Справочник »» Подробно о лекарствах »» Bayer Schering Pharma »» Кардиология
 Здоровый образ жизни с современными технологиями Соглашение об использовании 

Сердечно-сосудистые заболевания у пациентов с нарушениями углеводного обмена: вопросы профилактики и лечения

О.А. Кисляк, Г.С. Верещагина, М.Н. Агафонова
ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, Москва

Высокая распространенность сахарного диабета типа 2 (СД2) и сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), а также общность этих состояний с позиций сердечно-сосудистого риска определяют необходимость активного выявления пациентов с риском СД2 и ССЗ на начальных стадиях сердечно-сосудистого континуума. Современная тактика выявления и ведения пациентов с факторами риска ССЗ требует полноценной оценки состояния углеводного обмена, что подразумевает не только определение уровня глюкозы натощак, но и проведение орального глюкозотолерантного теста. При выявлении нарушений гликемии натощак у пациентов с предиабетом рекомендуется наряду с немедикаментозной терапией применять антигипергликемические лекарственные средства трех классов: ингибиторы – глюкозидазы (акарбозу), тиазолидиндионы (росиглитазон), бигуаниды (метформин). Это позволяет существенно улучшить характеристики углеводного обмена и в перспективе предотвратить новые случаи СД2. Среди антигипергликемических препаратов наибольшей доказательной базой в отношении снижения риска сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности, возникновения новых случаев артериальной гипертензии обладает акарбоза (Глюкобай). В связи с этим данный препарат можно рекомендовать для применения при предиабете, особенно у лиц с преимущественным нарушением толерантности к глюкозе в сочетании с артериальной гипертензией и при наличии более высоких градаций сердечно-сосудистого риска.

В настоящее время нарушения углеводного обмена рассматриваются как состояния, ассоциированные с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Прежде всего это относится к сахарному диабету типа 2 (СД2), число случаев которого на планете неуклонно растет. Практически повсеместно отмечается рост заболеваемости СД. Численность больных СД в настоящее время приближается к 200 млн человек, причем основную часть (90%) пациентов составляют больные СД2 [1]. Более того, считается, что СД и ССЗ представляют собой “две стороны одной медали”, а сам СД2 можно считать эквивалентом ССЗ [2].

В то же время помимо СД2 имеется еще два вида нарушений углеводного обмена: гликемии натощак (НГН) и толерантности к глюкозе (НТГ). По рекомендациям ВОЗ (1999), нарушение НГН диагностируется при уровне глюкозы в венозной плазме, равном 6,1 и более, но менее 7,0 ммоль/л, а НТГ – при уровне глюкозы в плазме через 2 часа после орального глюкозотолерантного теста (ОГТТ) 7,8–11,1 ммоль/л (табл. 1) [3].

Таблица 1. Критерии диагностики СД и других видов нарушений углеводного обмена
ПараметрыКонцентрация глюкозы, ммоль/л
цельная кровьплазма
венознаякапиллярнаявенозная
Норма
Гликемия натощак3,3–5,53,3–5,54,0–6,1
Гликемия через 2 часа после ОГТТ< 6,7< 7,8< 7,8
Сахарный диабет
Гликемия натощак≥ 6,1≥ 10,0≥ 10,0
или через 2 часа после ОГТТ
или через 2 часа после приема пищи (постпрандиальная гликемия)
≥ 6,1≥ 11,1≥ 11,1
или случайное определение гликемии в любое время дня вне зависимости от времени приема пищи≥ 7,0≥ 11,1≥ 11,1
Нарушенная толерантность к глюкозе
Гликемия натощак (если определяется)< 6,1< 6,1< 7,0
Гликемия через 2 часа после ОГТТ6,7–10,07,8–11,17,8–11,1
Нарушенная гликемия натощак
Гликемия натощак ≥ 5,6
< 6,1
≥ 5,6
< 6,1
≥ 6,1
< 7,0
Гликемия через 2 часа (если определяется)< 6,7< 7,8< 7,8

В то же время в рекомендациях Американской диабетологической ассоциации (ADA – American Diabetes Association, 2003) НГН предлагается диагностировать при концентрации глюкозы в венозной плазме 5,6 и более, но менее 7,0 ммоль/л [2]. Эти состояния, с одной стороны, ассоциированы с повышенным риском развития СД2, однако, с другой стороны, они являются факторами риска ССЗ, что отражено в новых системах стратификации риска. Так, среди факторов риска ССЗ, которые следует учитывать при стратификации общего сердечно-сосудистого риска наряду с дислипидемией, уровнями систолического (САД) и диастолического (ДАД) артериального давления, возрастом, семейным анамнезом, курением, абдоминальным ожирением фигурируют НГН (по версии ADA, 2003) и НТГ (табл. 2) [4]. Таким образом, нарушения углеводного обмена, по существу, являются классическими проявлениями комплекса факторов т. н. кардиометаболического риска.

Таблица 2. Критерии стратификации общего сердечно-сосудистого риска
Факторы риска Диагностические критерии поражения органов-мишеней
Величина САД и ДАД.
Величина пульсового АД (у пожилых).
Возраст (мужчины > 55 лет; женщины > 65 лет).
Курение.
Дислипидемия:
- ОХС > 5,0 ммоль/л (190 мг/дл);
- ХС ЛПНП > 3,0 ммоль/л (115 мг/дл);
- ХС ЛПВП < 1,0 ммоль/л (40 мг/дл) для мужчин
и < 1,2 ммоль/л (46 мг/дл) для женщин;
- ТГ > 1,7 ммоль/л (150 мг/дл).
Глюкоза плазмы натощак 5,6–6,9 ммоль/л
(102–125 мг/дл).
НТГ.
Семейный анамнез ранних ССЗ
(у мужчин < 55 лет; у женщин < 65 лет)
АО (ОТ > 102 см для мужчин и > 88 см для женщин) в отсутствие метаболического синдрома
Гипертрофия левого желудочка:
- ЭКГ: признак Соколова–Лайона > 38 мм;
- Корнельское произведение > 2440 мм Ч мс;
- ЭхоКГ: ИММЛЖ ≥ 125 г/м²- для мужчин и ≥ 110 г/м²- для женщин.
Сосуды:
- УЗ-признаки утолщения стенки артерии (ТИМ > 0,9 мм) или атеросклеротические бляшки магистральных сосудов;
- скорость пульсовой волны от сонной к бедренной артерии > 12 м/с;
- лодыжечно/плечевой индекс < 0,9.
Почки:
- небольшое повышение уровня сывороточного креатинина: 115–133 ммоль/л (1,3–1,5 мг/дл) для мужчин или 107–124 ммоль/л (1,2–1,4 мг/дл) для женщин;
- низкая СКФ < 60 мл/мин/1,73м²- (MDRD формула) или низкий клиренс креатинина < 60 мл/мин (формула Кокрофта–Гаулта);
- МАУ 30–300 мг/сут;
- отношение альбумин/креатинин в моче ≥ 22 мг/г (2,5 мг/ммоль) для мужчин
и ≥ 31 мг/г (3,5 мг/ммоль) для женщин
Сахарный диабет Ассоциированные клинические состояния
Глюкоза плазмы натощак ≥ 7,0 ммоль/л
(126 мг/дл) при повторных измерениях.
Глюкоза плазмы после еды или через 2 часа после приема 75 г глюкозы > 11,0 ммоль/л (198 мг/дл)
Церебро-васкулярная болезнь:
- ишемический мозговой инсульт;
- геморрагический мозговой инсульт;
- ТИА.
Заболевания сердца:
- инфаркт миокарда;
- стенокардия;
- коронарная реваскуляризация;
- хроническая сердечная недостаточность.
Заболевания почек:
- диабетическая нефропатия;
- почечная недостаточность: сывороточный креатинин > 133 мкмоль/л
(1,5 мг/дл) для мужчин и > 124 ммоль/л (1,4 мг/дл) для женщин.
Заболевания периферических артерий:
- расслаивающая аневризма аорты;
- симптомное поражение периферических артерий;
Гипертоническая ретинопатия:
- кровоизлияния или экссудаты;
- отек соска зрительного нерва
Метаболический синдром
Основной критерий – АО (ОТ > 94 см для мужчин и > 80 см для женщин).
Дополнительные критерии:
- артериальная гипертензия (АГ), дислипидемия;
- гипергликемия натощак глюкоза плазмы натощак ≥ 6,1 ммоль/л;
- НТГ – глюкоза плазмы через 2 часа после приема 75 г глюкозы ≥ 7,8 и ≤ 11,1 ммоль/л.
Сочетание основного и двух дополнительных критериев указывает на наличие метаболичес-кого синдрома
Примечание. ОХС – общий холестерин; ХС ЛПНП – холестерин липопротеидов низкой плотности; ХС ЛПВП – холестерин липопротеидов высокой плотности; ТГ – триглицериды; ЭКГ – электрокардиограмма; ЭхоКГ – эхокардиография; ИММЛЖ – индекс массы миокарда левого желудочка; ТИМ – толщина “интима-медиа”; СКФ – скорость клубочковой фильтрации; MDRD – Modification of Diet in Renal Disease; МАУ – микроальбуминурия; АО – абдоминальное ожирение; ОТ – окружность талии.

Исходя из этой концепции, коррекция нарушений углеводного обмена еще до стадии СД2 становится одной из важнейших задач терапевтов и кардиологов не только для предотвращения возникновения новых случаев СД2, но и для уменьшения риска сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности.

Во многих исследованиях последних лет продемонстрировано, что НТГ является более значимым фактором риска ССЗ, чем НГН. В исследовании DECODE (Diabetes Epidemiology: Collaborative Analysis of Diagnostic Criteria in Europe Study, 1999) показано, что у пациентов с НТГ риск сердечно-сосудистой смертности по отношению к лицам с нормогликемией составляет 1,32, а у пациентов с НГН – только 1,14 [5].

Схожие результаты получены и в исследованиях Funagata Diabetes Study (1999), Pacific and Indian Ocean Study (1999) и др. Эти исследования позволили сделать вывод о том, что НТГ является значимым фактором риска ССЗ независимо от НГН. Это особенно важно, если учитывать тот факт, что у большого числа лиц с НТГ нет нарушений гликемии натощак, поэтому при диагностике предиабета, метаболического синдрома и, конечно, при стратификации сердечно-сосудистого риска недостаточно определять только гликемию натощак, но следует проводить ОГТТ и при наличии НТГ начинать лечение.

есмотря на то что немедикаментозные мероприятия (уменьшение массы тела, повышение физической активности, диета) способны положительно влиять на уровень постпрандиальной глюкозы, что было доказано в исследовании DPP (Diabetes Prevention Program Study) и некоторых других работах, все же большинство пациентов нуждаются в проведении антигипергликемической медикаментозной терапии.

Акарбоза и ее роль в терапия НТГ

К антигипергликемическим лекарственным средствам относятся разнообразные фармакологические препараты с различными механизмами действия (рис. 1). Это бигуаниды (метформин), тиазолидиндионы или глитазоны, стимуляторы высвобождения инсулина (глиниды), производные сульфонилмочевины и ингибиторы α-глюкозидазы (акарбоза). Учитывая тот факт, что НТГ связано преимущественно с инсулинорезистентностью (ИР) и снижением чувствительности тканей к действию инсулина в ситуации гиперинсулинемии, использование препаратов сульфонилмочевины и стимуляторов высвобождения инсулина в качестве антигипергликемической терапии нецелесообразно. Для коррекции НТГ можно использовать три группы препаратов: бигуаниды (метформин), акарбозу и глитазоны.

Среди них особое место занимает акарбоза (Глюкобай, Байер Шеринг Фарма), являющаяся локальным ингибитором кишечного фермента α-глюкозидазы. Этот препарат замедляет ферментативное превращение ди-, олиго- и поли- в моносахариды в 12-перстной кишке и верхних отделах тонкого кишечника, что препятствует всасыванию глюкозы. В результате процесс всасывания глюкозы существенно (в 1,5–2,0 раза) замедляется, что приводит прежде всего к снижению уровня постпрандиальной гликемии. Одновременно увеличивается продукция глюкагоноподобного пептида (ГПП-1), за счет чего улучшается функция β-клеток поджелудочной железы, уменьшается гиперинсулинемия, повышается продукция транспортера глюкозы ГЛЮТ-4 и уменьшается ИР. В большом числе исследований доказано, что монотерапия акарбозой позволяет в наибольшей степени снизить уровень постпрандиальной глюкозы, а добавление акарбозы к терапии препаратами сульфонилмочевины и диеты приводит к дополнительному снижению уровня глюкозы натощак и через 2 часа после сахарной нагрузки.

Имеются и другие отличия акарбозы от метформина и глитазонов, которые стали очевидными в результате проведения серии исследований. В этих работах [6] препараты всех трех групп продемонстрировали значимую эффективность в отношении предотвращения развития новых случаев СД (табл. 3). Однако другие результаты были получены в тех же исследованиях в отношении профилактики ССЗ [7]. Так, в исследовании DREAM (Diabetes Reduction Assessment with Ramipril and Rosiglitazone Medication) c применением росиглитазона у пациентов с НГН/НТГ не было выявлено его влияние на возникновение АГ, а частота сердечно-сосудистых событий была выше, чем в группе контроля. В исследовании DPP (Diabetes Prevention Program) с метформином и троглитазоном у пациентов с НТГ не было отмечено эффекта этих препаратов на частоту сердечно-сосудистых событий, а частота возникновения новых случаев АГ была выше, чем в группе контроля. Видео открытие sneakerhead white brandshop.ru.

Таблица 3. Результаты исследований по профилактике СД2
ИсследованияЧисло больныхПрепаратыПродолжительность, годыСнижение относительного риска,%
The Chinese study173Акарбоза
Метформин
3,0
3,0
88
77
The DPP study2151
1172
Метформин
Троглитазон
2,8
0,9
31
75
The STOP-NIDDM trial1368Акарбоза3,236
The TRIPOD study236Троглитазон2,555
The IDPP study269Метформин2,526
The DREAM study5269Росиглитазон3,060
Примечание. TRIPOD – Troglitazone in Prevention of Diabetes; IDPP – Indian Diabetes Prevention Programme.

И только в исследовании STOP-NIDDM (Study to Prevent Non-Insulin Dependent Diabetes Mellitus) с акарбозой у пациентов с НТГ отмечено достоверное снижение частоты как новых случаев АГ, так и частоты сердечно-сосудистых событий [7]. В данном исследовании было обнаружено, что лечение лиц с НТГ акарбозой приводит не только к уменьшению риска развития новых случаев СД2 на 36%, но и к снижению относительного риска возникновения новых случаев АГ на 34% (р = 0,006) (рис. 2), а сердечно-сосудистых событий – на 49% (р = 0,03) (рис. 3) Кроме того, риск возникновения инфаркта миокарда был снижен на 91% (р = 0,02).

Эти данные были подтверждены в мета-анализе MeRia (Meta-analysis of Risk Improvement under Acarbose), в котором оценивались результаты 7 исследований пациентов с СД2 [8].

Было выявлено, что лечение акарбозой оказывает существенное положительное влияние на ССЗ и поражение органов-мишеней. Первичной конечной точкой этого анализа было время до возникновения сердечно-сосудистого события. Лечение акарбозой достоверно снижало риск любого сердечно-сосудистого события на 35% (р = 0,0061), а риск инфаркта миокарда – на 64% (р = 0,012). Следует отметить, что в данном мета-анализе и другие сердечно-сосудистые события, такие как стенокардия, сердечная недостаточность и инсульт, также обнаруживали тенденцию к снижению риска при лечении акарбозой. Это тем более важно, т. к. в исследовании DREAM обнаружено, что частота возникновения застойной сердечной недостаточности при лечении другими антигипергликемическими средствами была выше, чем в группе плацебо.

Полученные результаты, по-видимому, хотя бы отчасти связаны со спецификой действия акарбозы, а именно с тем фактом, что данный препарат напрямую снижает постпрандиальную гипергликемию. Дело в том, что быстрое увеличение постпрандиального уровня глюкозы приводит к повреждению эндотелия сосудистой стенки, острой эндотелиальной дисфункции и запуску проатерогенных механизмов [9]. Напротив, снижение скорости всасывания глюкозы под влиянием препарата акарбоза обеспечивает условия для уменьшения повреждения эндотелия, что может являться прямым положительным эффектом препарата на ранних стадиях сердечно-сосудистого континуума. В том же исследовании STOP-NIDDM показано, что акарбоза способна вызывать замедление поражения органов-мишеней у пациентов с предиабетом.

Как известно, критерием поражения сосудистой стенки как органа-мишени является толщина комплекса интима-медиа общей сонной артерии (ТИМ ОСА) > 0,9 мм. Причем на ранних стадиях атеросклеротического процесса в прогностическом плане наиболее важным является не столько величина ТИМ ОСА, сколько повышенная скорость прироста толщины сосудистой стенки. Результаты исследования STOP-NIDDM показали, что лечение акарбозой снижает ежегодный прирост ТИМ ОСА на 50% (р = 0,027). Эти данные позволяют с еще большей уверенностью считать закономерным благоприятное влияние акарбозы на прогноз сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности.

Отдельно следует остановиться на положительных эффектах акарбозы на уровень АД. Известно, что АГ наблюдается примерно у 75–80% больных СД2 и является причиной смерти более чем половины из них. Сочетание этих заболеваний в определенной степени закономерно, т. к. АГ и СД патогенетически связаны. Частому их сосуществованию способствует взаимодействие общих наследственных и приобретенных факторов. Анализируя причины возникновения и частое сосуществование АГ и диабета, многие исследователи обращали внимание на возможные общие механизмы их развития, а именно на сходный комплекс метаболических расстройств.

В патогенезе АГ на фоне ИР как у больных СД2, так и при НТГ играют роль повышение активности симпатической нервной и ренин-ангио-тензин-альдостероновой систем, повышение контрактильности кардиомиоцитов и гладкомышечных клеток сосудов, увеличение сердечного выброса, повышение общего периферического сосудистого сопротивления и др. Большое значение в развитии АГ при ИР имеет дисфункция эндотелия. При гиперинсулинемии повышается продукция эндотелием вазоконстрикторных веществ, в частности эндотелина-1, тромбоксана А2; снижение образования оксида азота и простациклина, оказывающих вазодилатирующие эффекты.

Во многих исследованиях показано, что большое значение для предотвращения сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с СД имеет жесткий контроль АД. По данным многоцентрового рандомизированного исследования UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetic Study), в которое вошли пациенты с СД2 и высоким уровнем АД, жесткий контроль гликемии достоверно снижет частоту микрососудистых осложнений, а жесткий контроль АД (менее 144/82 мм рт. ст.) значительно и достоверно – на 24% – снижает риск любых клинических осложнений, связанных с СД, на 44% – инсульта и на 32% – смертность, связанную с диабетом. Одним из наиболее важных выводов этого исследования является то, что риск развития микро- и макрососудистых осложнений СД, летальности в достоверно большей степени снижался при жестком контроле АД по сравнению с контролем уровня глюкозы крови.

В такой ситуации использование антигипергликемических лекарст-венных средств, способных обеспечивать дополнительное к антигипертензивным препаратам снижение САД и ДАД, является предпочтительным. Как уже говорилось, в исследовании STOP-NIDDM продемонстрированы достоверные различия в частоте возникновения новых случаев АГ в группе акарбозы и плацебо. Не исключено, что данный результат обусловлен уже обсуждавшимися особенностями действия акарбозы, в т. ч. Влиянием препарата на эндотелиальную функцию, тем более что сравнение эффекта акарбозы и глибенкламида на суточный профиль САД показало преимущества акарбозы. Оказалось, что акарбоза снижает среднее САД за сутки на 5,2, а глибенкламид – на 1, 6 мм рт. ст. (р = 0,0001) [10].

Представляют интерес и данные, полученные в результате проведения в России крупной клинической программы АПРЕЛЬ (Российская программа по изучению эффективности применения акарбозы у пациентов с нарушенной толерантностью к глюкозе и АГ). Показано, что применение акарбозы в течение 24 недель приводит к достоверному снижению уровня САД (-14,2 против -7,3 мм рт. ст., р < 0,05) и ДАД (-8,4 мм рт. ст., р < 0,05) по сравнению с группой контроля. В результате у 83–89% больных на фоне применения акарбозы в дополнение к стандартной антигипертензивной терапии удалось достичь целевых цифр АД.

Заключение

Таким образом, современная тактика выявления и ведения пациентов с факторами риска ССЗ требует полноценной оценки состояния углеводного обмена, что подразумевает не только определение уровня глюкозы натощак, но и проведение ОГТТ. При выявлении НТГ у пациентов с предиабетом рекомендуется наряду с немедикаментозной терапией применять антигипергликемические лекарственные средства трех классов: ингибиторы α-глюкозидазы (акарбозу), тиазолидиндионы (росиглитазон), бигуаниды (метформин). Это позволяет существенно улучшить характеристики углеводного обмена и в перспективе предотвратить новые случаи СД 2. Среди антигипергликемических лекарственных средств наибольшей доказательной базой в отношении снижения риска сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности, возникновения новых случаев АГ обладает акарбоза (Глюкобай). В связи с этим данный препарат можно рекомендовать для применения при предиабете, особенно у лиц с преимущественным НТГ в сочетании с АГ и при наличии более высоких градаций сердечно-сосудистого риска.

Литература

  1. King H, Aubert RE, Herman WH. Global burden of diabetes 1995–2025. Prevalence, numerical estimates, and projections. Diabetes Care 1998;21:1414–31.
  2. Diabetes, Pre-diabetes and Cardiovascular diseases. 2007. Task Force. Eur Heart J 2007;9(Suppl. C):1–74.
  3. Диагностика и лечение метаболического синдрома. Рекомендации ВНОК // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2007. Прил. 2. № 2. 26 с.
  4. Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Рекомендации ВНОК // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2008. Прил. 2. № 6. 32 с.
  5. Мамедов М.Н. Нарушение толерантности к глюкозе: кто и как должен лечить? // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2005. Т. 4(6). Ч. 1. С. 89–96.
  6. Chiasson J-L. Prevention of Type 2 diabetes: fact or fiction? Expert Opin Pharmacother 2007;8(18):3148–58.
  7. Chiasson J-L, Josse RG, Gomis R, et al. Acarbose treatment and the risk od cardiovascular disease and hypertension in patients with impaired glucose tolerance: the STOP-NIDDM trial. Jama 2003;290:486–94.
  8. Hanefeld M, Cagatay M, Petrowitsch T, et al. Acarbose reduces the risk for myocardial infarction in type 2 diabetic patients: meta-analysis of seven long-term study. Eur Heart J 2004;25:10–16.
  9. Wascher T, Schmoelzer I, Wiegratz A, et al. Reduction of postchallenge hyperglycaemia prevents acute endothelial dysfunction in subjects with impaired glucose tolerance. Eur J Clin Invest 2005;35:551–57.
  10. Rosenthal JH, Mauersberger H. Effects on blood pressure of the alpha-glucosidase inhibitor acarbose compared with the insulin enhancer glibenclamide in patients with hypertension and type 2 diabetes mellitus. Clin Drug Invest 2002;22:695–701.
 Здоровый образ жизни с современными технологиями Соглашение об использовании 
o1
Справочник »» Подробно о лекарствах »» Bayer Schering Pharma »» Кардиология