Справочник »» Подробно о лекарствах »» Abbott »» Тарка
 Здоровый образ жизни с современными технологиями Соглашение об использовании 

От комбинированной терапии к фиксированной комбинации

И.П. Колос, С.А. Бойцов

ФГУ «Российский кардиологический научно-производственный комплекс Росмедтехнологии». Москва, Россия

В связи с низкой эффективностью монотерапии артериальной гипертонии (АГ), в последнее время все чаще стал подниматься вопрос об эффективности и безопасности комбинированной терапии с пози­ций доказательной медицины. Для увеличения приверженности лечению, снижения себестоимости, повышения эффективности терапии все шире применяются фиксированные комбинации антигипер-тензивных препаратов. Одной из таких рациональных, фиксированных комбинаций, эффективность и безопасность которой были доказаны в ряде исследований, является препарат Тарка, в состав которого входит трандолаприл и верапамил. В настоящей статье представлен литературный обзор, посвященный действию фиксированной комбинации трандолаприл+верапамил на уровень артериального давления, поражение органов-мишеней при АГ, при почечной недостаточности, сахарном диабете, ишемической болезни сердца.

Ключевые слова: фиксированная комбинация, артериальная гипертония, трандолаприл, верапамил.

В рекомендациях от 2007г Европейского общества кардиологов и Европейского обще­ства по борьбе с артериальной гипертонией (АГ) отмечено, что комбинация двух лекарственных препаратов в одной таблетке (фиксированная комбинация) в настоящее время широко распро­страненный вид медикаментозного лечения. Хотя фиксированный характер антигипертензивных препаратов несколько ограничивает гибкость терапии, тактика назначения фиксированной комбинации дает значимые преимущества врачу, т.к. снижает количество принимаемых таблеток, что существенно увеличивает приверженность больных лечению и помогает избегать назна­чения  нерациональных  комбинаций  лекарс­твенных препаратов [1,2]. Учитывая невысокую эффективность монотерапии у пациентов с АГ, в последнее время все чаще поднимается вопрос о комбинированной терапии с позиций доказа­тельной медицины. В качестве нефиксирован­ной комбинации в исследовании ASCOT — BPLA (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial — Blood Pressure Lowering Arm) [3] назначе­ние ингибитора ангиотензин-превращающего фермента (иАПФ) и антагониста кальциевых каналов (АК) имело ряд преимуществ перед ком­бинацией р-адреноблокатор (р-АБ) и диуретик (Д). В то же время, комбинация иАПФ с тиа-зидным Д является в настоящее время наиболее часто назначаемой. Прямое сравнение иАПФ+Д и иАПФ+АК было выполнено у пациентов с АГ в рамках исследования ACCOMPLISH (Avoiding Cardiovascular events through Combination therapy in Patients Living with Systolic Hypertension) [4], результаты которого были доложены на послед­нем заседании American College of Cardiology 2008. Применение фиксированной комбинации иАПФ+АК по сравнению с иАПФ+Д у 11462 пациентов с АГ высокого риска через 39 месяцев лечения на 20% снижало сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность (р=0,0002) и на 20% — сердечно-сосудистую смертность + инфаркт миокарда (ИМ) + инсульт (МИ) (р=0,007) [5].

В России единственным представителем фиксированной комбинации длительно дейс­твующего иАПФ и недигидропиридинового АК является препарат Тарка (ЭББОТ, США), в состав которого входит иАПФ трандолаприл в дозе 2 мг и ретардная форма верапамила в дозе 180 мг. Дозы верапамила СР и трандолаприла в составе препарата были тщательно подобраны и изучены в клинических исследованиях, продемонстри­ровав хорошее соотношение эффективности и переносимости лечения.

Благодаря очевидным преимуществам использования многокомпонентных препаратов «в одной таблетке» отмечается значительный рост назначений фиксированных комбинаций не только в Европе и США, но и в России. Каковы эти преимущества? Прежде всего, это:

Таким образом, в настоящее время не обсуждается целесообразность назначения фик­сированной комбинации, но возникает воп­рос какой комбинации отдать предпочтение. Учитывая, что иАПФ самый часто назначае­мый класс препаратов для лечения АГ логично отдать предпочтение комбинации, содержащей современный иАПФ.

Классический энзимный каскад ренин-ангиотензиин-альдостероновой системы (РААС) показан на рисунке 1.

Рисунок 1. Ренин-ангиотензин-альдостероновая система.

Снижение почечной перфузии и давления в приносящей артериоле запускает высвобож­дение ренина из юкстагломерулярных (ЮГ) клеток, выстилающих в основном приносящие артериолы. Этот механизм усиливается сни­жением концентрации иона Cl в тубулярной жидкости, которое улавливается рецепторами в macula densa дистального тубулярного отде­ла, и увеличением активности симпатической нервной системы (СНС) в почках. В плазме крови ренин отщепляет 10 аминокислот с обра­зованием биологически инертного ангиотензина (АТ) I, который превращается в активный АТ II при помощи ангиотензин-превращающего фер­мента (АПФ). Этот последний этап биосинтеза АТ II в основном обусловлен мембран-связан-ным АПФ, который повсеместно распложен на эндотелии сосудов. Концепция циркулирующего эндокринного каскада часто неправильно интер­претируется, подразумевая, что АТ II — циркули­рующий «гормон», но фактически это не так. АТ I и II имеют очень короткий период полужизни и, возможно, синтезируются очень близко к месту их действия, при этом ренин выступает в роли циркулирующего гормонального сигна­ла, инициирующего их локальный синтез. Это свойство важно учитывать при выборе иАПФ. В арсенале присутствует > 10 иАПФ с различной химической структурой, имеющие клинические и фармакологические особенности. Например, трандолаприл [6]. Его особенности в сравнении с другими представителями класса иАПФ следу­ющие:

Рисунок 2. Аффинность трандолаприла к тканевой РААС наибольшая по сравнению с другими иАПФ.

Таким образом, трандолаприл в отличие от сла-болипофильных иАПФ может подавлять чрез­мерную активность не только циркулирующей, но и тканевой РААС (рисунок 3)

Рисунок 3. Соотношение циркулирующей и тканевой РААС.

В качестве второго компонента фиксирован­ной комбинации особого внимания заслуживают АК из-за метаболической нейтральности, антии-шемического и ренопротективного эффектов. АК обладают высокой антигипертензивной эффек­тивностью благодаря выраженному сосудорас­ширяющему действию. Важное клиническое значение для практического врача имеет то, что вазодилатация периферических артерий на фоне приема верапамила СР не ведет к рефлекторной активации СНС и увеличению частоты сердечных сокращений. Верапамил СР обеспечивает равно­мерное снижение артериального давления (АД) в течение суток; отношение остаточного эффек­та к наибольшему (ОЭ/НЭ) составляет 82%, что также является максимальным показателем для АК (таблица 1). Благоприятное влияние на почечную гемодинамику отличает верапамил СР от дигидропиридиновых АК. В отличие от пос­ледних он расширяет не только афферентные, но и эфферентные артериолы почечных клубочков, не повышая внутриклубочковое гидравлическое давление. Имеет место благоприятное для почек снижение внутриклубочкового давления, умень­шается экскреция альбумина с мочой. Таким образом, нефропротективные эффекты верапа-мила и иАПФ во многом сходны: расширение эфферентных артериол почечных клубочков, снижение повышенного внутриклубочкового гидравлического давления, уменьшение экскре­ции альбуминов с мочой, торможение развития гломерулосклероза (рисунок 3) [7]

Таблица 1.

Международное название Отношение ОЭ/НЭ для ДАД %
Амлодипин 63
Дилтиазем SR 51
Фелодипин ER 38
Лацидипин 78
Исрадипин 44
Нифедипин GITS 77
Верапамил СР 82

В международном, многоцентровом, ран­домизированном плацебо-контролируемом исследовании BENEDICT (Bergamo Nephrologic Diabetes Complications Trial) [8] изучалась первич­ная профилактика альбуминурии у 1204 пациен­тов с АГ, сахарным диабетом (СД) и нормальной функцией почек. По результатам исследования первичной конечной точки — развития персисти-рующей микроальбуминурии (МАУ) — достигли лишь 5,7% больных, лечившихся Таркой. Таким образом в исследовании BENEDICT доказана способность Тарки снижать развитие МАУ у больных СД 2 типа (СД-2) на 61%. Исследование BENEDICT впервые подчеркнуло уникальность фиксированной комбинации трандолаприла и верапамила СР, действие которой выходит за рамки только снижения АД (рисунок 4).

Рисунок 4. Тарка на 61% предупреждает риск развития МАУ [8].

Рациональная комбинация иАПФ и АК позволяет воздействовать на разные звенья патогенеза АГ, тем самым усиливая совместное антигипертензивное действие. Следует отметить, что при применении такой комбинации возни­кает ряд дополнительных эффектов. Верапамил СР ограничивает стимулирующее влияние СНС на высвобождение норадреналина, в то время как трандолаприл подавляет эффекты АТ II. При этом оба компонента обладают наибольшей продолжительностью антигипертензивного дейс­твия в своих классах, что позволяет при приеме препарата 1 раз в сутки обеспечить больному АГ высокоэффективный 24-часовой контроль АД, с равномерным снижением его на протяжении суток. Отношение ОЭ/НЭ для диастолического АД (ДАД) при приеме Тарки достигает 90%, что выше, чем у верапамила СР и трандолаприла при их назначении в качестве монотерапии. В результате комбинированный препарат вызывает более выраженное и равномерное снижение АД, чем отдельные его компоненты.

В открытом, проспективном, рандомизи­рованном исследовании STAR (The Study of Trandolapril/Verapamil SR And Insulin Resistance) [9] у 240 пациентов с АГ и нарушением толеран­тности к глюкозе (НТГ) при сравнении анти-гипертензивной эффективности комбинации 2 мг трандолаприла/180 мг верапамила и 50 мг блокатора рецепторов ангиотензина (БРА) лозар-тана/12,5 мг гипотиазида (Гхт) статистически и клинически значимо снижали систолическое АД (САД) с исходных 145,4± 15,5 мм рт.ст. и 146,7+16,7 мм рт.ст. (р=0,531) до 130,6+15,7 мм рт.ст. и 128,8 + 14,0 мм рт.ст. (р=0,179) соответс­твенно; ДАД снизилось с исходных 86,4+10,1 мм рт.ст. и 88,2+9,4 мм рт.ст. (р=0,162) до 78,7+10,0 мм рт.ст. и 78,8+8,8 мм рт.ст. (р=0,457) соот­ветственно. При этом снижение САД < 130 мм рт.ст. в конце исследования было достигнуто в группе иАПФ+АК у 49,6% пациентов, а в группе БРА+Гхт — у 60,8% (р=0,06). В новых Европейских рекомендациях по АГ (июнь 2007г) представлен специальный раздел, касающийся предупрежде­ния развития СД при длительном лечении АГ, а исследование STAR упомянуто в рекомендациях как образцовое в плане предупреждения разви­тия СД. На основании результатов последних крупнейших исследований конкретизированы ситуации с использованием диуретиков (Д) в комбинации с ИАПФ или БРА. Если риск СД высок, то Д должны быть лишь на 3 месте.

Необходимо более широкое использование комбинации иАПФ+АК у пациентов с высоким риском развития метаболических нарушений.

На сегодняшний день в ряде крупных, ран­домизированных, контролируемых испытаний более чем на 10 тыс. пациентов был показан хороший антигипертензивный эффект входя­щих в состав Тарки лекарственных средств. Клинически и статистически значимое снижение АД с достижением целевых цифр АД отмечалось у 49-88% пациентов с мягкой и умеренной АГ. Тарка за счет входящих в ее состав длительно действующих компонентов обладает уникальной продолжительностью действия при однократном приеме и одинаково эффективным контролем АД у различных категорий больных. Метаболические эффекты трандолаприла и верапамила СР делают этот препарат подходящими для лечения АГ у больных СД, инсулинорезистентностью (ИР) и дислипидемией [10,11]. Трандолаприл и верапа-мил СР не влияют и даже оказывают благопри­ятное действие на уровни общего холестерина и холестерина липопротеинов высокой плотности, ИР и сывороточные уровни мочевой кислоты [11,12].

В ряде рандомизированных исследований были продемонстрированы преимущества при­менения комбинации АК+иАПФ по сравнению с другими видами терапии у пациентов с АГ в соче­тании с НТГ и СД. В исследовании TRAVEND (Effect of two antihypertensive combination on metabolic control in type 2 diabetic hypertensive patients with albuminuria: a randomized double-blind study) у 93 больных АГ и СД-2 сравнивали эффективность Тарки с одной из наиболее часто назначаемых комбинаций — 20 мг эналаприла + 12,5 мг Гхт [13]. В группе, принимавшей тиазид-содержащую комбинацию, отмечалось повыше­ние гликированного гемоглобина c 5,96± 1,25% до 6,41±1,51% (р=0,004), тогда как на метаболи­чески нейтральной комбинации трандолаприл/ верапамил он не изменялся (исходно 5,91±1,43%, через 6 месяцев лечения — 5,94+1,62% (р>0,05). Доля пациентов с контролем уровня гликемии увеличивалась в группе Тарки и составила 72,7%, тогда как в группе пациентов, принимавших комбинацию эналаприла и Гхт, она не изменя­лась, и составила 50%.

Сочетание метаболически нейтрального АК верапамила СР и иАПФ трандолаприла делает его привлекательным для назначения больным АГ в сочетании с ишемической болезни сердца (ИБС). В 1997-2003 гг. в 862 центрах 14 стран было проведено крупнейшее исследование INVEST (International Verapamil SR/Trandolapril study) [14], в котором приняли участие 22 576 пациен­тов с АГ + ИБС. Средний период наблюдения составил 2,7 лет. После окончания исследования не было выявлено статистически значимых раз­личий по первичным (общая смертность, нефа­тальный ИМ или нефатальный МИ) и вторичным (сердечно-сосудистая смертность, стенокардия напряжения, госпитализация и контроль уровня АД через 24 месяца лечения) конечным точкам между группой верапамила и р-АБ. Полученные данные позволили сделать авторам исследования вывод о сходной эффективности и безопасности основанных на верапамиле СР/трандолаприле и атенололе/трандолаприле стратегий лечения больных АГ + ИБС. Исследование INVEST обос­новало идею применения недигидроперидино-вых АК у пациентов с АГ + ИБС как в качестве препаратов первого выбора, так и при противо­показаниях для назначения р-АБ.

Комбинация трандолаприла и верпамила СР отличается хорошей переносимостью.

В крупном, международном исследовании STAR [9] частота связанных с лечением препа­ратом Тарка нежелательных явлений составила ~ 5%. В исследовании INVEST [14] по сравнению с группой контроля (лечение начинали с атено-лола) больные в группе верапамил/трандолаприл чаще жаловались на запоры (1,73% vs 0,13% соответственно (р<0,001), но реже на значимую брадикардию — (0,66% vs 1,26% соответственно (р<0,001).

Заключение

Целесообразность более широкого исполь­зования фиксированных комбинаций очевидна. Более частое назначение комбинации АК + иАПФ представляется оправданным и рекомендовано международными экспертами в качестве наибо­лее метаболически нейтральной комбинации. Фиксированная комбинация АК + иАПФ явля­ется высокоэффективным антигипертензивным средством. Тарка обеспечивает суммирование полезных фармакологических эффектов верапа-мила СР и трандолаприла. Антигипертензивная эффективность и безопасность препарата не зависят от возраста и пола пациентов, а также массы тела и наличия или отсутствия СД. Наряду с выраженным антигипертензивным действием Тарка оказывает антиангинальный и нефропротективный эффекты.

Литература

  1. Waeber B, Burnier M, Brunner HR. Compliance with antihyper­tensive therapy. Clin Exp Hypertens 1999; 21: 973-85.
  2. Bangalore S, Kamalakkannan G, Panjrath G, Messerli FH. Fixed-dose combination improves medication compliance: a meta-analysis. J Clin Hypertens .2006; 8 (Suppl A): A72 (abstract).
  3. Dahlof B, Sever PS, Poulter NR, et al., ASCOT Investigators. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as equired versus atenolol adding bendoflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT— BPLA): a multicentre randomized controlled trial. Lancet 2005; 366: 895-906.
  4. Jamerson KA, Bakris GL, Wun CC, et al. Rationale and design of the avoiding cardiovascular vents through combination thera­py in patients living with systolic hypertension (ACCOMPLISH) trial: the first randomized controlled trial to compare the clinical outcome effects of first-line combination therapies in hyperten­sion. Am J Hypertens 2004; 17: 793-801.
  5. Avoiding Cardiovascular Events Through COMbination Therapy in Patients LIving with Systolic Hypertension, the Early Termination of the ACCOMPLISH Trial for Efficacy. Presented by Dr. Kenneth Jamerson at the SCAI-ACC i2 Summit/American College of Cardiology Annual Scientific Session, Chicago, IL, March/April 2008.
  6. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. Трандолаприл (гоптен) — ингибитор АПФ третьего поколения. Клин фармак тер 1998; 7(3): 68-75.
  7. Мартынов А.И., Аветян Н.Г., Гороховская Г.Н. и др. Антигипертензивные и органопротективные эффекты комбинированной терапии ингибиторов ангиотензин­превращающего фермента и антагонистом кальция. Cons Med 2006; 8(11): 9-13.
  8. Ruggenenti P, Fassi A, Ilieva AP, et al. Bergamo Nephrologic Diabetes Complications Trial (BENEDICT) Investigators. Preventing microalbuminuria in type 2 diabetes. N Engl J Med 2004; 351:1941-51.
  9. Bakris G, Molitch M, Hewkin A, et al; STAR Investigators. Differences in glucose tolerance between fixed-dose antihyper-tensive drug combinations in people with metabolic syndrome. Diabetes Care 2006; 29(12): 2592-7.
  10. Petrie JR, Morris AD, Ueda S, et al. Trandolapril does not affect insulin sensitivity in patients with essential hypertension and impaired glucose Tolerance/NIDDM. J Hypertens 1997; 15(12): 1542.
  11. Libreti A, Catalano M, SLIP study group. Lipid profile during antihypertensive treatment. Drugs 1993; 46 (Suppl. 2): 16-23.
  12. Rett K, Wicklmayr M. Unchanged insulin sensitivity with vera-pamil SR plus trandolapril in lowdose combination in NIDDM with Stage I hypertension. Diabetologia 1997; 40 (Suppl. 1):A367.
  13. Fenndez R, Puig JG, Rodraguez-Pmez JC, et al.; TRAVEND Study Group. Effect of two antihypertensive combinations on metabolic control in type-2 diabetic hypertensive patients
    with albuminuria: a randomised, double-blind study. J Hum Hypertens 2001; 15: 849-56.
  14. Pepine CJ, Handberg EM, Cooper-DeHoff RM, et al.; INVEST Investigators. A calcium antagonist vs a non-calcium antagonist hypertension treatment strategy for patients with coronaryartery disease. The International Verapamil-Trandolapril Study (INVEST): a randomized controlled trial. JAMA 2003; 290(21): 2805-16.

 Здоровый образ жизни с современными технологиями Соглашение об использовании 
o1
Справочник »» Подробно о лекарствах »» Abbott »» Тарка