Справочник »» Подробно о лекарствах »» Bayer Schering Pharma »» Кардиология
 Здоровый образ жизни с современными технологиями Соглашение об использовании 

Медикаментозная коррекция нарушений углеводного обмена: снижение риска сердечно-сосудистых осложнений

В.Б.Мычка, И.Е.Чазова
Отдел системных гипертензий Института клинической кардиологии им. А.Л.Мясникова, РКНПК

Главными причинами смерти и преждевременной инвалидизации больных сахарным диабетом (СД) типа 2 являются сердечно-сосудистые осложнения, что переводит проблему СД из разряда эндокринологической в кардиологическую. Рано или поздно больные СД типа 2 становятся пациентами терапевтов и кардиологов, потому так важно тесное сотрудничество эндокринологов и кардиологов и знание аспектов эндокринологии и особенностей течения сердечно-сосудистых заболеваний у больных СД врачами-кардиологами и терапевтами.

Смертность больных СД типа 2 в 2,3 раза выше смертности в общей популяции. В 60% случаев причиной смерти больных СД типа 2 являются кардиоваскулярные и в 10% цереброваскулярные расстройства. Артериальной гипертонией (АГ) страдают до 80% диабетиков, у них значительно увеличен риск преждевременной смерти и на 1/3 снижена продолжительность жизни [1]. Распространенность ишемической болезни сердца в 2–4 раза, риск развития острого инфаркта миокарда (ОИМ) в 6–10 раз и мозговых инсультов в 4–7 раз выше у больных СД типа 2 [2]. В связи с высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений, приводящих к ранней инвалидизации и преждевременной смертности, СД типа 2 в недалеком будущем может стать главной проблемой здравоохранения во всех странах мира. Поэтому основной целью терапии больных СД типа 2 является достижение хорошего гликемического контроля с целью профилактики острых и отдаленных сердечно-сосудистых осложнений и ограничения их прогрессирования. Без достижения этой цели любые группы препаратов, применяемых в кардиологии, не смогут оказать достаточного терапевтического эффекта. Таким образом, адекватная сахароснижающая терапия является основным методом патогенетической терапии СД типа 2 и его сердечно-сосудистых осложнений.

В патогенезе СД типа 2 прослеживается определенная стадийность. Начало заболевания характеризуется постепенно прогрессирующей инсулинорезистентностью (ИР), что обусловлено врожденной склонностью к ожирению, и ИР в сочетании с избыточным питанием и низкой физической активностью. Дальнейшее нарушение секреции инсулина приводит к снижению толерантности к глюкозе (низкая толерантность к глюкозе – НТГ) и формированию метаболического синдрома (МС) с последующим развитием СД типа 2, протекающего с гиперинсулинемией. По мере прогрессирования заболевания происходит истощение β-клеток поджелудочной железы и формируется инсулинопотребность. Основной причиной смерти при СД типа 2 являются сердечно-сосудистые осложнения, обусловленные развитием микро- и макроангиопатий. Главная роль в развитии этих осложнений диабета принадлежит гипергликемии, которая запускает ряд патологических механизмов, таких как эндотелиальная дисфункция, оксидативный стресс, нарушение реологических свойств крови и гемостаза. Последние, в свою очередь, вызывают развитие микро- и макроангиопатий, которые развиваются задолго до манифестации и выявления СД типа 2. Это определяет важность своевременной диагностики и лечения не только СД, но и нарушений углеводного обмена, относящихся к предиабетическому состоянию – гипергликемии натощак и НТГ (см. таблицу).

Таблица 1. Критерии диагностики СД и других видов гипергликемии (ВОЗ, 1999 г.)
УсловияКонцентрация глюкозы, ммоль/л
цельная кровьплазма
венознаякапиллярнаявенозная
Норма
Натощак через 2 ч после ГТТ
3,3–5,5
<6,7
3,3–5,5
<7,8
4,0–6,1
<7,8
СД
Натощак
или через 2 ч после ГТТ или через 2 ч после приема пищи (постпрандиальная гликемия), 
или случайное определение гликемии в любое время дня вне зависимости от приема пищи
≥6,1
≥10,0
≥10,0
≥6,1
≥11,1
≥11,1
≥7,0
≥11,1
≥11,1
Нарушенная толерантность к глюкозе
Натощак (если определяется)
Через 2 ч после ГТТ
<6,1
6,7–10,0
<6,1
7,8–11,1
<7,0
7,8–11,1
Нарушенная гликемия натощак
Натощак
 
Через 2 ч (если определяется)
≥5,6
<6,1
<6,7
≥5,6
<6,1
<7,8
≥6,1
<7,0
<7,8

У больных с МС и признаками нарушений углеводного обмена в виде НТГ или гипергликемии натощак, отсутствии достаточного эффекта от немедикаментозных мероприятий и высокой степени риска развития СД или атеросклероза показано назначение препаратов, влияющих на чувствительность к инсулину и постпрандиальную гипергликемию (бигуаниды, тиазолидиндионы, ингибиторы α-глюкозидаз).

Гипергликемия натощак

Гипергликемия натощак с преобладанием ИР и висцерального ожирения является показанием для назначения бигуанидов или тиазолидиндионов.

Основными свойствами бигуанидов являются способность снижать глюконеогенез и уменьшать продукцию глюкозы печенью, тормозить всасывание глюкозы в тонком кишечнике, снижать ИР и улучшать секрецию инсулина. Метформин не оказывает влияния на секрецию инсулина, чем и обусловлено отсутствие гипогликемических эпизодов при его назначении. Это относится не только к больным СД, но и к пациентам с нормогликемией. Повышение чувствительности тканей к инсулину в результате терапии метформином, уменьшает гипергликемию и способствует снижению массы тела. Результаты исследования DPP (Diabetes Prevention Program) с участием 3234 пациентов с высоким риском развития СД типа 2 установили, что прием метформина снижал частоту развития СД типа 2 на 31% по сравнению с плацебо [3]. Среди побочных эффектов метформина, таких как диарея и другие диспептические расстройства, самым опасным является развитие лактат-ацидоза, но при применении метформина риск развития лактат-ацидоза минимален – в 20 раз меньше по сравнению с другими бигуанидами, применяемыми ранее. Необходимо учитывать все противопоказания к назначению метформина. К ним относятся гипоксические состояния: сердечная, коронарная, дыхательная, почечная, печеночная недостаточность, злоупотребление алкоголем. Тиазолидиндионы – относительно новый класс препаратов, действие которых направлено на снижение ИР в тканях, главным образом мышечной и жировой. Тиазолидиндионы являются высокоафинными агонистами ядерных рецепторов, активируемых пероксисомальным пролифератором (PPAR) типа γ. Ядерные рецепторы семейства PPAR стимулируют транскрипцию значительного числа генов. PPAR-γ играют важную роль в липидном метаболизме, процессах утилизации глюкозы, формировании ИР, образовании пенистых клеток и атерогенезе, а также в развитии СД и ожирения. Агонисты PPAR-γ тиазолидиндионы повышают чувствительность тканей к инсулину, что сопровождается снижением уровней глюкозы, липидов и инсулина в сыворотке крови [4]. В отличие от других пероральных сахароснижающих препаратов применение тиазолидиндионов не сопровождается повышением риска гипогликемии и побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта [5]. Однако для тиазолидиндионов характерны некоторые специфичные побочные эффекты: периферические отеки и увеличение массы тела. В связи с этим назначение тиазолидиндионов пациентам с сердечной недостаточностью (СН) должно быть крайне осторожным. Больным с СН III–IV функциональных классов по NYHA от терапии тиазолидиндионами следует воздержаться.

Нарушение толерантности к глюкозе

Нарушенная толерантность к глюкозе определяется концентрацией глюкозы в крови в диапазоне между нормальными и характерными для СД значениями, полученными в ходе проведения теста толерантности к глюкозе (ТТГ). НТГ можно отнести к предиабетическому состоянию, хотя не всегда при этом развивается СД. Результаты эпидемиологических исследований указывают на связь НТГ с ожирением [6]. В одном из исследований, проводившихся в Израиле, установлено, что высокий индекс массы тела сопровождался повышенной частотой развития НТГ за 10-летний период [7].

Постпрандиальному уровню глюкозы плазмы (глюкоза плазмы после приема пищи) придается особое значение как самостоятельному фактору риска развития сердечно-сосудистых осложнений, мозговых инсультов и преждевременной смерти.Результаты крупных международных исследований DECODE (Diabetes Epidemiologi: Collaborative analisis Of Diagnostic criteria in Europe), UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Studi), Pacific and Indian ocean, Funagata Diabetes Study, Diabetes Intervention Study, The Rancho Bernardo Study показали, что риск сердечно-сосудистых осложнений и преждевременной смерти значительно повышен именно при высоком постпрандиальном уровне глюкозы плазмы, чем ассоциированным с уровнем глюкозы плазмы натощак [8, 9].

Хроническая постпрандиальная гипергликемия приводит к интенсивному образованию свободных радикалов – высокореакционных соединений. Эти соединения связываются с молекулами липидов, и кроме того, они связываются с молекулой NO и ингибируют его эффекты:

Таким образом, при оксидативном стрессе не только утрачиваются антиатерогенные защитные свойства NO, но и присоединяются дополнительные патологические механизмы повреждения эндотелия. Происходит усиление адгезии лейкоцитов к эндотелию, усиление адгезии и агрегации тромбоцитов и повышение пролиферации гладкомышечных клеток эндотелия.

Окисленные липиды еще более ингибируют NO. Окисленные липиды стимулируют секрецию вазоконстрикторов – эндотелина I, простоциклина I2, которые не только вызывают вазоспазм, но и усиливают пролиферацию клеток сосудов, а возможно, и являются индуктором апоптоза эндотелиоцитов. Окисленные липиды также усиливают адгезию лейкоцитов к эндотелию. Это все приводит к повреждению эндотелия. Все указанные процессы приводят к уменьшению контроля за силой роста гладкомышечных клеток и как следствие пролиферации миоцитов, разрастанию интимы и формированию атеросклеротической бляшки.

Единственным безопасным препаратом, влияющим на постпрандиальный уровень глюкозы и ИР, является акарбоза – представитель класса ингибиторов α-глюкозидаз. Акарбоза подавляет α-глюкозидазы – сахаразу, мальтазу, глюкоамилазу, ферменты, способствующие расщеплению сложных сахаров, поступающих с пищей. Таким образом, акарбоза препятствует всасыванию глюкозы и других простых сахаров в тонком кишечнике. Это приводит к снижению постпрандиального уровня гипергликемии и не сопровождается повышенной секрецией инсулина, что и способствует снижению массы тела и повышению чувствительности тканей к инсулину. Безопасность акарбозы определяется отсутствием системного действия. Известно, что она обладает только периферическим действием на уровне тонкого кишечника.

Крупное многоцентровое исследование STOP-NIDDM (An international study on efficacy of an a-glucosidase inhibitor to prevent type 2 diabetes in a population with IGT) наглядно продемонстрировало высокую эффективность акарбозы в предотвращении СД типа 2 у больных с НТГ [10]. Итогом исследования STOP – NIDDM явилось то, что у больных, находившихся на активном лечении акарбозой, относительный риск развития СД типа 2 был на 36% меньше, чем в группе плацебо. Относительный риск развития новых случаев АГ на фоне активного лечения снизился на 34%, инфаркта миокарда на 91%, а любого зафиксированного сердечно-сосудистого события – на 49%.

Результаты Российской многоцентровой программы АПРЕЛЬ, в которой участвовали около 400 пациентов с НТГ, АГ и ожирением, продемонстрировали позитивные эффекты акарбозы на основные факторы сердечно-сосудистого риска – избыточную массу тела, постпрандиальную гипергликемию и АГ [11]. Цель программы состояла в сравнительной оценке эффективности ингибитора α-глюкозидазы акарбозы (Глюкобай) в дозах 150 и 300 мг/сут и немедикаментозных мероприятий по изменению образа жизни и стереотипов питания на течение АГ, показатели углеводного и липидного обмена и массу тела у пациентов с нарушенной толерантностью к глюкозе и АГ. После предварительного скрининга 380 пациентов были рандомизированы "методом конвертов" на 3 равные по численности группы: принимающих акарбозу в дозе 150 мг/сут или 300 мг/сут и "группу контроля". Общая продолжительность участия каждого пациента в исследовании составляла 24 нед.

Результаты программы АПРЕЛЬ свидетельствовали о том, что эффективность доз акарбозы 150 и 300 мг/сут в отношении показателей углеводного, липидного обмена и уровня артериального давления (АД) существенно не различалась. По числу нежелательных явлений в виде диспептических расстройств также не отмечалось значительной разницы в группах лиц, принимавших 150 и 300 мг/сут акарбозы. Целевого уровня глюкозы натощак достигли 50% пациентов, принимающих 150 мг/сут акарбозы, 54% – 300 мг/сут акарбозы и 7% немедикаментозные мероприятия. Целевого постпрандиального уровня глюкозы достигли 74% пациентов, применяющих 150 мг акарбозы, 66% – 300 мг акарбозы и 22% получающих только немедикаментозные мероприятия (рис. 1). На фоне терапии акарбозой достоверно снизилась масса тела в равной мере у больных, принимающих препарат по 150 и 300 мг/сут, т.е. более чем в 2 раза по сравнению с группой контроля (рис. 2). Снижение массы тела сопровождалось достоверным снижением выраженности абдоминального ожирения во всех трех группах (рис. 3). Через 24 нед терапии во всех трех группах пациентов достоверно снизился уровень общего холестерина (ХС) и триглицеридов (ТГ) (рис. 4). На фоне терапии акарбозой в дозе 150 мг/сут достоверно повысился уровень ХС липопротеинов высокой плотности (ЛПВП). В группе лиц, принимавших акарбозу в дозе 300 мг/сут достоверно снизился уровень ХС липопротеинов низкой плотности (ЛПНП). К окончанию программы во всех группах больных достоверно снизилось систолическое АД (САД), однако у больных, принимавших акарбозу в дозах 150 и 300 мг/сут, этоснижение было в 2 раза больше, чем в группе контроля. Диастолическое АД (ДАД) достоверно снизилось только у больных, получавших акарбозу (рис. 5). Целевых уровней САД и ДАД достигли почти в 2 раза больше пациентов, получавших акарбозу, по сравнению с группой контроля (рис. 6).

Рис. 1
Рис. 1. Достижение целевых уровней глюкозы натощак (триглицериды <5,5 ммоль/л) и постпрандиальной гипергликемии (<7,8 ммоль/л).

Рис. 2
Рис. 2. Динамика массы тела.

Рис. 3
Рис. 3. Динамика длины окружности талии.

Рис. 4
Рис. 4. Динамика уровня липидов.

Рис. 6
Рис. 6. Достижение целевых уровней АД.

Рис. 5
Рис. 5. Динамика САД и ДАД.

Обычно первые 10–15 дней акарбозу принимают по 50 мг 3 раза в день непосредственно до или во время еды, затем дозу постепенно увеличивают до 100 мг 3 раза в день с учетом переносимости. Подобная тактика назначения акарбозы позволяет предотвратить или уменьшить желудочно-кишечные симптомы, такие как метеоризм и диарея. При расстройствах кишечника, вызванных приемом препарата, необходимо строго соблюдать диету с ограничением углеводов и уменьшить его дозу. Противопоказаниями к назначению акарбозы являются заболевания кишечника, сопровождающиеся нарушением всасывания, язвы, дивертикулы, трещины, стенозы. Акарбозу не следует назначать лицам моложе 18 лет, при беременности и лактации.

СД типа 2

Больным СД типа 2 терапию сахароснижающими препаратами (ССП) должен назначать врач-эндокринолог. Лечение необходимо начинать:

Группа ССП, применяемых для лечения СД типа 2, достаточно большая и продолжает пополняться. В нее входят производные сульфонилмочевины (ПСМ), бигуаниды, секретогоги, тиазолидиндионы, ингибиторы α-глюкозидазы.

Больным СД типа 2 с преобладанием ИР, ожирения и гипергликемии натощак показаны бигуанидыили тиазолидиндионы, а больным СД типа 2 при аналогичной симптоматике, но с преобладанием постпрандиальной гипергликемии необходимо назначение акарбозы.

Самая большая группа представлена ПСМ. В настоящее время применяются ПСМ второй генерации: глибенкламид, гликлазид, гликвидон, глимепирид, глипизид. ПСМ усиливают собственную секрецию инсулина непосредственно в воротную вену печени. Показанием к их назначению является недостаточная секреция инсулина.

Главной целью гипогликемической терапии является достижение целевых уровней глюкозы. Только при этом условии можно в должной мере снизить риск сердечнососудистых осложнений. Для этого необходимо своевременно начатое лечение предиабетических состояний и СД типа 2 с применением эффективных и безопасных сахароснижающих препаратов, их комбинаций и при необходимости инсулинотерапия. Рекомендуются комбинации ПСМ с бигуанидами, тиазолидиндионами или акарбозой, в зависимости от клинической ситуации.

Результаты United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) подтвердили важность своевременного и адекватного лечения гипергликемии при СД, что приводит к снижению риска развития микроангиопатий на 25% и снижению риска любой клинически важной точки на 12%. Анализ данных UKPDS также показал, что на каждый 1% снижение гликозилированного гемоглобина риск развития микроангиопатий снижался в среднем на 35%, а повышение его на 1% увеличивало частоту острого инфаркта миокарда (ОИМ) на 10% [12].

Таким образом, для достижения успеха при лечении больных НТГ и СД типа 2 и предупреждения острых и отдаленных сердечно-сосудистых осложнений необходимо достижение оптимального гликемического контроля. Однако нельзя забывать о нормализация липидного обмена и достижении жесткого целевого уровня АД. Важным является проведение образовательных программ и профилактических мероприятий с целью раннего выявления нарушений углеводногообмена, СД и риска развития микро- и макрососудистых осложнений. Жесткими должны быть требования к гипогликемическим препаратам. Они должны быть максимально эффективны, безопасны и обладать минимумом побочных действий.

Литература

  1. Kannel WB, McGee DL. Diabetes and cardiovascular risk factors: the Framingham Study. Circulation 1979; 59: 8–13.
  2. Haffner S, Lehto S, Ronnemaa T et al. Mortality from coronary heart disease in subject with type 2 diabetes and nondiabetic subjects with and without prior myocardial infarction. N Engl J Med. 1998; 339: 229–34.
  3. Knowler WC, Barrett-Connor E, Fowler SE, Hamman RF, Lachin JM, Walker EA, Nathan DM; Diabetes Prevention Program Research Group. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. N Engl J Med. 2002; 346: 393–403.
  4. Raskin P, Rendell M, Riddle MC et al. A randomized trial of rosiglitazone therapy in patients with inadequately controlled insulin-treated type 2 diabetes. Diabetes Care 2001; 24: 1226–32.
  5. Barnett AH. Insulin-sensitizing agents – thiazolidinediones (glitazones). Curr Med Res Opin 2002; 18 (Suppl. 1): S31–9.
  6. Everhart JE, Petitt DJ, Benneth PH et al. Duration of obesity increases the incidence of NIDDM. Diabetes 1992; 41: 235–40.
  7. Dowse GK, Zimmet PZ, Gareebo H et al. Abdominal obesity and physical inactivity as risk factors for NIDDM and impaired glucose tolerance in Indian, Creole, and Chinese Mauritians. Diabetes Care 1991; 14: 271–82.
  8. DECODE Study Group on behalf of the European Diabetes Epidemiology Group. Is fasting glucose sufficient to define diabetes? Epidemiological data from 20 European Studies. Diabetologia. 1999; 42: 654–74.
  9. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 38. BMJ. 1998; 317: 703–13.
  10. Chiasson J et al. The STOP-NIDDM trial. An international study on efficacy of an _-glucosidase inhibitor to prevent type 2 diabetes in a population with IGT. Diabetes Care, 1998; 21: 1720–25.
  11. И.Е.Чазова, В.Б.Мычка, Ю.Н.Беленков. Основные результаты программы АПРЕЛЬ. Системные гипертензии. 2005;7(2)
  12. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 38. BMJ. 1998; 317: 703–13.
 Здоровый образ жизни с современными технологиями Соглашение об использовании 
o1
Справочник »» Подробно о лекарствах »» Bayer Schering Pharma »» Кардиология