Справочник »» Подробно о лекарствах »» Abbott »» Тарка
 Здоровый образ жизни с современными технологиями Соглашение об использовании 

Клиническое значение метаболических эффектов антигипертензивной терапии: фокус на комбинированную терапию

Д.В.Небиеридзе, А.С.Сафарян, Н.Л.Винницкая ФГу ГНИЦПМ Росмедтехнологий

Согласно второму пересмотру российских рекомендаций по диагностике и лечению АГ, в настоя­щее время для терапии артериаль­ной гипертензии (АГ) рекомендова­ны семь классов антигипертензивных препаратов:

·        диуретики;
·        b-адреноблокаторы (БАБ);
·        антагонисты кальция;
·        ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ);
·        антагонисты рецепторов к ан-гиотензину II (АРА);
·        агонисты I1 имидазолиновых рецепторов;
·        а-адреноблокаторы.

Учитывая результаты междуна­родных многоцентровых, рандоми­зированных исследований, можно предположить, что ни один из клас­сов антигипертензивных препара­тов не имеет значимого преимуще­ства в плане снижения артериаль­ного давления (АД) и предупрежде­ния развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО).

Выбор препарата при АГ опреде­ляется многими факторами, сопут­ствующими данному заболеванию: поражением органов-мишеней, ас­социированными клиническими состояниями, патологией почек, са­харным диабетом (СД), другими за­болеваниями. Таким образом, каж­дый класс препаратов имеет свою нишу применения. Кроме того, не­обходимо учитывать относитель­ные и абсолютные противопоказа­ния. Независимо от выбора препа­рата необходимо добиться основ­ной задачи антигипертензивной те­рапии - достичь целевого уровня АД, за который принимают АД<140/90 мм рт. ст. у всех больных АГ. При хорошей переносимости назначенной терапии полезно сни­жение АД и до более низких значе­ний. При сочетании АГ с СД или по­ражением почек рекомендуется снижение АД<130/80 мм рт. ст. Дос­тижение целевого АД является осно­вой обеспечения стратегической цели лечения АГ - максимально воз­можного снижения риска ССО [1].

Вместе с тем, начиная с 1990-х го­дов, начали появляться крупномас­штабные исследования, в которых снижение ССО нельзя было объяс­нить только антигипертензивным эффектом препаратов [2, 3]. В этой связи было выдвинуто предположе­ние о том, что эффективность антигипертензивной терапии определя­ется не только способностью препа­рата снижать АД, но и другими эф­фектами. Наиболее обсуждаемые в последнее время - метаболические, сосудистые и органопротективные эффекты.

В начале 1990-х годов появилась метаболическая теория, согласно которой отрицательные метаболи­ческие эффекты ряда антигипер-тензивных препаратов, например, диуретиков и р-блокаторов, кото­рым свойственно ухудшение липид-ного профиля и усугубление инсу-линорезистентности, могут в долго­срочной перспективе повысить риск развития СД и снизить эффек­тивность терапии в предупрежде­нии развития ССО [4]. Результаты недавно завершенных крупномас­штабных исследований подтверди­ли правомерность метаболической теории. В группах пациентов, при­нимавших диуретики и БАБ, частота развития СД была достоверно выше, чем при лечении пациентов антаго­нистами кальция, ИАПФ и АРА. Час­тота развития СД 2-го типа на фоне применения антагониста кальция (верапамил СР в исследовании INVEST - International Verapamil SR/Trandolapril Study) [5], ИАПФ (ли-зиноприл в исследовании ALLHAT -Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial) [6] и АРА (лозартан в исследо­вании LIFE - Losartan Intervention For Endpoint reduction) [7] была дос­товерно ниже, чем в группе боль­ных, получавших р-блокаторы и ди­уретики. Более того, в опубликован­ном в 2007 г. метаанализе 22 иссле­дований, который включал более чем 160 000 пациентов, было уста­новлено, что применение БАБ и ди­уретиков ассоциируется с более вы­соким риском развития СД, чем прием плацебо. В этом же метаана-лизе было выявлено, что наимень­ший риск развития СД наблюдается при применении ИАПФ и АРА [8].

Клиническое значение метаболи­ческих эффектов антигипертензивной терапии отмечено в последних европейских Рекомендациях по ди­агностике и контролю АГ [9]. В этих рекомендациях появился раздел, озаглавленный «Риск развития са­харного диабета при лечении АГ». Основной идеей данного раздела является необходимость оценки ме­таболических эффектов антигипертензивных препаратов в связи с вы­соким риском развития нарушений углеводного обмена у больных при длительной терапии АГ. В соответст­вии с этим антигипертензивные препараты были разделены на 3 группы в зависимости от характера метаболических эффектов.

1)р-блокаторы (особенно неселе­ктивные) и диуретики - отрица­тельно влияют на инсулинорези-стетность, и повышают риск разви­тия СД;

2)антагонисы кальция - в целом метаболически нейтральны;

- ИАПФ и АРА - могут даже улуч­шать чувствительность тканей к ин­сулину.

Таким образом, при выборе анти-гипертензивной терапии в ряде клинических ситуаций необходимо учитывать метаболические эффек­ты антигипертензивных препара­тов. Особенно это касается комби­нированной терапии с помощью которой, как известно, можно до­биться целевого снижения АД у большинства пациентов с АГ. Среди комбинаций двух антигипертензив-ных препаратов эффективными и безопасными считаются 10 диуре­тик + р-блокатор; 2) диуретик + ИАПФ; 30 диуретик + АРА; и антаго­нист кальция дигидропиридиново-го ряда + р-блокатор; 5) антагонист кальция + ИАПФ; 6) антагонисткальция + диуретик; а-адреноблокатор + р-блокатор; 7) препарат центрального действия + диуретик. Возможны также комби­нации ИАПФ, антагониста кальция, АРА и диуретиков с агонистом I1 имидазолиновых рецепторов. Ком­бинированная терапия может на­значаться в произвольном виде или с использованием лекарственных форм с фиксированными дозиров­ками. Произвольные комбинации предоставляют значительно боль­шие возможности для маневра, од­нако в реальной клинической прак­тике подбор адекватных доз препа­ратов может затянуться на несколь­ко месяцев. Вместе с тем быстрое достижение антигипертензивного эффекта особенно актуально для лиц с мягкой и умеренной АГ. Они, как известно, составляют большую часть больных с АГ, долгое время не испытывают дискомфорта от повы­шения АД и не мотивированы к ле­чению, и это при том, что на их до­лю приходится наибольшее число сердечно-сосудистых катастроф и осложнений АГ. Частая смена препа­ратов и длительный подбор гипо­тензивной терапии может служить для таких пациентов психологиче­ским оправданием прекращения ле­чения. В связи с этим в стратегии комбинированной терапии важней­шее место занимают фиксирован­ные комбинации антигипертензив-ных препаратов. Одной из интерес­нейших фиксированных комбина­ций является препарат Тарка, ком­понентами которого являются два хорошо известных препарата - ве-рапамил медленного высвобожде­ния в дозе 180 мг и ИАПФ трандола-прил в дозе 2 мг. Оба компонента Тарки обеспечивают пролонгиро­ванный контроль АД, что позволяет назначать препарат 1 раз в сутки. Очень важно, что входящие в состав Тарки компоненты по определе­нию, как было указано выше, явля­ются метаболически благоприятны­ми.

Еще в середине 1990-х годов был продемонстрирован благоприят­ный метаболический профиль ком­понентов Тарки по сравнению с комбинацией р-блокаторов и диу­ретиков. В рандомизированном ис­следовании после 4-недельного пе­риода приема плацебо 24 пациента с АГ и СД 2-го типа были случайным образом рандомизированы для ле­чения комбинацией верапамила медленного высвобождения (180 мг) и трандолаприла (1 мг) или ком­бинацией атенолола (50 мг) и хлор-талидона (12,5 мг). Через 4 нед при отсутствии достижения целевого АД дозы всех компонентов удваива­лись. Через 12 нед лечения при оди­наковом снижении АД на фоне обе­их стратегий лечения отмечали раз­нонаправленные метаболические эффекты. Комбинация верапамила и трандолаприла оказалась метабо­лически нейтральной, в то время как при лечении комбинацией ате-нолола и хлорталидона отмечалось усугубление инсулинорезистентно-сти (определяемой по методу мини­мальной модели Бергмана), досто­верное увеличение уровня тригли-церидов и снижение холестерина липопротеинов низкой плотности [10]

Благоприятные метаболические эффекты Тарки были продемонст­рированы и в исследовании TRA-VEND [11]. В данном рандомизиро­ванном двойном слепом исследова­ний сравнивали влияние Тарки и комбинации эналаприла (20 мг) и гидрохлортиазида (12,5 мг) на гли-кемический контроль у 103 пациен­тов с АГ и СД 2-го типа. Через 6 мес лечения был достигнут более эффе­ктивный гликемический контроль в группе пациентов, получавших Тар-ку (рис. 1)

Рисунок 1. ТАРКА обеспечивает лучший контроль за уровнем гликемии у больных СД типа 2, чем комбинация эналаприл + гидрохлортиазид..

 
Более того, у этих паци­ентов уровень гликированного ге­моглобина не менялся (5,91 и 5,94), в то время как у пациентов, получав­ших комбинацию эналаприла и гид-рохлортиазида, отмечалось увели­чение этого показателя (5,96 и 6,41, p<0,004).

В свете метаболических эффек­тов практический интерес предста­вляют результаты уже упоминавше­гося исследования INVEST [5]. В дан­ном исследовании сравнивали две стратегии лечения пациентов у 22 576 больных с АГ и ишемической болезнью сердца (ИБС). Больные 1-й группы получали терапию, осно­ванную на применении верапамила СР с последующим добавлением 2 мг трандолаприла и переходом на фиксированную комбинацию Тар-ки, 2-й лечение, основанное на р-блокаторе атенололе с последую­щим добавлением гидрохлоротиа-зида и трандолаприла. Верапамил медленного высвобождения также эффективно уменьшал смертность и риск развития сердечно-сосуди­стых заболеваний (нефатальных инфарктов миокарда и инсультов мозга) у пациентов с АГ и ИБС, как и терапия р-блокатором. В настоящее время
лечение, основанное на вера-памиле медленного высвобождения по праву можно называть реальной альтернативой терапии р-блокато-рами у больных с АГ и сопутствую­щей ИБС. Однако с учетом более благоприятного метаболического профиля верапамила медленного высвобождения (как уже отмеча­лось, у пациентов, получавших тера­пию верапамилом медленного вы­свобождения, достоверно реже ре­гистрировались новые случаи СД) при длительном лечении больных с АГ и ИБС он, безусловно, имеет пре­имущество перед р-блокаторами

Рисунок 2. На фоне приема комбинации лозартан /гидрохлоротиазид чаще развивались новые случаи СД..


Вместе с тем все указанные выше исследования были спланированы изначально для изучения в первую очередь антигипертензивного и ан-тиангинального эффекта Тарки. На­иболее убедительным подтвержде­нием дополнительных преиму­ществ использования комбиниро­ванной терапии с благоприятными метаболическими эффектами явля­ется недавно завершенное исследо­вание STAR, основной задачей кото­рого являлось изучение метаболи­ческих эффектов различных стра­тегий антигипертензивной терапии [12]. В данном рандомизированном исследовании изучали сравнитель­ную эффективность Тарки и фикси­рованной комбинации лозартана (25 мг) и гидрохлоротиазида (12,5 мг) у 240 пациентов с АГ и нарушен­ной толерантностью к глюкозе. Тит­рование доз обеих комбинации проводили в зависимости от дости­жения уровня систолического АД 130 мм рт. ст. При недостижении данного уровня АД дозы обеих фик­сированных комбинаций увеличи­вали: верапамил медленного высво­бождения до 240 мг и трандолаприл до 4 мг, лозартан до 100 мг и гидро-хлоротиазид до 25 мг. Длительность исследования составила 52 нед. К концу исследования показатели гликемического контроля были дос­товерно лучше у пациентов, полу­чавших фиксированную комбина­цию верапамила медленного высво­бождения и трандолаприла. В этой группе больных изменение величи­ны перорального глюкозотолерант-ного теста составило -0,21±0,36, тог­да как на фоне применения фикси­рованной комбинации лозартана и гидрохлоротиазида +1,44±0,36 (p<0,001). Уже к 12-й неделе иссле­дования отмечались различия в ди­намике инсулинорезистентности между двумя стратегиями лечения. На фоне применения фиксирован­ной комбинации лозартана и гид-рохлоротиазида отмечали увеличе­ние инсулинорезистентности (-0,005±0,001), тогда как в группе па­циентов, принимавших фиксиро­ванную комбинацию верапамила медленного высвобождения и тран-долаприла (Тарка), данный показа­тель оставался без изменений. Уро­вень гликированного гемоглобина >7% в первой из указанных групп от­мечался у 2,6% пациентов, а во вто­рой группе - у 9,6% лиц (p<0,05). Все это привело к тому, что частота раз­вития СД в группе получавших фик­сированную комбинацию верапа-мил медленного высвобождения и трандолаприл (Тарка) была досто­верно ниже, чем у пациентов, при­нимавших комбинацию лозартана и гидрохлотиазида - 11,0и26,6% соответственно p=0,002 (рис. 2). Итак, исследование STAR продемон­стрировало, что использование тиа-зидного диуретика для снижения АД у гипертоников с метаболическим синдромом увеличивает риск разви­тия СД, даже несмотря на присутст­вие максимальной дозы лозартана, в сравнении с Таркой: использование фиксированной комбинации вера-памил медленного высвобождения в дозе 180 мг и ИАПФ трандолаприл в дозе 2 мг заметно снижает риск развития СД.

Во многом благодаря исследова­нию STAR в новых Европейских ре­комендациях по АГ появился раздел, в котором признается значимость метаболических эффектов антиги-пертензивной терапии [9].

Таким образом, представленные данные свидетельствуют о том, что при выборе комбинированной те­рапии необходимо учитывать не только антигипертензивный эф­фект, но и метаболические эффекты составляющих компонентов. В этой связи препарат Тарка, компонента­ми которого являются два хорошо известных препарата, - верапамил медленного высвобождения (180 мг) и ИАПФ трандолаприл (2 мг) -обеспечивает не только высокую антигипертензивную эффектив­ность и переносимость, но и являет­ся метаболически благоприятным, снижая риск развития СД 2-го типа. Тарка является препаратом выбора не только для пациентов, имеющих высокий риск развития СД 2-го типа (метаболический синдром), но и у пациентов высокого и очень высо­кого риска СД 2-го типа.

Литература:

1. Второй пересмотр рекомендаций ВНОК по профилактике, диагностике и лечению арте­риальной гипертензии. Кардиоваск. тер. и проф. 2004; 3 (1): 105-20.
2. Collins R, Peto R, MacMabon S et al. Blood pres­sure, stroke and coronary heart disease. Part II: Effects of short term-reductions of blood pressure -an overview of the unconfined randomized drug tri­als in an epidemiological context. Lancet 1990; 335: 827-38
3. HOPE study investigators Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in bigb-riskpatients. N EnglJ Med 2000; 342:145-53.
4. Kaplan M. Metabolic Aspects of Hypertension. Lon­don: Science press, 1994.
5.Pepine CJ, Handberg EM, Rhonda M at al. A calci­um antagonist vs a non-calcium antagonist hyper­tension tretment strategyforpatients with coronary artery disease The International  Verapamil SR/Trandolapril Study (INVEST): a randomized con­trolled trial.JAMA 2003; 290 (21): 2805-61
6. The ALLHAT officers and coordinators major out­comes in high-risk hypertensive patients random­ized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic.JAMA 2002; 288: 2981-97.
7.DahlofB, Devereux RB, Kjeldsen SE et al. Cardio­vascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomized trial against atenolol. Lancet 2002; 359: 995-1003.
8. Elliot WJ, Meyer PM. Incident diabetes in clinical trials of antihypertensive drugs: a network meta-analysis. Lancet 2007; 369: 207-10.
9. European Society of Hypertension-European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension 2007. Guidelines Committee.J Hypertension 2007; 25:1105-87.
10. Schneider M, Lerch M, Papiri M et al. Metabolic neutrality of combined verapamil-trandolapril treatment in comtrast to beta-blocker-low-dose chlortalidone treatement in hypertensive type 2 dia-betes.JHypertens 1995; 14: 669-77.
11. Fernandez R, PuigJG, Rodrigues-PerezJC et al. Effect of two antihypertensive combinations on metabolic control in type -2 diabetic hypertensive patients with albuminuria: a randomized, double-blind study.JHum Hypertens2001; 15:849-56.
12. Bakris G, Molitch M, Hewkin A et al. Differences in glucose Tolerance Betweenfixed dose antihyperten-sive drug combinations in People with Metabolic Syndrome. Diabetes Care 2006; 29: 2592-7.

 Здоровый образ жизни с современными технологиями Соглашение об использовании 
o1
Справочник »» Подробно о лекарствах »» Abbott »» Тарка