Справочник »» Подробно о лекарствах »» Abbott »» Тарка
 Здоровый образ жизни с современными технологиями Соглашение об использовании 

Комбинированная терапия артериальной гипертонии: фокус на сочетание антагониста кальция и ингибитора ангиотензин-превращающего фермента

В.И. Маколкин

Московская медицинская академия им. И.М.Сеченова. Москва, Россия

В статье рассматриваются вопросы преимущества комбинированной терапии артериальной гипертонии (АГ). На примере комбинированного препарата Тарка, состоящего из антагониста кальция (верапамила СР) и ингибитора ангиотензин-превращающего фермента (трандолаприла), приводятся доказательства высокой антигипертензивной активности, метаболической нейтральности, кардио- и нефропротективного действий. Подчеркивается, что не только компоненты этого комбинированного препарата имеют самостоятельную, хорошую, доказательную базу, но и сама комбинация получила доказательства эффективности в крупных исследованиях. Приводятся показания к применению данного комбинированного препарата.

Ключевые слова: артериальная гипертония, комбинированная терапия, кардиопротективное, нефропротективное действие, протеинурия.

Антигипертензивная терапия (АГТ) прошла большой путь в развитии и совершенствовании. Не принимая во внимание такие препараты, использо­вавшиеся еще на заре «антигипертензиологии», как производные спорыньи (редергам), диуретин, неко­торые миолитики (папаверин, гидралазин), более или менее эффективная АГТ начинается с исполь­зования симпатолитиков, действующих на различ­ных уровнях системы регуляции кровообращения (раувольфия, метилдопа, гуанетидин). Вскоре ста­ло ясно, что добавление небольших доз диурети­ков (Д) (гидрохлортиазида) значительно усиливало антигипертензивный эффект перечисленных выше препаратов, и это явилось первым шагом к рожде­нию концепции «комбинированной терапии» арте­риальной гипертензии (АГ). Уже в раннем исследо­вании HDFP (Hypertension Detection and Follow-up Program) [1] была показана польза таких сочетаний. Появление в конце 60-х годов р-адреноблокаторов (Р-АБ) и антагонистов кальция (АК) первого поко­ления не только улучшило результаты лечения, но и подтвердило возможность создания новых анти-гипертензивных комбинаций лекарственных препа­ратов. Невольным препятствием для развития ком­бинированной терапии явилось появление в начале и середине 90-х годов прошлого века новых классов высоко эффективных антигипертензивных препара­тов (АГП) — ингибиторов ангиотензин-превращаю­щего фермента (иАПФ), а затем и блокаторов канги-отензину II (БРА II) и АК 2-3 поколений. Однако, выявившийся со временем «эффект ускользания» вновь обратил взор исследователей на проблемы комбинированной терапии. Было показано, что к концу первого года монотерапии (любыми АГП) количество респондеров уменьшается на 10-25%, что требовало увеличения дозы препарата, подчас связанного с появлением нежелательных побочных эффектов [2]. Большие многоцентровые исследо­вания дополнительно показали, что достижение целевых величин АД было возможно лишь при при­менении 2 или даже 3 препаратов. В исследовании НОТ (Hypertension Optimal Treatment Study) [3] для снижения диастолического артериального давления (ДАД) до 90 мм рт.ст. у 57% больных потребовалась комбинированая терапия, а чтобы снизить ДАД до 85 мм рт.ст. и 80 мм рт.ст. она оказалась необходи­мой для 65% и 72% больных, соответственно. Ком­бинированная терапия была необходима для сни­жения АД более чем у 60% больных в исследовании LIFE (Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension) [4] и более чем 80% — в исследова­нии INVEST (International Verapamil SR/Trandolapril study) [5].

Основные принципы комбинированной тера­пии были сформулированы еще в 1988г (Epstein M и Oster J) и заключались в следующем:

При этом оказалось, что стоимость комбини­рованных препаратов обычно меньше, нежели сто­имость входящих в нее компонентов, назначаемых по отдельности. Концепция комбинированной тера­пии постепенно выходила на первое место, чему спо-со бство вал как на кап лива ю щий ся опыт кли ни цис-тов, так и появившиеся в отечественной литературе публикации [6-8].

В настоящее время в отечественных и европейс­ких рекомендациях обращают внимание к требова­ниям рациональных комбинаций АГП:

Эксперты ВОЗ/МОГ в 1999г считали рацио­нальными следующие комбинации: Д + Р-АБ; Д + иАПФ; Д + БРА II; АК дигидропиридинового ряда + Р-АБ; Р-АБ + а1-АБ; иАПФ + АК [9]. Однако в Рекомендациях ЕОК/ЕОГ 2007 [10] рациональ­ными комбинациями были признаны несколько иные: АК + ТД; АК + Р-АБ; АК + иАПФ; АК + БРА II; ТД + иАПФ; ТД + БРА II. Если количество комбинаций не увеличилось, то изменились сос­тавные части самих комбинаций: так значительно увеличились комбинации, в составе которых был АК, который комбинировался с иАПФ, БРА II, Д, исчезла комбинация ТД с Р-АБ. Эти изменения были основаны на целом ряде крупных, многоцент­ровых исследований, которые только начинались в конце 90-х — начале 2000г. Следует обратить внимание на исключение комбинации «Р-АБ + Д», признанной нерациональной, однако более пристальное внимание к проведенным многоцент­ровым исследованиям показывает, что в качестве Р-АБ в основном фигурирует лишь гидрофильный препарат 2-го поколения атенолол, а также пре­параты 1-й генерации (пропранолол, пиндолол, окспренолол). В то же время другие высокоселек­тивные липофильные препараты 2-3-го поколений не упоминаются; результаты ряда исследований, в которых использовался липофильный метопро-лол, суммировались с результатами, полученными при использовании гидрофильного атенолола, что маскировало особенности метопролола и созда­вало искаженное представление о свойствах пос­леднего. В дальнейшем результаты исследований с атенололом невольно были распространены на весь класс Р-АБ, что и создало некое негативное представление об их использовании в комбинации с Д (как впрочем, и при монотерапии).

Среди возможных комбинаций АГП особоевни-мание привлекает сочетание АК + иАПФ, именно эта комбинация заявлена Европейским обществом кардиологов, как одна из наиболее органопротек-тивных. Оправданность такого сочетания определя­ется целым рядом факторов:

На Российском фармацевтическом рынке при­сутствует только две комбинаций АК + иАПФ:

Комбинация АК дигидропиридинового ряда и гидрофильного иАПФ: амлодипин 5 мг + лизиприл 10 мг;
Комбинация АК недигидропиридинового + высоколифольного иАПФ: верапамил СР 180 мг + трандолаприл 2 мг — препарат Тарка (ЭББОТ, США).
Все составляющие этих комбинации имеют хорошую доказательную базу и показали свое влия­ние на конечные точки.

Комбинация Тарка доказала свою высокую эффективность в многочисленных исследованиях как фиксированный комбинированный препарат. Это очень ценно, т.к. большинство существующих комбинаций обладает хорошей доказательной базой только по отдельным компонентам, поэтому можно лишь предполагать, что эти эффекты усиливаются при объединении составляющих. Однако гораздо важнее опираться на те исследования, в которых именно фиксированная комбинация доказала свои преимущества. На эти доказательства можно уверен­но опираться, имея в виду Тарку. Messerli F указыва­ет, что он как-то назвал такую комбинацию «Rolls Royce» современной АГТ [11].

Действительно, верапамил СР и трандолаприл являются наиболее длительно действующими препа­ратами из групп АК и иАПФ, что позволяет прини­мать препарат лишь один раз в сутки; заметим, что верапамил СР из всех ретардных АК обладает наибо­лее продолжительным действием, а трандолаприл из всех существующих иАПФ доказал свое самое длительное действие. Еще одним ярким преимуще­ством Тарки служит ее влияние на симпатическую нервную систему (СНС). Тарка — метаболически нейтральная комбинация, снижающая активность СНС, в то время как у каждого третьего больного АГ отмечается гиперсимпатикотония.

Если судить о метаболической нейтральности, то Тарка не только доказала ее, но и показала воз­можность предупреждать новые случаи сахарного диабета 2 типа (СД-2), а также улучшать метаболи­ческий профиль пациента, который находится в состоянии преддиабета.

В исследовании EDICTA (Estudio en Diabetes de Contriol de Tension Arterial) сравнивалась антигипер-тензивная активность Тарки с монотерапией любы­ми препаратами у больных СД-2 [12]. В открытое, рандомизированное исследование были включены 775 больных СД-2 с АД > 140/или 90 мм рт.ст. У боль­ных основной группы (ОГ; n=381), получавших ком­бинацию трандолаприла (2 мг/сут) и верапамила СР (180 мг/сут) в течение 8 недель, ДАД снизилось на 5,6 мм по сравнению с АД больных контрольной группы (ГК) — 2,9 мм (р<0,0005). У значительного числа больных, получавших комбинированную тера­пию, ДАД достигло величин < 90 мм рт.ст.: 82% vs 74% лиц, получавших лишь один препарат. В иссле­довании TRAVEND (Effect of two antihypertensive combination on metabolic control in type 2 diabetic hypertensive patients with albuminuria: a randomized double-blind study) исследовалось влияние комби­нации трандолаприла + верапамил по сравнению с комбинацией эналаприл + гидрохлортиазид (Гхт) на АД и содержание глюкозы в крови у больных СД-2 с альбуминурией [13]. В исследование, продолжавше­еся 6 мес., были включены 103 больных АГ и СД-2, сопровождающимися альбуминурией. Больные ОГ получали 2 мг/сут трандолаприла в сочетании с 180 мг/сут верапамила СР, в ГК назначали эналаприл 20 мг/сут в сочетании с 12,5 мг/сут Гхт. Спустя 6 мес. отмечен более высокий гипогликемический контроль в ОГ. У этих же больных гликированный гемоглобин (HbA1c) не изменялся, тогда как у лиц, получавших другую комбинацию лекарствен­ных препаратов, отмечено отчетливое увеличение HbA1c — 5,91% vs 5,96% и 5,94% vs 6,41%, соответ­ственно. Степень снижения АД в обеих группах не различалась. Следует отметить, что степень сниже­ния альбуминурии при использовании комбинации верапамил СР + трандолаприл у больных СД-2 наи­большая по сравнению с другими комбинациями, составляя > 60%.

В исследовании STAR(The Studyof Trandolapril/ Verapamil SR And Insulin Resistance) [14] Тарка в сравнении с комбинацией БРА II + Д (лозартан 50 мг/Гхт 12,5 мг) доказала свои яркие преимущества для пациентов с АГ и метаболическим синдромом (МС), оказывая положительное влияние на мета­болические составляющие, уровень инсулина и глюкозы, предупреждая развитие СД-2 (рисунок 1). Достаточно яркое преимущество Тарки состоит в том, что оба составляющих компонента нефроп-ротективны.

Рисунок 1.На фоне приема Тарки в 3 раза реже развивались новые случаи СД2 в сравнении с комбинацией содержащей ТД.

В исследовании STAR — STAR-LET (Stress and At-Risk employer: Long-term comparison of Eprosartan vs standart Therapy) [15] в течение 6 мес. Наблюдали больных, исследование которых завершилось ранее в исследовании STAR; была поставлена цель: выяснить обратимы ли неблагоп­риятные метаболические изменения, являвшиеся результатом применения комбинации ТД + лозар-тан. Первичной конечной точкой было изменение показателей глюкозотолерантного теста (ГТТ). В STAR-LET приняло участие около половины паци­ентов, включенных в STAR. В результате к концу исследования STAR-LET у пациентов, изначально лечившихся Таркой, по-прежнему не было отмече­но значимых отклонений ГТТ. При этом у пациен­тов, переведенных на прием Тарки с комбинации ТД + лозартан, результаты ГТТ не только значи­тельно улучшились, но и достигли значений, заре­гистрированных до начала приема комбинации ТД + лозартан (рисунок 2

Рисунок 2. При переводе на Тарку с комбинацией, содержащей Д, Тарка восстанавливает метаболический профиль у каждого второго пациента.).

При сравнении антипротеинурического эффекта комбинации трандолаприл + верапамил СР с одним лишь трандолаприлом или верапамилом СР [16] пос­ле одного года лечения выявлено большее снижение протеинурии в ОГ —62 ± 10% нежели в группе вера-памила —27 ± 8% или трандолаприла —33 ± 8% (р < 0,001). В конце исследования степень снижения АД была одинаковой во всех трех группах больных. Однако, средняя доза верапамила в группе больных, получавших фиксированную комбинацию трандолап­рила и верапамила, была ниже (219,0 ± 21,1 мг), чем в группе больных, получавших один верапамил (314,8 ±4,3 мг). Точно такое же соотношение было в группе больных, принимавших лишь один трандолаприл: 2,9 ± 0,8 мг и 5,5 ± 1,1 мг, соответственно. Существенно отметить, что выраженность снижения протеинурии не зависела от снижения АД.

В масштабном исследовании BENEDICT (Bergamo Nephrologic Diabetes Complications Trial) изучалась возможность влияния Тарки на развитие микроальбуминурии (МАУ) у пациентов с АГ + СД-2. В исследование были включены 1200 боль­ных СД-2, которым назначали фиксированную комбинацию трандолаприла (2 мг/сут) и верапами­ла СР (180 мг/сут), либо Изоптин СР (240 мг/сут) или Гоптен (2 мг/сут), или плацебо. По результатам этого яркого исследования оказалось, что Тарка на 61% предупреждает развитие МАУ (рисунок 3) [17]. На сегодняшний день столь яркий результат еще не превзойден.

Рисунок 3. Тарка предупреждает поражение почек даже у пациентов с АГ и СД2 [2].

Тарка весьма перспективна в отношении лечения больных АГ в сочетании с ишемической болезнью сердца (ИБС). Излишне говорить о зна­чении иАПФ для больных, перенесших острый инфаркт миокарда (ОИМ). С другой стороны, к сожалению, не всем больным можно назначить по тем или иным причинам (но следовало бы!) р-АБ. Верапамил СР из всех АК наиболее кардиоселек-тивен, кроме того, он обладает брадикардитирую-щим действием, что позволяет полностью осуще­ствить принципы «пульс-урежающей терапии» у больных АГ и ИБС. Хорошим подтверждением благоприятного влияния комбинации верапамил СР + трандолаприл явилось исследование, в кото­ром у больных, перенесших ОИМ, сравнивалось влияние одного трандолаприла и Тарки на сердеч­но-сосудистые осложнения (ССО): смерть, возник­новение повторного ОИМ, нестабильная стенокар­дия, возникновение сердечной недостаточности (СН). По прошествии 3 месяцев выявилось преи­мущество режима назначения комбинации: ослож­нения возникали в 14%, тогда как в группе одного трандолаприла — в 35% [16].

Большим событием для медицинской обще­ственности страны явилась публикация результа­тов вышеупомянутого исследования INVEST [5]. Смысл данного исследования заключался в сравне­нии влияния на исходы у больных ИБС замедляю­щего ритм АК — верапамила СР и одного из р-АБ — атенолола. В исследовании участвовали пациенты > 50 лет, 1/3 больных была > 70 лет, страдающие ИБС и АГ и требующие медикаментозного лече­ния. Не включали пациентов, недавно перенесших ОИМ, а также имеющих хроническую СН (ХСН) III-IV функциональных классов (ФК) по классифи­кации Нью-йоркской ассоциации сердца (NYHA). На 2 этапе лечения, если АД не достигало < 140/90 мм рт.ст., то больным, получавшим верапамил СР 240 мг/сут (I группа), добавляли трандолаприл 2 мг/сут, а больным, получавшим 50 мг атенолола (II группа) — Гхт в дозе 25 мг/сут. Интересно отметить, что через 2 года на монотерапии верапамилом оста­лось 16%, а на терапии атенололом — 15%, лишний довод в пользу комбинированной терапии! На 3 этапе больным, получавшим верапамил СР изна­чально по 240 мг/сут, доза препарата увеличивалась до 360 мг/сут + 4 мг/сут трандолаприла, а больным с начальной терапией атенололом увеличивали дозу этого препарата до 100 мг/сут, а Гхт — до 50 мг/сут. На последнем этапе больным I группы в случае необ­ходимости добавляли 25 мг Гхт, а больным II группы — 2 мг трандолаприла. На финальном этапе исследо­вания тройная комбинация препаратов была у 51% больных I группы и 52% больных II группы.

Сравнение частоты снижения АД до целевых величин отчетливо показывает преимущества ком­бинированной терапии в исследовании INVEST В исследовании ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial) в группе амлодипина целевые величины АД были получены у 61% лиц, принимавших хлорта-лидон, у 57% — амлодипин и у 54% — лизиноприл. Специально не останавливаемся на критике дизай­на этого исследования, т.к. более совершенный дизайн мог бы дать более оптимистические пока­затели. В исследовании LIFE лица, получавшие лозартан, снизили АД до целевых значений в 48%, а принимавшие атенолол — в 45%. Все это лиш­ний раз свидетельствует о хорошо подобранной антигипертензивной комбинации в исследовании INVEST и, косвенно, — о весьма качественном дизайне исследования.

Высокая антигипертензивная эффективность комбинации Изоптина СР и Гоптена показана так­же в отечественных исследованиях [19,20].

При АГТ всегда обращают внимание на воз­можность выявления вновь возникшего СД-2. В исследовании INVEST частота развития СД-2 была достоверно ниже на 15% у лиц, принимавших ком­бинацию верапамил СР + трандолаприл, нежели у лиц, лечившихся атенололом и Д. Эти результаты перекликаются с данными исследования ALLHAT, где также в группе лиц, принимавших Д хлортали-дон была отмечена наивысшая частота вновь диаг­ностированного СД, нежели в группах лиц, исполь­зовавших АК (амлодипин) и иАПФ (лизиноприл).

Первичные точки — показатели общей смерт­ности, частота нефатального нарушения мозгового кровообращения, нефатального ИМ, не различа­лись в обеих группах. Отсутствовали различия и во вторичных исходах — частоте приступов стено­кардии, госпитализации в связи с ССО, качестве жизни, контроле за степенью снижения АД. Таким образом, исследование INVEST продемонстрирова­ло, что недигидропиридиновые АК и иАПФ явля­ются чрезвычайно благоприятной комбинацией, имеющей самое широкое применение. Кроме того, в процессе лечения не происходит увеличения чис­ла больных СД-2, что весьма существенно.

Отмечена также высокая переносимость лече­ния больными, принимавшими верапамил СР + трандолаприл, чем больными, в основе лечения которых изначально присутствовал атенолол.

Обзор приведенных исследований убеждает в высокой эффективности сочетания трандолаприл + изоптин СР при самой разнообразной патологии. Высокая тканевая специфичность, длительность действия после однократного приема, минималь­ные побочные эффекты свидетельствуют в пользу широкого применения этой комбинации.

Таким образом, Тарка обладает следующим уни­кальным набором свойств:

Каким пациентам в первую очередь следует рекомендовать назначение Тарки?

Заключение

Опубликованные в последнее время результаты крупных исследований определяют новые тенден­ции терапии АГ. На первые роли в лечении выхо­дят пролонгированные АК и иАПФ, в то время как позиции «старых» b-АБ, в частности, широко распространенного в России атенолола, ослабли. В качестве терапии первого выбора все чаще рекомен­дуется использовать фиксированные комбинации АГП. Следование современным тенденциям лече­ния АГ будет способствовать дальнейшему повыше­нию эффективности АГТ в реальной клинической практике.

Литература

1.  The HDFP cooperative group. Five-year findings of the Hypertension and Follow-up Program. I Reduction in mortality of persons with high blood pressure, including mild hyperten­sion. JAMA 1979; 242: 2562-71.
2.  Materson DJ, Reda DJ, Cushman WC, et al. Single-drug therapy for hypertension in men: a comparison of six antihypertensive agents with placebo. N Engl J Med 1992; 328: 914-21.
3.  Hansson L, Zanchetti, Carruthers SG, et al. Effect of intensive blood-pressure lowering and low-dose aspirin with hypertension: principle results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomised trial. Lancet 1998; 351: 1755-62.
4.  Dahlof D, Devereux RB, Kjeldsen, et al. Cardiovascular morbid­ity and mortality in the losartan intervention for Endpoint reduc­tion in hypertension study (LIFE). Lancet 2002; 359: 995-100
5.  Pepine CJ, Handberg-Thurmond E, Marks RG, et al. Rationale and design of the International Verapamil СР/Trandolapril Study (INVEST). JACC 1998; 32: 1228-37.
6.  Зимин Ю.В. Современное представление о комбинирован­ном применении антигипертензивных препаратов в лече­нии артериальной гипертонии. Кардиология 1996; 9: 83-
7.  Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. Комбинированная терапия гипертонической болезни. Кардиология 1997; 2: 84-9.
8.  Маколкин В.И. Возможности комбинированной терапии артериальной гипертензии. ТОП-медицина 1998; 4: 6-7.
9.  1999 World Health Organization — International Society of Hypertension guidelines for the management of hypertension. J Hypertension 1999; 17: 151-95; Blood pressure 1999;8(Suppl.1)
1-43.
10.  2007 Guidelines for the Management of Arterial Hypertension. The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). J Hypertens 2007; 25: 1105-87.
11.  Messerli F. В кн. VERAPAMIL. A Drug on the Threshold of the next Decade. Hamburg-Zurich 1992.
12.  Ruilope LM, de la Sierra A, Moreno E, et al. Prospective com­parison of therapeutical attitudes in hypertensive type 2 diabetic patients uncontrolled on monotherapy. A randomised trial: the EDICTA study. J Hypertens 1999; 17: 1917-23.
13.  Nieto J,Gomez-Campdera F, Rodriguez-Perez JC, et al. Better control of hypertensive type 2 patients with albuminuria: a pro­spective randomized double-blind trial. J Am Soc Nephrol 1999; 10: 131A.
14.  Bakris GL, Molitch M, Hewkin A, et al. on behalf of the STAR Investigators. Differences in Glucose Tolerance Between Fixed-Dose Antihypertensive Drug Combinations in People
With Metabolic Syndrome. Diabetes Care 2006; 29: 2592-7.
15.  Bakris GL, Molitch M, Zhou Q, et al. Reversal of Diuretic-Associate Impaired Glucose Tolerance and New-Onset Diabets: Results of the STAR-LET Study. J CardioMetab Syn 2008; 3: 18-25.
16. Barkus GL, Weir MR, DeGuattro V, McMahon FG. Effect of an ACE inhibitor /calcium antagonist combination on proteinuria in diabetic nephropathy. Kidney International 1998; 54: 1283-9.
17. Ruggeneti P, Remuzzi G on behalf of the BENEDICT studi group. Primary prevention of renal failure un diabetic patients. J Hypertens 1998; 16(Suppl 1): S95-7.
18. Fischer Yansen J. Clinical events rates after acute myocardial infarction in patients treated with verapamil and trandolapril versus trandolapril alone. Am J Cardiol 1997; 79: 738-41.
19. Вартанова О.А., Захарова В.Л. Комбинированная терапия артериальной гипертензии ингибитором АПФ трандолап-рилом в виде монотерапии и в сочетании с верапамилом и гипотиазидом. В кн. Актуальные вопросы внутренней меди­цины и педагогики. Москва 1999; 181-7
20. Маколкин В.И., Подзолков В.И., РенсковаТ.В. Ингибитор третьего поколения трандолаприл (гоптен) влечении гипер­тонической болезни. Кардиология 2000; 5: 51-4
21. Ruggenenti P, Fassi A, Ilieva AP, et al. Preventing microalbumin-uria in type 2 diabetes. N Engl J Med 2004; 351(19): 1941-51.


 Здоровый образ жизни с современными технологиями Соглашение об использовании 
o1
Справочник »» Подробно о лекарствах »» Abbott »» Тарка