Справочник »» Подробно о лекарствах »» Bayer Schering Pharma »» Кардиология
 Здоровый образ жизни с современными технологиями Соглашение об использовании 
Купить Щебень с доставкой раменское zlotnikoffstroy.ru.
Опубликовано в журнале:
ФАРМАТЕКА № 15 - 2008

АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ И КОГНИТИВНЫЕ НАРУШЕНИЯ: ВОЗМОЖНОСТИ ДЛИТЕЛЬНО ДЕЙСТВУЮЩИХ ДИГИДРОПИРИДИНОВЫХ АНТАГОНИСТОВ КАЛЬЦИЯ

О.Д. Остроумова, Е.А. Смолярчук, А.В. Средняков
ГОУ ВПО МГМСУ Росздрава, Москва
ГОУ ВПО "ММА им. И.М. Сеченова" Росздрава, Москва

Рассматривается проблема когнитивных нарушений, а также крайней степени снижения высших психических функций - деменции при артериальной гипертензии. Представлены современные данные о морфологических изменениях сосудов и белого вещества головного мозга при гипертензии, методах их диагностики. Подчеркивается влияние антигипертензивной терапии на когнитивные нарушения и ее значение в профилактике деменции. Обсуждается тактика проведения антигипертензивной терапии при данной патологии. Продемонстрированы результаты зарубежных исследований о влиянии антигипертензивных лекарственных средств разных классов на регресс когнитивных нарушений и деменции. В настоящем обзоре представлена информация о дигидропиридиновых антагонистах кальция поколений как о наиболее эффективных препаратах для лечения рассматриваемой патологии.

Состояние когнитивных функций у больных артериальной гипертензией

Поражение головного мозга как органа-мишени артериальной гипертензии (АГ) проявляется не только инсультами, но и нарушением когнитивных функций (памяти, мышления, внимания и т. д.). По данным ряда зарубежных авторов, длительно протекающая АГ (без инсульта в анамнезе) часто сопровождается нарушениями когнитивных функций в пожилом возрасте [1]. Исследование SCOPE (The Study of Cognition and Prognosis in Elderly Hypertensives) продемонстрировало, что повышенное артериальное давление (АД) у пожилых людей приводит к ухудшению познавательной функции и развитию деменции [2]. Большинство исследований указывают, что предиктором деменции является повышение систолического АД (САД) [1, 3]. В некоторых исследованиях выявлена взаимосвязь между развитием деменции и уровнем диасто-лического АД (ДАД) в 50 лет [2].

Крайней степенью снижения высших психических функций является деменция - диффузное нарушение психических функций в результате органического поражения мозга, проявляющееся нарушениями мышления и памяти, а также эмоциональными и поведенческими расстройствами [4, 5]. О деменции принято говорить в тех случаях, когда нарушения памяти и других когнитивных функций выражены настолько, что препятствуют осуществлению профессиональной и социальной деятельности в прежнем объеме и качестве. В том случае, если у человека имеют место нарушения памяти, мышления или других высших психических функций, но они не препятствуют профессиональной деятельности и/или не вызывают дезадаптации пациента в быту, значит, речь идет о когнитивных нарушениях (когнитивном снижении).

Критерии деменции [6]:

  • Нарушения памяти (кратко- и долговременной).
  • Нарушение по крайней мере еще одной из ниже перечисленных высших мозговых функций: праксиса, гнозиса, речи, способности к обобщениям или абстрагированию, регуляции произвольной деятельности.
  • Вышеперечисленные нарушения выражены настолько, что приводят к затруднениям в профессиональной сфере и быту.
  • Вышеперечисленные нарушения развиваются вследствие органического поражения головного мозга.
  • Вышеперечисленные нарушения отмечены при ясном сознании больного.

    Различают три основных вида деменции - болезнь Альцгеймера, сосудистая и постинсультная деменция. С учетом того, что средняя продолжительность жизни в нашей стране меньше, чем в развитых странах, а частота АГ высока (у лиц старше 60 лет она достигает 80 %), в последнее время именно сосудистая деменция стала особенно актуальной медико-социальной проблемой [4].

    При АГ имеет место сосудистая деменция ("подкорковая" деменция, субкортикальная артериосклеротическая энцефалопатия). По определению Международной классификации болезней-10, сосудистая деменция - результат инфарктов головного мозга вследствие заболевания церебральных сосудов, включая цереброваскулярную болезнь при АГ. Инфаркты, как правило, небольшие, но их последствия кумулируются и способствуют развитию сосудистой деменции [7]. По распространенности в мире сосудистая деменция занимает второе место после болезни Альцгеймера, а ее удельный вес, по данным зарубежных авторов [8], составляет от 10 до 39 % всех случаев деменции. В России ее популяционная частота достигает 5,4 %, и именно сосудистая деменция является самым распространенным видом деменций. Показатель летальности в течение 3 лет среди больных сосудистой деменцией в старческом возрасте составляет 66,7 %, тогда как среди недементных пробандов - 23,2 % [9].

    В ряде зарубежных исследований у лиц пожилого возраста выявлена независимая связь смертности с нарушением познания [10,11]. Однако до настоящего времени влияние АГ на состояние высших психических функций, в т. ч. и у гериатрических больных, практически не изучено. Лишь в единичных исследованиях представлены данные о состоянии высших психических функций у больных АГ на ранних и обратимых стадиях нарушения мозгового кровообращения, полученные на неоднородном по возрасту контингенте. С помощью "сенсибилизированных" (усложненных) проб у них выявлены изменения познавательной деятельности в виде дефектов памяти, нарушений вербально-логического мышления, ошибок восприятия и неустойчивости внимания [12, 13].

    Развитию сосудистой деменции способствуют преимущественно ишемические поражения головного мозга как очагового, так и диффузного характера. Клинически это может характеризоваться прогрессирующим ухудшением когнитивных функций (памяти, мышления, внимания, ориентировки на месте и во времени и т. п.) и социальных навыков [5, 14]. С помощью различных нейропсихологических проб выявляются изменения познавательной деятельности в виде дефектов памяти, нарушений вербально-логического мышления, ошибок восприятия и неустойчивости внимания [12, 13]. "Подкорковая" деменция характеризуется прежде всего увеличением времени, которое затрачивает больной на выполнение мнестико-интеллектуальных заданий. Отмечены снижение концентрации внимания, быстрая истощаемость, нарушение памяти, особенно на текущие события, эмоциональные и поведенческие расстройства. Внешняя стимуляция в виде помощи при заучивании, повторные предъявления материала увеличивают продуктивность запоминания [15].

    Морфологические изменения сосудов и белого вещества головного мозга при АГ

    АГ вызывает как структурные, так и функциональные изменения церебральных сосудов. Эти изменения частично обратимы при длительной антигипертензивной терапии. При АГ наиболее тяжелые изменения обнаруживаются в интрацеребральных артериях диаметром 70-500 мкм и микроциркуляторном русле [16].

    Также имеют значение уровень среднего и максимального АД, его циркадный ритм. Это подтверждается работами ряда исследователей, показавших, что среднее и максимальное САД, а также его колебания в течение суток у этих больных больше, чем у пациентов с другими видами цереброваскулярных нарушений или в контроле. Кроме того, ночью не происходит наблюдаемого в норме снижения АД [17]. Ведущая роль при этой патологии принадлежит поражению белого вещества преимущественно лобных отделов и разобщению связей этих отделов с другими структурами центральной нервной системы [18].

    Методами наиболее детальной диагностики сосудистой патологии головного мозга являются компьютерная томография (КТ), магнитно-резонансная (МРТ) и однофотонная эмиссионная компьютерная томографии (ОФЭКТ). У большинства больных данным видом патологии обнаруживают диффузное перивентрикулярное снижение плотности белого вещества полушарий мозга (лейкоареоз), которое часто сочетается с расширением боковых желудочков или субарахноидального пространства конвекситальной поверхности мозга, небольшими очагами пониженной плотности (лакунарные инфаркты) в глубоких отделах полушарий мозга. Таким образом, изменения сосудов белого вещества головного мозга, особенно микроциркуляторного русла, являются основными морфологическими субстратами когнитивных нарушений больных АГ.

    Влияние антигипертензивной терапии на когнитивные функции - профилактика деменции

    Клинико-морфологические данные о значении АГ в развитии сосудистой деменции свидетельствуют о необходимости ее своевременного лечения с целью профилактики тяжелых психоневрологических расстройств. При этом наиболее оптимальными цифрами АД для пожилых больных являются значения менее 140/90 мм рт. ст. В современных рекомендациях по лечению АГ с учетом всего вышесказанного указано, что достигать целевых уровней АД у большинства пациентов следует постепенно - в течение нескольких недель. Слишком быстрое снижение АД может привести к быстрому нарастанию симптомов заболевания в результате развития диффузных изменений мозга по механизму сосудисто-мозговой недостаточности. Объясняется это увеличенной устойчивостью измененных сосудов к гипертензии и ухудшением толерантности к быстрому снижению давления. Исследования показывают, что длительная антигипертензивная терапия увеличивает толерантность к более низким цифрам АД [19]. Возможно, что под влиянием адекватной антигипертензивной терапии происходит полное обратное развитие структурных изменений (гипертрофии медии) в резистивных артериях.

    В настоящее время данные о влиянии антигипертензивных лекарственных средств на регресс когнитивных нарушений вообще и о преимуществе того или иного класса крайне малочисленны. Так, проводившееся в 1995-1996 гг. двойное слепое рандомизированное исследование показало, что длительный адекватный контроль АД с использованием ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) в дозе 12,5 мг 2 раза в сутки или тиазидного диуретика в дозе 2,5 мг один раз в сутки может привести к обратному развитию преддементных изменений, связанных с АГ [20]. В Германии в 2001 г. впервые проведено рандомизированное двойное слепое исследование влияния пролонгированного дигидропиридинового антагониста кальция (АК) II поколения на высшие психические функции по сравнению с комбинацией двух диуретиков среди пациентов 50-70 лет с когнитивными расстройствами и 160 мм рт. ст. < САД < 200 мм рт. ст., 95 мм рт. ст. < ДАД < 115 мм рт. ст. Уже после 12 недель лечения отмечено улучшение со стороны высших психических функций у 67 % пациентов, принимавших АК, что было значимо больше по сравнению с группой диуретиков [21]. Итальянские ученые проводили сравнительное исследование антагониста рецепторов 1 типа к ангиотензину II (АРА) и тиазидного диуретика по влиянию на когнитивные функции [22]. Было обследовано 67 пациентов в возрасте 30-73 лет с мягкой и умеренной АГ. На фоне лечения АРА отмечено достоверное улучшение когнитивной функции, в группе диуретика значительных изменений выявлено не было.

    Особый интерес представляют результаты многоцентрового исследования SYST-EUR (Systolic Hypertension in Europe trial), в котором приняли участие около 3 тыс. недементных пациентов старше 60 лет с изолированной систолической АГ. Больные получали дигидропиридиновый АК II поколения с возможным добавлением ИАПФ и/или тиазидного диуретика, для того чтобы достигнуть уровня САД < 150 мм рт. ст. Другая группа больных получала плацебо. Полученные данные свидетельствуют о том, что антигипертензивная терапия длительно действующим дигидропиридиновым АК II поколения у пациентов с АГ достоверно снижает частоту развития деменции на 50 % по сравнению с плацебо (7,7 против 3,8 случая на 1000 пациентов в год). Таким образом, если 1000 гипертоников будут лечиться в течение 5 лет, можно будет предотвратить 19 случаев деменции [23, 24].

    В настоящее время дигидропиридиновые АК II-III поколения (длительного действия) представляются наиболее эффективным классом лекарственных средств для профилактики деменции. Это не случайно и, по-видимому, связано с тем, что данный класс препаратов наиболее эффективен по сравнению с другими антигипертензивными средствами в отношении нормализации САД (рис. 1), а как было указано выше, уровень САД более тесно связан с риском развития деменции. Что касается возможных различий между АК в плане возможностей улучшать когнитивные функции, то, исходя из вышеизложенного, можно предположить, что наиболее эффективным окажется АК, который обладает наибольшим влиянием на уровень САД. В этом плане представляют интерес данные сравнительных исследований антигипертензивной эффективности АК. Так, Осмо-Адалат (нифедипин) по влиянию на САД превосходит лацидипин и верапамил и сопоставим с амлодипином (рис. 2).

    Рис. 1. Доля пациентов, достигших целевого САД < 140 мм рт. ст. на фоне терапии различными классами антигипертензивных лекарственных средств

    Рис. 2. Антигипертензивный эффект нифедипина длительного действия по сравнению с другими АК

    Дигидропиридиновые АК II поколения (к которым в т. ч. относится препарат Осмо-Адалат) выделяются улучшенным фармакокинетическим профилем и более выраженной вазоселективностью. Они отличаются от АК I поколения более продолжительным периодом полувыведения, а следовательно, увеличенной продолжительностью действия, более плавным нарастанием концентрации препарата в плазме крови (отсутствие пикообразного изменения концентрации), более отсроченным началом действия и временем появления максимального эффекта. В связи с этими фармакокинетическими особенностями АК II поколения лишены многих побочных эффектов препаратов I поколения, прежде всего связанных с рефлекторной активацией симпатоадреналовой системы (особенно для нифедипина короткого действия). Кроме того, препараты II поколения применяются 1-2 раза в сутки.

    Существуют различные лекарственные формы нифедипина, обеспечивающие его замедленное высвобождение, среди них эталонным является препарат Осмо-Адалат. Его уникальная лекарственная форма - ГИТС-система обеспечивает идеальный фармакокинетический профиль, особенно по сравнению с короткодействующим нифедипином (рис. 3). Таким образом, Осмо-Адалат принципиально отличается от нифедипина короткого действия и лишен его отрицательных свойств.

    Рис. 3. Влияние различных форм нифедипина на концентрацию вещества в плазме

    Действующее вещество (нифедипин) выделяется из таблетки Осмо-Адалата через особую мембрану. При этом происходит контролируемое повышение концентрации препарата в плазме крови, достигающее плато приблизительно через 6-12 часов после приема таблетки (у нифедипина короткого действия - через 30-60 минут). При этом в течение 24 часов поддерживается постоянная концентрация препарата в плазме крови (для сравнения: у короткодействующего нифедипина - 1,7-3,4 часа). Очень важным является тот факт, что скорость высвобождения нифедипина из таблетки Осмо-Адалата не зависит от рН желудочного содержимого и моторики желудочно-кишечного тракта. Другими словами, сопутствующие гастроинтестинальные заболевания не влияют на эффективность и безопасность Осмо-Адалата.

    Пролонгация гипотензивного эффекта крайне важна, во-первых, для создания стабильного и равномерного в течение суток гипотензивного эффекта (рис. 4, 5), снижения вариабельности АД, что позволяет в большей степени уменьшать риск сердечнососудистых и цереброваскулярных осложнений, а также деменции. Установлено, что повышенная вариабельность АД, наличие утренних подъемов и суточный профиль АД типа non-dipper или night-peaker являются самостоятельными прогностическими факторами риска развития осложнений. Во-вторых, прием препарата один раз в сутки позволяет повысить приверженность больных АГ лечению.

    Рис. 4. Влияние различных форм нифедипина на САД

    Рис. 5. Ответ АД на амбулаторное применение Осмо-Адалата

    Производные дигидропиридина отличаются отсутствием клинически значимого действия на функцию синусового узла и атриовентрикулярное проведение. Частота сердечных сокращений обычно не уменьшается при лечении производными дигидропиридина, но может увеличиваться в результате рефлекторной активации симпато-адреналовой системы в ответ на резкое расширение артерий. Особенно это характерно для производных дигидропиридинов I поколения. В то же время нифедипины, относящиеся ко II поколению, в частности препарат Осмо-Адалат, лишены данного побочного эффекта.

    Заключение

    Таким образом, АГ является основным фактором риска развития сосудистой деменции и нарушения когнитивных функций. Для профилактики и лечения этих осложнений необходимо снижать АД (особенно систолическое) до целевых уровней. Темпы снижения АД должны быть адекватными, для чего следует использовать пролонгированные препараты. Из антигипертензивных лекарственных средств наиболее эффективными в настоящее время представляются дигидропиридиновые АК II-III поколения.

    ЛИТЕРАТУРА
    1. Cicconetti P, Cacciafesta M, Monteforte G, et al. Event-related potentials in the elderly with new mild hypertension. Clin Exp Hypertens 2000; 22(6):583-93.
    2. Skoog I, Lernfelt B., Landahl S. 15-year longitudinal study of blood pressure and dementia. Lancet 1996;347:1141-45.
    3. Swan GT, Carmelli D, Larue A. Systolic blood pressure tracing over 25 to 30 years and cjgnitive performance in older adults. Stroke 1998;29(11): 2334-40.
    4. Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А. Лечение артериальной гипертензии. Часть I. М., 1999.
    5. Lis CG, Gaviria M. Neurol Res 1997;19(5):471-80.
    6. Erkinjuntti T. Clinical criteria for vascular dementia: the NINDS - AIREN criteria. In: Vascular Demetia. Etiological, Pathological, Clinical and Treatment Aspects. Ed. By L.A. Carlson, C.G. Gottfries, B. Winblad. Basel etc.: S. Karger 1994:61-64.
    7. МКБ-10. ВОЗ. Женева. 1995. Т. 1. С. 315-316.
    8. Hershey LA, Modic MT, laffe DF, et al. Canad J Neurol Sci 1986;13(4 Suppl.):559-65.
    9. Медведев А.В. Сосудистая деменция// Современная психиатрия. 1998. № 4. С. 20-23.
    10. Schoenfeld DE, Malmrose LC, Blazwr DG. Self-rated health and mortality inthe high functioning elderly: a closer look at healthy individuals: MacArthur Field Study of Successful Aging. J Gerontol Med Sci 1994;49:109-15.
    11. Swan GE, Carmelli D, LaRue A. Perfomance on the Digit Symbol Substitution test and 5-year mortality in the Western Collaborative Group Study. Am J Epidemiol 1995;141:32-40.
    12. Некрасова Е.М. Изменения познавательной деятельности у больных артериальной гипертензией при начальных формах нарушения мозгового кровообращения. Актуальные вопросы неврологии, психиатрии и нейрохирургии. Тезисы докладов II съезда невропатологов, психиатров и нейрохирургов. Рига, 1985. Т. 2. С. 71-73.
    13. Шмидт Е.В. Стеноз и тромбоз сонных артерий и нарушения мозгового кровообращения. М., 1963.
    14. Верещагин Н.В., Гулевская Т.С., Миловидов Ю.К. Неврологические аспекты проблемы сосудистой деменции // Журнал неврологии и психиатрии. 1993. № 3. С. 91-95.
    15. Hershey LA, Olszewski WA. Ischemic vascular dementia. In: Handbooke of Demented Illnesses. Ed by J.C. Morris. New York etc.: Marcel Dekker, Inc 1994:335-51.
    16. Гогин Е.Е., Шмырев В.И. Осложнения гипертонической болезни: дисциркуляторная энцефалопатия, инсульты // Терапевтический архив. 1997. № 4. С. 5-10.
    17. TohgiH, Cliba K, Kimura M. Twenty-four-hourvariation of blood pressure in vascular dementia of the Binswanger type. Stroke 1991;22:603-08.
    18. Hachinski VC. Vascular dementia: A radical redefinition. In: Vascular Demetia. Etiological, Pathological, Clinical and Treatment Aspects. Ed. By L.A. Carlson, C.G. Gottfries, B. Winblad. Basel etc.: S. Karger 1994:2-4.
    19. Gotah F, Fukuuchi Y, Amano T, et al. Comparison between pial and intraparenchymal vascular responses to cervical sympathetic stimulation in cats. Part 1. Under normal resting conditions. J Cereb Blood Flow Metab 1986;6:342-47.
    20. Starr JM, Whalley LJ, Deary IJ. The effects of antihypertensive treatment on cognitive function: results from the HOPE study. J Am Geriatr Soc 1996;44(4):411-15.
    21. LehrlS, Grassel E, Eicke C. Effectiveness of felodipine in hypertensive patients with mild cerebral cognition disorders in randomized double-blind study. Dtsch Med Wochenschr 2000;125(45):1350-55.
    22. Tedesco MA, Ratti G, Mennella S, et al. Comparison of losartan and hydrochlorothiazide on cognitive function and quality of life in hypertensive patients. Am J Hypertens 1999;12(11 Pt 1):1130-34.
    23. Forette F, Seux ML. Staessen JA. Prevention of dementia in randomised double - blind placebo -controlled Systolic Hypertension in Europe trial. Lancet 1998;352:1347-51.
    24. Forette F, Seux ML, Thijs L, et al. Antihypertensive treatment prevents dementia: new evidence from the systolic hypertension in Europe (Sysr-Eur) study. Eleventh European Meeting on Hypertension 2001;abstr. S183.
    25. Кукес В.Г., Фисенко B.П. Клиническая фармакология блокаторов медленных кальциевых каналов. М., 2003. 86 с.

  •  Здоровый образ жизни с современными технологиями Соглашение об использовании 
    o1
    Справочник »» Подробно о лекарствах »» Bayer Schering Pharma »» Кардиология