Справочник »» Подробно о лекарствах »» Abbott »» Тарка
 Здоровый образ жизни с современными технологиями Соглашение об использовании 

Антигипертензивные и органопротективные эффекты комбинированной терапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента и антагонистом кальция

А.И.Мартынов, Н.Г.Аветян, Г.Н.Гороховская, Е.В.Акатова, Г.А.Романовская Кафедра госпитальной терапии №1 (зав. - акад. РАМН, проф. А.И.Мартынов) Московского государственного медико-стоматологического университета

Втечение последних двух де­сятилетий достигнуты зна­чительные успехи в медика­ментозной терапии артериальной гипертензии (АГ). Тем не менее это заболевание по-прежнему остается медицинской проблемой во многих странах мира. Расчеты показывают, что только в США уровень артери­ального давления (АД) повышен у 50 млн взрослых лиц [17].

Необходимость длительной тера­пии АГ для уменьшения распростра­ненности сердечно-сосудистых за­болеваний и ассоциируемой с ними смертности не вызывает сомнений. Однако, несмотря на множество эф­фективных антигипертензивных препаратов, лечение АГ по ряду при­чин является очень сложной проб­лемой.

АГ представляет собой гетероген­ный клинический синдром. Ее ос­новные этиопатогенетические ме­ханизмы достаточно хорошо изуче­ны. Однако для того, чтобы опреде­лить ведущие звенья патогенеза АГ, в каждом конкретном случае требует­ся использование сложных и доро­гостоящих биохимических и инст­рументальных методов. По этой причине в повседневной клиниче­ской практике антигипертензивные препараты приходится выбирать эмпирическим путем без учета веду­щих этиопатогенетических меха­низмов заболевания у конкретного больного [1, 2, 15, 16].

АГ нередко сочетается с другими факторами риска, заболеваниями или синдромами (например, ИБС, сахарный диабет, метаболический синдром, атерогенная дислипиде-мия, гиперурикемией), которые должны приниматься во внимание при выборе антигипертензивной терапии. Совершенно очевидно, что при выборе лекарственных препа­ратов следует отдавать предпочте­ние тем, которые обладают допол­нительными терапевтическими эф­фектами (например, антиангиналь-ным или нефропротективным) или по крайней мере не оказывают не­благоприятного влияния на метабо­лизм углеводов, липидов и пурино-вых оснований [3, 4, 5].

Место комбинированной терапии в лечении АГ

В настоящее время для длительно­го лечения АГ используются не­сколько классов антигипертензив-ных препаратов. Как для монотера­пии, так и для комбинированной те­рапии применяются: тиазидные (и тиазидоподобные) диуретики; b-ад-реноблокаторы; ингибиторы ангио-тензинпревращающего фермента (ИАПФ); антагонисты кальция (АК); блокаторы AT1-ангиотензиновых рецепторов; блокаторы a1-адренер-гических рецепторов; агонисты I1-имидазолиновых рецепторов; и аго-нисты центральных а2-адренерги-ческих рецепторов [6, 7, 8, 9, 12, 13, 14].

Если монотерапия не контроли­рует АГ, у врача есть три возможно­сти. Он может увеличить дозу анти-гипертензивного препарата, заме­нить один препарат на другой или применить комбинацию гипотен­зивных препаратов. Повышение до­зы препарата увеличивает вероят­ность развития побочных эффек­тов. А это может уменьшить готов­ность больного лечиться (компла-енс). При замене препарата пробле­му эффективности терапии зачас­тую приходится решать заново.

Третья возможность, которая за­ключается в комбинировании двух антигипертензивных препаратов, в большинстве случаев оказывается наилучшей. Это подтверждается ре­зультатами международного иссле­дования НОТ, в котором показано, что в большинстве случаев (до 70%) целевой уровень АД может быть до­стигнут и поддерживаться только при использовании комбинирован­ной терапии [18]. Комбинированная терапия с использованием препара­тов с различным механизмом дейст­вия способствует успешному конт­ролю АД и повышает готовность больных к лечению. В последнее время комбинированная терапия становится одним из основных на­правлений в лечении больных АГ. Так, согласно последним нацио­нальным рекомендациям по профи­лактике, диагностике и лечению АГ (2006 г.), рекомендуется сразу начи­нать лечение с полнодозовой ком­бинированной терапии АГ у паци­ентов с уровнем АД>1б0/100 мм рт. ст., а также при АГ, сопровождаю­щейся сахарным диабетом, протеинурией или хронической почечной недостаточностью.

Рациональная комбинация воз­действует на несколько патогенети­ческих механизмов АГ. Она также нейтрализует контррегуляторные механизмы. Эффективность анти-гипертензивной терапии необходи­мо увеличивать, не повышая часто­ты побочных эффектов. Обычно это удается достигнуть с помощью комбинированной терапии, по­скольку комбинации обычно содер­жат более низкие дозы каждого из препаратов, чем используемые при монотерапии.

Комбинации могут быть фикси­рованными или свободными. Фик­сированные комбинации гипотен­зивных препаратов, содержащие в одной таблетке два лекарственных средства, имеют ряд преимуществ. До регистрации они тщательно ис­следуются, несмотря на то, что их компоненты обычно уже испытаны в качестве монотерапии. Оценка комбинации препаратов в исследо­ваниях, основанных на факторном принципе, позволяет определить оптимальные дозы каждого из ком­понентов комбинированного пре­парата.

Таким образом, есть убедитель­ные аргументы в пользу использова­ния фиксированных комбинаций для лечения больных АГ. В настоя­щее время имеются различные фик­сированные комбинации антиги-пертензивных препаратов. В резуль­тате перед врачом встает вопрос вы­бора наиболее подходящих комби­наций в разных клинических ситуа­циях. Среди всевозможных комби­наций антигипертензивных препа­ратов, относящихся к различным фармакологическим группам, дале­ко не все подходят для длительного лечения АГ. Эксперты ВОЗ (1999 г.) считают рациональными следую­щие комбинации: диуретик и b-адреноблокатор; диуретик и ИАПФ; диуретик и блокатор АТ1-ангиотен-зиновых рецепторов; адреноблокатор и АК (дигидропиридинового ряда); b-адреноблокатор и а-адреноблокатор; ИАПФ и АК. Допустимо использование и некоторых других комбинаций, которые вполне оп­равданы при лечении тяжелых и рефрактерных форм AT [8, 12, 13, 14].

Особенности комбинации ИАПФ и АК

Значительный научный и практи­ческий интерес представляет ком­бинация АК и ИАПФ. Результаты ме­ждународных исследований ASCOT [12] и INVEST [13] продемонстриро­вали преимущества такой комбина­ции перед комбинацией b-адреноб-локатора и диуретика. В России единственным представителем фи­ксированной комбинации ИАПФ и АК является препарат "Тарка", в со­став которого входит ИАПФ трандо-лаприл в дозе 2 мг и ретардная фор­ма недигидропиридинового АК ве-рапамила в дозе 180 мг. Дозы вера-памила-SR и трандолаприла в соста­ве препарата были тщательно подо­браны и изучены в клинических ис­следованиях, продемонстрировав хорошее соотношение между эффе­ктивностью и переносимостью.

Эффективность и безопасность обоих компонентов тарки были ис­следованы при лечении АГ и других сердечно-сосудистых заболеваний. Трандолаприл обладает рядом фар-макодинамических и фармакокине-тических эффектов, которые отли­чают его от ИАПФ I и II поколений. Благодаря длительному периоду по­лувыведения в плазме крови его ан-гигипертензивный эффект при приеме 1 раз в сутки продолжается в течение 36-48 ч. По данным контро­лируемых исследований, отноше­ние остаточный эффект/наиболь­ший эффект (ОЭ/НЭ) у трандола-прила является максимальным сре­ди ИАПФ и составляет в среднем 84%, тогда как для других ИАПФ этот показатель не превышает 63-80% (F.Zannad и соавт., 1993, 1994, 1996; C.Borghi и соавт., 2000).

Таким образом, трандолаприл в одинаковой степени снижает АД на максимуме своего действия и в кон­це междозового интервала, обеспе­чивая равномерное снижение АД на протяжении суток, что очень важно для поддержания стабильной по­чечной гемодинамики. Трандола-прил также отличается наличием двух путей элиминации с преобла­данием внепочечного 77% (пече­ночного) над почечным 33%, что де­лает безопасным его использование как у больных с поражением почек, так и при патологии печени. При почечной недостаточности отмеча­ется компенсаторная активация внепочечного пути элиминации ак­тивного метаболита трандолапри-ла, а при печеночной недостаточно­сти - компенсаторное усиление по­чечной экскреции трандолаприла. Кроме того, трандолаприл - один из самых липофильных ИАПФ, что позволяет ему легко проникать в ткани, тормозя активность тканевой АПФ и ослабляя эффекты активации ренин-альдостероновой системы (РАС) не только в циркулирующей крови, но и в сосудистой стенке, почках, миокарде, легких, надпо­чечниках и головном мозге (C.Dene Peters, Stuart Noble and L.Greg Plosker, Drugs 1998).

Антигипертензивное действие пролонгированной формы верапа-мила, как и других АК, связано с вли­янием на общее периферическое сосудистое сопротивление и сер­дечный выброс. Вместе с тем вазо-дилатация периферических арте­рий на фоне приема верапамила не ведет к рефлекторной активации симпатической нервной системы и возрастанию частоты сердечных сокращений. Ретардная форма вера-памила обеспечивает равномерное снижение АД в течение суток; отно­шение ОЭ/НЭ составляет 82%, что также является максимальным пока­зателем среди АК.

Возможность использования ве-рапамила в качестве нефропротек-тора обусловлена его более благо­приятным влиянием на почечную гемодинамику, чем АК дигидропи-ридинового ряда. В отличие от пос­ледних он расширяет не только аф­ферентные, но и эфферентные ар-териолы почечных клубочков, не повышая внутриклубочковое гидра­влическое давление. Наблюдается благоприятное для почек снижение внутриклубочкового давления, уменьшается экскреция альбумина с мочой. Таким образом, нефропро-тективные эффекты верапамила и ИАПФ во многом сходны: расшире­ние эфферентных артериол почеч­ных клубочков, снижение повышен­ного внутриклубочкового гидрав­лического давления, уменьшение экскреции альбуминов с мочой, торможение развития гломерулоск-лероза.

Таким образом, трандолаприл и ретардная форма верапамила обла­дают взаимодополняющими эффе­ктами, что позволило создать их фиксированную комбинацию -препарат "Тарка", который в много­численных исследованиях проде­монстрировал целый ряд выгодных для клинициста преимуществ.

Возможности контроля АД при применении комбинации ИАПФ и АК

Комбинация ИАПФ и АК позволя­ет воздействовать на разные звенья патогенеза АГ, тем самым усиливая совместный гипотензивный эф­фект.

Помимо этого, при применении препарата "Тарка" следует отметить ряд дополнительных эффектов. Так, верапамил-SR ограничивает стиму­лирующее влияние симпатической нервной системы на высвобожде­ние норадреналина, в то время как трандолаприл подавляет эффекты ангиотензина II. При этом оба ком­понента обладают наибольшей про­должительностью антигипертензивного действия в своих классах, что позволяет при приеме препара­та 1 раз в день обеспечить пациенту с АГ высокоэффективный 24-часо­вой контроль АД, с равномерным снижением АД на протяжении су­ток. Отношение ОЭ/НЭ для диасто-лического АД (ДАД) при приеме тар-ки достигает 90%, что выше, чем у верапамила-SR и трандолаприла при их назначении в качестве моно­терапии. В результате комбиниро­ванный препарат вызывает более выраженное и равномерное сниже­ние АД, чем отдельные его компо­ненты (рис. 1) [25

Рисунок 1. Тарка значительно превосходит по антигипертензивной эффективности свои компоненты.

Далее, выяснилось, что комбина­ция трандолаприла и верапамила, благодаря их разнонаправленному эффекту на РАС, может быть эффек­тивна у больных не только с вторич­ным гиперальдостеронизмом, кото­рый часто сопутствует вазореналь-ной АГ и злокачественным формам АГ, но и у больных с низкоренино-вой формой АГ.

Субанализ многоцентрового ис­следования INVEST, включившего 22 576 пациентов с АГ, показал, что при комбинированной терапии верапа-милом-SR и трандолаприлом 8 из 10 пациентов достигли целевого уров­ня САД (<140 мм рт. ст.), и 9 из 10 па­циентов достигли целевого уровня ДАД (<90 мм рт.ст.).

Проведенные исследования с уча­стием нескольких тысяч пациентов, среди которых были пожилые боль­ные, с избыточной массой тела, на­рушенной толерантностью к глюко­зе, повышенным креатинином, со­путствующими заболеваниями и без сопутствующих заболеваний, про­демонстрировали, что выраженный антигипертензивный эффект тарки достигается вне зависимости от то­го, к какой группе относится паци­ент. Во всех группах больных нор­мализация уровней АД достигалась в 76-88% случаев.

Таким образом, тарка за счет вхо­дящих в ее состав длительно дейст­вующих компонентов обладает уни­кальной продолжительностью дей­ствия при однократном приеме и одинаково эффективным контро­лем АД у различных категорий боль­ных.

Органопротективные эффекты комбинации ИАПФ и АК

Помимо эффективного контроля АД большой интерес представляют органопротективные свойства ком­бинации ИАПФ и АК. По данным Фремингемского исследования, абсолютный риск сердечно-сосуди­стых заболеваний зависит от много­численных факторов риска, поми­мо АГ. Эти факторы риска включают сахарный диабет, нарушения ли-пидного состава крови и гипертро­фию левого желудочка (ГЛЖ).

Метаболическая составляющая

Сочетание нарушений метабо­лизма и АГ объясняет большую часть заболеваемости, связанной с сердечно-сосудистыми причинами. АГ более опасна, когда она сочетает­ся с дислипидемией. Риск также воз­растает с увеличением отношения холестерина (ХС) липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) к ХС ли-попротеидов высокой плотности (ЛПВП). У больных АГ повышен риск развития нарушения толерант­ности к глюкозе [19]. В этом плане применение комбинации АК и ИАПФ у больных АГ представляет особые преимущества, так как оба компонента терапии являются ме­таболически нейтральными. Так, для тарки показано, что метаболи­ческие эффекты трандолаприла и верапамила-SR делают эти препара­ты подходящими для лечения АГ у больных сахарным диабетом, инсу-линорезистентностью и дислипиде-мией [20, 22]. Трандолаприл и вера-памил-SR не влияют или оказывают благоприятное влияние на уровни общего ХС и ХС ЛПВП, инсулиноре-зистентность и сывороточные уров­ни мочевой кислоты [21,23].

О преимуществах применения комбинации АК и ИАПФ у больных с АГ свидетельствуют данные сравни­тельных исследований. Так, в иссле­довании TRAVEND сравнивали эф­фективность тарки с одной из наи­более часто используемых комби­наций - эналаприл+гидрохлортиа-зид. В группе, принимавшей тиазид-содержащую комбинацию, наблю­дали повышение гликированного гемоглобина, т.е. контроль уровня глюкозы ухудшался в отличие от полностью метаболически нейт­ральной терапии комбинированно­го препарата - трандолаприла и ве-рапамила-SR. Кроме того, доля боль­ных с контролем уровня гликемии увеличивалась в группе тарки и не изменялась в группе пациентов, принимавших комбинацию энала-прила и гидрохлортиазида (рис. 2).

Рисунок 2. Тарка обеспечивает лучший контроль за уровнем гликемии у больных сахарным диабетом типа 2.

Результаты еще одного исследова­ния, которое призвано подтвердить позитивные метаболические эффе­кты тарки по сравнению с тиазид содержащими комбинациями - иссле­дования STAR - будут представлены широкой медицинской обществен­ности в 2007 г.

Приведенные данные позволяют утверждать, что тарка может счи­таться препаратом выбора для лече­ния АГ у больных с такими сопутст­вующими заболеваниями, как са­харный диабет, дислипидемия и по­дагра.

Нефропротективный эффект

В плане нефропротективного эф­фекта считается, что особенно бла­гоприятными эффектами обладает комбинация ИАПФ и недигидропи-ридинового АК за счет благоприят­ных эффектов обоих компонентов на внутриклубочковое давление, ме-зангиальный матрикс и экскрецию альбумина с мочой (рис. 3)

Рисунок 3. Тарка и функции почек.

Преимущество комбинации ИАПФ и недигидропиридинового АК продемонстрировано в наблю­дении в течение 1 года за больными сахарным диабетом типа 2 с нефро-патией и АГ, которые после рандо­мизации получали верапамил СР, трандолаприл или их полнодозо-вую фиксированную комбинацию -препарат "Тарка" [15]. Снижение АД было одинаковым, сопоставима бы­ла динамика по скорости клубочко-вой фильтрации, а также по содер­жанию глюкозы в крови натощак и экскреции натрия с мочой в трех сравниваемых группах. Вместе с тем, тарка уменьшала протеинурию в большей степени, чем верапамил СР или трандолаприл в отдельности (на 62, 33 и 17% соответственно).

В первом международном много­центровом исследовании по изуче­нию первичной профилактики аль­буминурии BENEDICT [30] методом рандомизации 1204 больных были разделены на четыре группы. В пер­вой группе пациенты получали ком­бинацию трандолаприла в дозе 2 мг в день и верапамила-SR в дозе 180 мг в день, во второй - только трандола­прил в дозе 2 мг в день, в третьей -только верапамил-SR в дозе 240 мг в день, в четвертой - плацебо. Лече­ние продолжали не менее 3 лет. В исследование включали больных, страдающие сахарным диабетом типа 2 и не имеющих сопутствую­щую патологию почек. Первичной конечной точкой исследования яв­лялось развитие персистирующей микроальбуминурии - альбумину­рии более 20 мкг в минуту в утрен­ней порции в двух или трех после­дующих анализах, сделанных в те­чение не менее чем 2 мес.

По результатам исследования первичной конечной точки - раз­вития персистирующей микроаль­буминурии - достигли 17 (5,7%) из 300 больных, получавших тарку, 18 (6%) из 301 больного, получавшего только трандолаприл, 36 (11,9%) из 303 больных, получавших только верапамил, и 30 (10%) из 300 боль­ных, получавших плацебо (рис. 4).

Рисунок 4. Снижение скорости микроальбуминурии во времени: первичная точка.

Не было замечено существенной разницы в цифрах АД у больных, по­лучавших гипотензивные препара­ты по отдельности или в комбина­ции. Таким образом, тарка и в мень­шей степени трандолаприл облада­ют способностью снижать вероят­ность развития персистирующей микроальбуминурии у больных са­харным диабетом типа 2. Верапа-мил не оказывает такого эффекта, хотя эффективно контролирует АД. Авторы исследования делают вывод, что защитная функция тарки в от­ношении почек выходит за рамки гипотензивного действия препара­та [31].

Важные результаты достигнуты и в исследовании PROCOPA, в кото­ром наблюдали пациентов с пер­вичной почечной патологией. Было показано, у больных с первичным поражением почек также достигает­ся выраженный антипротеинурити-ческий эффект при назначении им комбинации трандалоприл+верапа-мил-SR.

На основании предпринятых ис­следований   представляется,   что комбинация ИАПФ и недигидропи-ридинового АК (трандолаприла и верапамила-SR) не только эффек­тивно снижает АД, но и ведет к адди­тивному эффекту, снижая протеину-рию у больных с диабетической и недиабетической нефропатией, что может вести к замедлению прогрес-сирования поражения почек с раз­витием хронической почечной не­достаточности.

Вазопротективный эффект

Кроме нефропротективного дей­ствия, доказаны позитивные эффек­ты комбинации ИАПФ и АК на уров­не сосудов. При сравнении с комби­нацией метопролола и гидрохлор-тиазида показано, что тарка оказы­вает более выраженное влияние на сердечно-сосудистое ремоделиро-вание, чем стандартная комбинация b-адреноблокатора и диуретика [24]. Тарка снижала общее перифериче­ское сосудистое сопротивление примерно на 15%, в то время как комбинация b-адреноблокаторы и диуретика не оказывала на нее влия­ния. Тарка также снижает скорость распространения пульсовой волны в большей степени, чем комбинация b-адреноблокатора и диуретика. Это указывает на улучшение эласти­ческих свойств аорты, которое со­провождается большим снижением АД. Побочные эффекты, потребо­вавшие прекращения исследования, наблюдали лишь в группе больных, получавших комбинацию метопро-лола и гидрохлортиазида.

Кардиопротективное действие

Наконец, получены убедительные свидетельства протективного дей­ствия ИАПФ и АК на уровне сердца. Как известно, одним из проявлений сердечно-сосудистого ремоделиро-вания является ГЛЖ - независимый фактор риска смерти от сердечных причин. Обратное развитие ГЛЖ со­провождается снижением риска развития инфаркта миокарда, за­стойной сердечной недостаточно­сти и внезапной смерти. ИАПФ уменьшают ГЛЖ в большей степени, чем диуретики или b-адреноблока­торы. АК по влиянию на ГЛЖ зани­мают промежуточное место между ИАПФ, с одной стороны, и диурети­ками и b-адреноблокаторами - с другой [25]. Верапамил более эффе­ктивен, чем дилтиазем или такие производные дигидропиридина, как нифедипин и никардипин [26].

Поэтому закономерными являют­ся результаты исследования [27], по­казавшие, что тарка улучшает струк­туру и функцию левого желудочка. Терапия препаратом в течение 12 нед привела к значительному уменьшению толщины межжелу­дочковой перегородки и задней стенки левого желудочка и, как след­ствие, уменьшению массы миокарда левого желудочка на 10%. При этом наблюдали небольшое, но статисти­чески достоверное улучшение сис­толической функции левого желу­дочка, о которой судили по фракци­онному укорочению миофибрилл.

Назначение этого препарата мо­жет быть целесообразно также больным со стенокардией и фрак­цией выброса левого желудочка ме­нее 40% [28]. Трехмесячная терапия привела к достоверному увеличе­нию фракции выброса левого желу­дочка, а также индекса его локаль­ной сократимости. Увеличение про­должительности выполнения физи­ческой нагрузки на велоэргометре было небольшим, но статистически достоверным. Потребление нитро­глицерина и число приступов сте­нокардии значительно уменьши­лось.

Тарка также обеспечивает сохра­нение функции левого желудочка при сердечной недостаточности. В исследовании, включавшем 84 боль­ных с хронической сердечной не­достаточностью I-II функциональ­ного класса с фракцией выброса ле­вого желудочка от 30 до 50%, 2-не-дельная терапия препаратом приве­ла к увеличению фракции выброса с 45,3 до 48,3%. Другие гемодинамиче-ские показатели, такие как сердеч­ный индекс и давление заклинива­ния легочных капилляров, при этом не изменялись [29].

Выводы

Итак, комбинированный лекарст­венный препарат "Тарка" является высокоэффективным антигипер-тензивным средством, которое со­единяет в себе многие достоинства, присущие его отдельным компо­нентам - верапамилу-SR и трандо-лаприлу. Более того, тарка обеспе­чивает аддитивность полезных фар­макологических эффектов верапа-мила-SR и трандолаприла вместе с ослаблением их нежелательных эф­фектов. Антигипертензивная эффе­ктивность и безопасность препара­та не зависят от возраста, и пола больных, а также массы тела и нали­чия или отсутствия сахарного диа­бета. Наряду с выраженным антиги-пертензивным действием комбини­рованный препарат оказывает ан-тиангинальный, антиаритмиче­ский, вазо-, кардио- и нефропротек-тивный эффекты. Он характеризу­ется хорошей переносимостью и прост для применения.

Литература

1. Сидоренко Б.А,ПреображенскийД.В. Крат­кий справочник по лечению гипертонической болезни. М., 1997.
2.  Зимин Ю.В. Современные представления о комбинированном применении антигипертен-зивных препаратов в лечении артериальной гипертонии. Кардиология. 1996; 9-' 83-9.
3.  Сидоренко БА., Преображенский Д.В. Комби­нированная терапия гипертонической болез­ни. Кардиология. 1997; 2: 84-9.
4.  Крюков Н.Н., Крачковский МА Комбиниро­ванные антигипертензивные препараты' пре­имущества и недостатки. Кардиология. 1999; 2: 92-6.
5.  Сидоренко БА, Преображенский Д.В., Сав­ченко М.В. и соавт. Подходят ли комбиниро­ванные антигипертензивные препараты для начальной терапии гипертонической болезни? Кардиология. 2001; 6: 80-7.
6.  КобалаваЖД., Котовская Ю.В.Артериаль-ная гипертония в вопросах и ответах. Спра­вочник для практикующих врачей. М., 2002.
7.  Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А. Лече­ние артериальной гипертензии. Часть I. М.,1999.
8.  Первый доклад экспертов научного общества по изучению артериальной гипертонии Все мирного научного общества кардиологов и межведомственного совета по сердечно-сосудистым заболеваниям (ДАГ-1). Клин. фармокол. и тер. 2000; 3: 5-30.
9.  Арабидзе Г.Г., Белоусов Ю.Б., Карпов Ю.А. Артериальная гипертония. М., 1998.
10.  Чихладзе Н.М., Чазова И.Е. Нефропротек-тивная эффективность комбинированной те­рапии трандолаприлом и верапамилом у боль­ных артериальной гипертонией. Consilium Medicum 2003; 5 (11)-' 652-5.
11.  Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В., Сав­ченко М.В., Стеценко Т.М., ШатуноваИ.М. От верапамила и трандолаприла к их фиксиро­ванной комбинации - препарату тарка. Фар-матека. 2002; 6:3-17.
12.  Dablof B, Sever PS,Poulter NR,for the ASCOT investigators. 2005; 366: 895-906.
13.  Pepine CJ, HandbergE, Cooper-De-Hoff et al.A Calcium Antagonist vs Non-Calcium Antagonist Hypertension Treatment Stratagy for Patients With Coronary Artery Disease. The International Vera-pamil-Trandolapril Study (INVEST): A Randomized Controlled Trial.JAMA 2003; 290 (21): 2805-16.
14. Joint Natjon.nl Com in i free on Detection,Eval-uation, and Treatment of High Blood Pressure. The sixth report of the Joint National Committee on Detection. Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. (JNC VTj.Arch Intern Med 1997; 157: 2413-46.
14.  1998 Canadian recommendations for the management of hypertension. CMAJ 1999; 161 (suppl.12): Sl-22.
15.  1999 World Health Organization International Society of Hypertension guidelines for the manage­ment ofhypertension.J Hypertens 1999; 17:151­95: Blood Pressure 1999; (suppl. 1): 1-43.
16.   Opie LH, Messcrli EH (eds). Combination drug therapyfor hypertension. Philadeilphia 1997.
17.   Kaplan NM. Clinical hypertension. 5th edition. Baltimore 1990.
18.   The Sixth Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evalution, and Treatment of High BloodPressure.Arch IntMed 1997; 157:  2413-46.
19.   The Danish Study Group on Verapamil in Miokardial Infarction. Effect of verapamil on mor­tality and major events after acute miokardial Infarction (DAVITHj.Am J Cardiol 1997; 80:1453­8.
20.   Kannel WB. Potency of vascular risk factors as the basis for antihypertensive therapy Eur HeartJ 1992; 13 (suppl. G) 34-42.
21.   Petrie JR et al. Trandolapril does not affect insuli sensitivity in patients with essential hypertension and impaired glucose Tolerance/NIDDM.J Hyper­tens 1997; 15 (1): 1541.
22.   Teuscher AU and Weidmann PU. Requirements for antihypertensive therapy in diabetic patients: metabolic aspects. J Hypertens 1997; 15/2: 67-75.
23.   Libreti A and Catalano M, SLIP study group. Lipid profile during antihhypertensive treatment. Drugs 1993; 46 (suppl. 2): 16-23.
24.   Rett K, Wicklmayr M. Unchanged insulin sensi­tivity with verapamil SR plus trandolapril in low-dose combination in NIDDM with Stage I hyperten­sion. Diabetologia 1997;40 (suppl. 1):A367.
25.   Breithaupt-Grogler K et al. Blood pressure and arotic elastic properties - verapamil SR/tran-dolapril compared to a metoprolol/hydrohloroth-iazide combination therapy. IntJ Clin Pharm Ther1998; 36: 425-31.
26.   Messerli EH, Soria E. Ventricular dysrhytmias, left ventricular hypertrophy, and sudden death, Cardiovasc Drugs Ther 1994; 8 (suppl. 3): 557-63.
27.   Nalbantgil I et al. Regression ofhypertensive left ventricular hypertrophy with different calcium antagonists. BrJ Cardiol 1994; 5:213-6.
28.   Aepfelbacher EC et al. Cardiovascular effects of a trandolapril/verapamil combination in patients with mild to moderate essential hypertension. Am J Cardiol 1997; 79: 826-8.
29.   Eischer Hansen J et al. Verapamil and angiotensin-converting-enzyme inhibitor in patients with coronary artery disease and reduced left ven­tricular ejectionfraction.AmJ Cardiol 1996; 77:16D-21D.
30.   TolinsJP, Raij L.Antihypertensive therapy and the progression of chronic renal disease. Are there renoprotective drugs? Semin Oncol 1991; 11 (5):538-48.
31.   Ruggenenti P, Remuzzi G. J Hypertens 1998; 16 (suppl. 1): S95-7.
32.   Piero Ruggenenti et al. Preventing Microalbuminuria in Type 2 Diabetes. NEnglJMed 20)0)4;351: 1941-51.
 Здоровый образ жизни с современными технологиями Соглашение об использовании 
o1
Справочник »» Подробно о лекарствах »» Abbott »» Тарка