Комбинированная антигипертензивная терапия у больных с метаболическим синдромом

В.Б. Мычка, Н.В. Флегонтова, К.П. Иванов, Г.Х. Шарипова, И.Е. Чазова

Институт клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГУ "Российский кардиологический научно-производственный комплекс" Росмедтехнологии. Москва, Россия

Цель. Изучить эффект монотерапии трандалоприлом и комбинацией трандалоприла с верапамилом в те­чение 24 недель на показатели суточного мониторирования артериального давления (СМАД), углевод­ного, липидного, пуринового обменов, чувствительности тканей к инсулину и микроальбуминурии (МАУ) у больных мягкой и умеренной артериальной гипертонией (АГ) в сочетании с метаболическим синдромом (МС).

Материал и методы. В исследование включены 20 больных АГ I или II степеней и МС. Трандолаприл на­значали в начальной дозе 2 мг/сут. утром. Через неделю при необходимости доза трандалоприла удваи­валась. Еще через неделю больным, не достигшим целевого уровня АД, добавляли верапамил в дозе 240 мг/сут. До лечения и через 24 недели терапии всем пациентам определяли уровень МАУ, показатели углеводного, липидного обменов, СМАД.

Результаты. У 6 больных целевой уровень АД был достигнут на фоне монотерапии трандолаприлом в до­зе 4 мг/сут. 14 пациентам для достаточного антигипертензивного эффекта понадобилось добавить вера-памил в дозе 240 мг/сут. Достоверно уменьшилась концентрация глюкозы в крови натощак и постпран-диального уровня С-пептида (р<0,05). Значимо снизился уровень общего холестерина и холестерина ли-попротеидов низкой плотности. Показатели МАУ существенно не менялись по сравнению с началом ис­следования: 13,0±5,8 мг/л и 12,9±4,33 мг/л.

Заключение. Комбинация трандолаприла и веропамила проявила себя не только как метаболически ней­тральная; на фоне хорошего антигипертензивного эффекта улучшились показатели углеводного, липид-ного обменов.

Ключевые слова: артериальная гипертония, метаболический синдром, инсулинорезистентность, трандо-лаприл.

Достижение целевого уровня артериального давления (АД) — главная цель антигипертензивной терапии. Только строгое соблюдение этого условия позволит в достаточной мере снизить риск сердеч­но-сосудистых осложнений (ССО). Согласно ре­зультатам многочисленных, крупномасштабных ис­следований достижение целевого уровня артериаль­ного давления (АД) снижает риск ишемической бо­лезни сердца на 20—22 %, острых нарушений мозго­вого кровообращения на 28—38 % и хронической сердечной недостаточности на 18—20 %. Результаты UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) убедительно продемонстрировали, что у больных сахарным диабетом 2 типа (СД-2) достижение целе­вого уровня АД существенно больше снижало риск макро- и микрососудистых осложнений, чем дости­жение целевого уровня гликемии. Согласно реко­мендациям экспертов ВНОК 2004 целевым являет­ся систолическое АД (САД) < 140 мм рт.ст. и диасто-лическое (ДАД) < 90 мм рт.ст., а для больных с со­путствующим СД и почечной недостаточностью < 130/80 мм рт.ст. У пациентов с АГ и высоким сер­дечно-сосудистым риском в 9 из 10 случаев для дос­тижения целевого уровня необходима комбиниро­ванная антигипертензивная терапия (АГТ). Одной из групп больных АГ, которым можно назначить комбинированную терапию сразу после установле­ния диагноза повышенного АД, являются пациенты с метаболическим синдромом (МС) и СД-2. Извес­тно, что течение АГ у этого контингента больных отличается большой "рефрактерностью" к прово­димой АГТ и более ранним поражением органов-мишеней, поэтому назначение только одного анти-гипертензивного препарата у таких больных редко позволяет достичь желаемого результата.

Препаратами выбора для лечения АГ у боль­ных с МС являются ингибиторы ангиотензин-пре-вращающего фермента (ИАПФ) и антагонисты ре­цепторов ангиотензина II (АТ11) — АРА, с доказан­ными метаболически нейтральным и органопро-тективным действиями. Преимуществом ИАПФ служит их нейтральное влияние на углеводный и липидный обмены. Результаты крупных, много­центровых исследований ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial) и HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation) показали снижение заболеваемости СД у больных, прини­мавших ИАПФ [1]. Некоторые представители класса ИАПФ, благодаря высокой липофильности способны повышать чувствительность перифери­ческих тканей к инсулину и благоприятно влиять на углеводный и липидный обмены [2,3]. Одним из таких препаратов является трандолаприл. Было показано, что трандолаприл у больных СД-2 повы­шал тканевую чувствительность к инсулину на 17 % и снижал микроальбуминурию (МАУ) на 17 % [4]. В многоцентровых исследованиях лече­ние трандолаприлом больных ожирением и СД-2 сопровождалось снижением параметров липид-ного и углеводного обменов [5,6].

При недостаточной эффективности монотера­пии для достижения целевого уровня АД целесооб­разно к ИАПФ или АРА присоединять блокаторы кальциевых каналов (АК), которые зарекомендова­ли себя, как препараты, не влияющие на метаболи­ческие процессы, что делает их безопасными для назначения больным с МС. Такая комбинация не только хорошо снижает АД и воздействует на орга­ны-мишени, но также снижает риск развития СД [7,8]. Таким образом, комбинация ИАПФ и АК яв­ляется лучшей для больных с МС.

С антигипертензивной целью широко исполь­зуются АК с пролонгированным действием. В боль­шом числе рандомизированных исследований под­тверждена не только высокая антигипертензивная эффективность, но и безопасность АК пролонгиро­ванного действия. В исследованиях INVEST (International Verapamil — Trandolapril Study), INSIGHT (International Nifedipine once-daily Studу: Intervation as a Goal in Hypertension Treatment), NORDIL (The Nordic Diltiazem Study), HOT (Hypertension Optimal Treatment Study) продемонст­рировано положительное влияние АК на смерт­ность, риск развития ССО, а в исследовании INVEST наблюдали уменьшение числа новых слу­чаев СД при терапии АК. Недигидропиридиновые (верапамил и дилтиазем) обладают значительно ме­нее выраженным периферическим вазодилатирую-щим действием, чем дигидропиридиновые АК. В их действии преобладает отрицательное влияние на ав­томатизм синусового узла, за счет этого они способ­ны уменьшать частоту сердечных сокращений (ЧСС), и поэтому называются уменьшающими пульс АК, способность замедлять атриовентрику-лярную проводимость, оказывать отрицательное инотропное действие, влияя на сократимость мио­карда. В связи с этими свойствами, предпочтение при лечении пациентов с МС и СД отдают недигид-ропиридиновым АК.

Целью исследования явилось изучение влия­ния монотерапии трандалоприлом (Гоптеном®, ЭББОТ, США) и комбинации трандалоприла с ве-рапамилом (Тарка, той же фирмы) в течение 24 не­дель на показатели суточного мониторировани (СМ) АД, углеводного, липидного, пуринового об­менов, чувствительности тканей к инсулину и МАУ у больных мягкой и умеренной АГ в сочетании с МС (АГ + МС).

Материал и методы

В исследовании участвовали 20 больных АГ сте­пеней (ст.) по классификации ВОЗ/МОАГ 1999 и МС. Пациентам, получавшим АГТ за 7 дней до начала иссле­дования она была отменена.

Трандолаприл назначали в начальной дозе 2 мг 1 раз утром. Через неделю при необходимости доза его удваи­валась. Еще через неделю больным, не достигшим целе­вого уровня АД, добавляли верапамил в дозе 240 мг/сут. До лечения и через 24 недели терапии всем больным про­водили обследование: определение содержания в крови глюкозы, общего холестерина (ОХС), триглицеридов (ТГ), холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛВП), ХС липопротеидов низкой плотности (ХС ЛНП), мочевой кислоты; пероральный тест толерантнос­ти к глюкозе (ТТГ); определяли содержания иммунореак-тивного инсулина в крови (ИРИ); вычисление индекса чувствительности к инсулину; оценка уровня МАУ.

АД анализировали, пользуясь СМАД портативной автоматической системой (монитор ABPM-02, "Meditec" Венгрия) с периодичностью измерений 15 мин в дневные часы и 30 мин в ночные часы. Изучали следующие пока­затели: среднее САД и среднее ДАД за сутки (с), день (д) и ночь (н).

При лабораторных исследованиях пользовались сы­вороткой венозной крови, взятой утром натощак после 12-часового голодания. Содержание ОХС и ТГ определя­ли ферментативным колориметрическим методом с по­мощью наборов фирмы DIASYS на автоанализаторе HITACHI. Концентрацию ХС ЛВП определяли тем же методом, что и уровень ОХС, после осаждения из сыво­ротки ЛНП и липопротеидов очень низкой плотности (ЛОНП) фосфорновольфрамовой кислотой. Содержание ХС ЛНП вычисляли по формуле Friedwald W 1972: ХС ЛНП=ХС-(ТГ:2,2+ХС ЛВП). Содержание глюкозы в кро­ви натощак определяли глюкозооксидазным методом на анализаторе EXPRES PLUS.

Результаты исследования статистически обработаны с помощью пакета прикладных программ "Statistica 5". Данные представлены в виде средних арифметических значений и стандартных отклонений. Достоверность раз­личий оценивали по критерию Wilcaxon. Уровень значи­мости считали достоверным при p<0,05.

Результаты

В исследовании участвовали 20 больных мяг­кой и умеренной АГ + МС (таблица 1)

Таблица1. Характеристика Пациентов.

Группа	M +/- std
Количество пациентов, n	20
Пол, мужчины/женщины, n	7/13
Возраст, лет	53,15+/-5,51
САД, мм. рт. ст.	154,65+/-7,23
ДАД, мм. рт. ст.	82,95+/-3,91
Вес, кг	92,15+/-10,42
Окружность талии, см	104,3+/-4,9

У 6 пациентов целевой уровень АД был дос­тигнут на фоне монотерапии трандолаприлом в до­зе 4 мг/сут. 14 пациентам для достижения устойчи­вого антигипертензивного эффекта понадобилось добавить верапамил в дозе 240 мг/сут. По результа­там СМАД отмечали значимое снижение боль­шинства исходно повышенных  показателей.

Таюлица 2. Динамика АД на фоне терапии Гоптеном® и Изоптином (дневные часы) у пациентов АГ + МС

Таблица 3. Динамика АД на фоне терапии Гоптеном® и Изоптином (ночные часы) у пациентов с АГ + МС

Рисунок 3. Динамика уровня С6 пептида в ходе проведения ТТГ на фоне 24 недель терапии Гоптеном® у пациентов с МС (n=6)..

Таблица 4. Динамика показателей углеводного обмена и ИР на фоне терапии Гоптеном и Изоптином у пациентов с АГ + МС (n=20)

Хороший антигипертензивный эффект у всех больных, принимавших трандолаприл и комбина­цию его с верапамилом, сопровождался достовер­ным снижением содержания глюкозы в крови нато­щак и постпрандиального уровня С-пептида (таб­лица 4). Показатель чувствительности к инсулину через 24 недели не менялся по сравнению с исход­ным; отмечалось улучшение параметров липидного обмена: достоверно снизились концентрации ОХС и ХС ЛНП (таблица 5). МАУ существенно не меня­лась по сравнению с началом исследования — 13,0+5,8 и 12,9+4,33 мг/л соответственно.

Анализ результатов немногочисленной группы больных, лечившихся трандолаприлом в виде моно­терапии, продемонстрировал позитивные метабо­лические эффекты препарата. Отмечалось сниже­ние уровня глюкозы в крови натощак с 5,82+0,5 до 5,63+0,36 ммоль/л    и    постпрандиального    с 6,05+0,61 до 5,85+0,47 ммоль/л (р<0,05) (рисунок 1).

Рисунок 1. Динамика показателей углеводного обмена на фоне 24 недель терапии Гоптеном у пациентов с МС (n=6).

Рисунок 2. Динамика уровня ИРИ в ходе проведения ТТГ на фоне 24 недель терапии Гоптеном у пациентов с МС (n=6)

Уменьшение содержания глюкозы в крови про­исходило на фоне существенного снижения постпрандиальной гиперинсулинемии (ГИ), как по пока­зателю ИРИ, так и по показателю С-пептида: с 23,16+14,95 до 17,12+9,19 мкМЕ/мл (р<0,05) и с 3,65+1,3 до 2,42+0,99 пмоль/л (р<0,05), соответст­венно (рисунок 2). Содержание глюкоза/инсулин на фоне монотерапии трандолаприлом также уменьшалось с 4,1 до 3,6 (рисунок 4). Позитивная динамика параметров липидного обмена была со­поставимой с таковой в общей группе (рисунок 5). Монотерапия трандолаприлом у больных АГ + МС привела к снижению уровня МАУ с 18,33+5,72 до 16,67+4,41 мг/л (рисунок 6), однако недостоверно. Это возможно объяснить малочисленностью груп­пы больны

Рисунок 4 . Динамика показателя глюкоза/инсулин  на фоне 24 недель терапии Гоптеном у пациентов с МС (n=6)х

Риснок 5. Динамика показателей липидного обмена на фоне 24 недель терапии Гоптеном и Изоптином у пациентов с МС (n=20).

Рисунок 6. Динамика уровня МАУ на фоне 24 недель терапии Гоптеном у пациентов с МС (n=6)

Обсуждение

Таким образом комбинация ИАПФ — трандо-лаприла и АК недигидропиридинового ряда — вера-памила оказала достаточно хороший антигипертен-зивный эффект у больных мягкой и умеренной АГ с МС. Эта комбинация проявила себя не только, как метаболически нейтральная, но и продемонстриро­вала позитивные метаболические эффекты у боль­ных с исходно нарушенными показателями угле­водного и липидного обменов. Уменьшилась постп-рандиальная ГИ по показателю С-пептида на фоне снижения концентрации глюкозы в крови. Улучши­лись показатели липидного обмена в виде снижения уровней ОХС и ХС ЛНП. Такие позитивные мета­болические эффекты представленной комбинации, вероятно, обусловлены присутствием в ней ИАПФ трандалоприла.

Наиболее эффективными являются ИАПФ с высокой липофильностью к которым относится трандолаприл. Это свойство позволяет им легко и быстро проникать в ткани и оказывать непосредст­венное действие в органах и тканях. Снижение инсу-линорезистентности (ИР) у больных с МС на фоне приема трандолаприла, возможно, связано с прямым свойством ИАПФ — снижать концентрацию ангио-тензина (АТ) и повышать уровень кининов. АТ, как известно, является конкурентным антагонистом ин­сулина, а кинины повышают стимулированный ин­сулином периферический захват глюкозы клетками, ускоряют окисление глюкозы и снижают продукцию эндогенной глюкозы. ИАПФ способны восстанавли­вать ранний пик секреции инсулина [9]. Возможно, что за счет достаточно выраженного антигипертензивного эффекта трендолаприла, происходит норма­лизация периферического кровообращения и повы­шается чувствительность тканей к инсулину.

ИАПФ способны улучшать состояние эндоте-лиальной функции (ЭФ) [10,11]. Известно, что АТ II влияет непосредственным образом на ЭФ, путем стимуляции образования супероксидного аниона, вызывающего деградацию оксида азота (NO). При наличии ИР, когда образование NO-синтазы пони­жено, это может привести к развитию выраженной дисфункции эндотелия, повышению сосудистого тонуса и развитию пролиферативных процессов в сосудистой стенке. Улучшение ЭФ и повышение NO-зависимой вазодилатации в результате блоки­рования действия АТ II ИАПФ уменьшает общего периферического сопротивления. Это в свою оче­редь улучшает доставку и утилизацию периферичес­кими тканями глюкозы.

Артериальная гипертония

В настоящее время широко используется фик­сированная комбинация трандолаприла 2 мг и вера-памила 180 мг — Тарка (ЭББОТ, США). Этот препа­рат хорош тем, что в его состав входят ИАПФ и АК пролонгированного действия. Это позволяет при­нимать препарат 1 раз в сутки.

У больных СД Тарка проявил себя как метабо­лически нейтральный препарат. В то же время он обладает выраженным нефропротективным эффек­том. Известно, что Изоптин СР единственный из всех АК оказывает вазодилатирующее действие на эфферентную артериолу клубочка. Это снижает внутриклубочковую гипертензию и гиперфильтра­цию. В исследовании EDICTA (Estudio en Diabetes de Control de Tension Arterial) у больных СД сравни­вали антигипертензивную эффективность Тарки с монотерапией любыми другими препаратами [12]. Тарка значительно лучше влияла на АД, в 82 % слу­чаев отмечалось снижение ДАД < 90 мм рт.ст. В ран­домизированном, двойном слепом исследовании оценивали антигипертензивную эффективность Тарки и ее влияние на гликемию у больных СД с альбуминурией в сравнении с комбинацией эналап-рила и гидрохлортиазида. Антигипертензивный эф­фект обоих комбинаций был сопоставимым [13]. Однако в группе Тарки улучшились показатели глю­козы при стабильном гликированном гемоглобине (HbA1_c), в то время как другая комбинация вызвала повышение глюкозы и HbA1_c. Тарка существенно лучше уменьшала МАУ в сравнении с другой ком­бинацией. Исследование, оценивающее нефропро-тективный эффект Тарки с каждым из составляю­щих его препаратов в отдельности, продемонстри­ровало в ~ 2 раза большее снижение протеинурии в группе Тарки, чем в группах трандалоприла и Изоп-тина СР отдельно [14].

Литература

1)Dahlof B, Sever PS, Poulter NR, et al. Prevention of cardiovas­cular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bend-oflumethiazide as required, in the ASCOT-BPLA: a multicenter randomized controlled trial. Lancet 2005; 366: 895—906.
2) Giverts MM. Manipulation of the renin-angiotensin system. Circulation 2001; 104(5): 14—8.
3) Lender D, Arauz-Pacheco C, Breen L, et al. A Double Blind Comparison of the Effect of Amlodipin and Enalapril on Insulin Sensitivity in Hypertensive Patients. Am J Hypertension 1999; 12: 298—303.
4) Kannel WB. Potency of vascular risk factors as the basic for anti-hypertensive therapy. Eur Heart J 1992; 13: 34—42.
5) Maarek M. Efficacite et tolerance du trandolapril chez l'hyper-tendu en surpoids. Ann Cardiol Angeiol 1996; 45(6): 343—51.
6) Adalet K. Trandolapril in overweight patients with mild-to-mod­erate essential hypertension: The Turkish multicenter study. Current therap res 1996; 57(12): 980—8 Dahlof B, Sever PS, Poulter NR, et al, ASCOT Investigators.
8)  Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive reg­imen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendoflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicentre randomized controll<!--[if !supportLists]--> trial. Lancet 2005; 366:895—906.
9) Pepine CJ, Handberg EM, Cooper-DeHoff RM, et al, INVEST Investigators. A calcium antagonist vs a non-calcium antagonist hypertension treatment strategy for patients with coronary artery disease. The  International Verapamil-Trandolapril  Study  <!--[endif]-->(INVEST): a randomized controlled trial. JAMA 2003; 290: 2805—16.
10) Griendling KK, Minieri CA, Ollerenshow JD, et al. Angiotensin II stimulates NADH and NADH oxydase activity in cultured vascular smooth muscle cells. Circ Res 1994; 74(6): 1141—8.
11) Plosker GL, Sorcin EM Quinapril: a review of its pharmacology and therapeutic efficacy in cardiovascular disorders. Drugs 1994 Aug; 48(2): 227—52.
12) Lender D, Arauz-Pacheco C, Breen L, et al. A Double Blind Comparison of the Effect of Amlodipin and Enalapril on Insulin Sensitivity in Hypertensive Patients. Am J Hypertens 1999; 12: 298—303.
13) Ruilope LM, de la Sierra A, Moreno E, et al. Prospective com­parison of therapeutical attitudes in hypertensive type 2 diabetic patiens uncontrolled on monotherapy. A randomized trial: the EDICTA study. J Hypertens 1999; 17: 1917—23.
14) Fernandes R, Puig JG, Rodriguez-Perez JC, et al. Effect of two antihypertensive combinations on metabolic control in type-2 diabetic hypertensive patiens with albuminuria: a randomised, double-blind stude. J Human Hypertens 2001; 15: 849—56.
15) Ruggenenti P. Preventing microalbuminuria in type 2 diabetes. N Engl J Med 2004; 351: 1941—51.