Hypertension. Science press 1994, London.
6. Pepine CJ, Handberg EM, Cooper RM, at al. A Calcium Antagonist vs a Non-Calcium Antagonist Hypertension Tretment Strategy for Patients With Coronary Artery Disease The International Verapamil SR/Trandolapril Study (INVEST): A Randomized Controlled Trial. JAMA 2003; 290(21): 2805-61.
7. The ALLHAT Officers and Coordinators Major outcomes in high risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting
enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic. JAMA 2002; 288: 2981-97.
8. Dahlof B, Devereux RB, Kjeldsen SE, et al. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint
reduction in hypertension study (LIFE): a randomized trial againstatenolol. Lancet 2002; 359: 995-1003.
9. European Society of Hypertension-European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension 2003. Guidelines Committee. J Hypertens 2003; 21: 1011-53.
10. Fernandez R, Puig JG, Rodrigues-Perez JC, et al. Effect of two antihypertensive combinations on metabolic control in type -2 dia­betic hypertensive patients with albuminuria: a randomized, dou­ble-blind study. J Human Hypertens 2001; 15: 849-56.
11. Bakris G, Molitch M, Hewkin A, et al. Differences in Glucose tol­erance between fixed dose Antihypertensive Drug Combinations in People with Metabolic Syndrome. Diabetes Care 2006; 29: 2592-7.
12. Zanchetti A, Rosei EA, Palu CD, et al. The Verapamil in Hypertension and Atherosclerosis Study (VHAS): Results of long-term randomized treatment with either verapamil or chlorthalidone on carotid intima-media thickness. J Hypertens 1998; 16: 1667-76.
13. Hansen JF, Hageruo L, Sigurd B. Cardiac Event Rates After Acute Myocardial Infarction in Patients Treated With Verapamil and Trandolapril Versus Trandolapril Alone, et al. Am J Cardiol 1997; 79: 738-41.
14. Ruggenenti P, Fassi A, Parvanova Ilieva A, et al. Preventing microalbuminuria in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2004; 351: 1941-51.
 Здоровый образ жизни с современными технологиями Соглашение об использовании 
o1
Справочник »» Подробно о лекарствах »» Abbott »» Тарка