»» Подробно о лекарствах »» F. Hoffmann-La Roche »» Пульмозим
 Здоровый образ жизни с современными технологиями Соглашение об использовании 
Монография Пульмозим

3. Патогенез патологии легких при муковисцидозе

(i) Образование вязкой гнойной жирной мокроты при муковисцидозе и роль ДНК

После открытия генного дефекта, ответственного за муковисцидоз [16, 17], механизмы, лежащие в основе патогенеза поражения легких при муковисцидозе, стали изучаться более широко. Дефектный ген муковисцидоза имеет аминокислотную замену (чаще всего в положении ΔF508), что приводит к образованию аномального муковисцидозного трансмембранного регулятора проводимости (ТРГМ). Считается, что этот белок, который найден в апикальной мембране эпителиальных клеток дыхательных путей, участвует в движении натрия и ионов хлора через мембраны клеток [18]. Дисфункция ТРГМ, как полагают, ведет к уменьшению содержания натрия, ионов хлора и воды в просвете дыхательных путей, что, в свою очередь, ведет к образованию обезвоженной и вязкой слизи (рисунок 1). Повреждение мукоцилиарных механизмов предрасполагает легкое к инфекции и формирует порочный круг воспалительных реакций (рисунок 2). В дыхательные пути попадает большое количество лейкоцитов, прежде всего нейтрофилов. Эти нейтрофилы – преобладающий источник внеклеточной ДНК, которая высвобождается при их дегенерации.

В гнойном легочном отделяемом ДНК накапливается в концентрациях, рaвных приблизительно 3–14 мг/мл, и составляет 3–4% от общего количества плотного вещества в мокроте при муковисцидозе [19 – 21]. Показано, что растворы только ДНК в подобных концентрациях обладают высокой вязкостью. Создается впечатление, что накопление чрезмерных количеств ДНК в дыхательных путях увеличивает вязкость слизи, таким образом существенно нарушая дренаж и еще больше повышая восприимчивость к инфекции. Это ведет к дальнейшему накоплению нейтрофилов и образованию еще больших количеств ДНК, завершая цикл прогрессирования патологического процесса (рисунок 2).

Рисунок 1
Рисунок 1. Нормальный канал, через который ионы хлора покидают клетку, блокирован, вследствие чего в нее поступают вода и натрий. В результате вырабатывается сухая, клейкая слизь. Эта вязкая слизь оказывает особенно поражающее воздействие на легкие и желудочно-кишечный тракт, нарушая процессы дыхания и пищеварения.

Рисунок 2
Рисунок 2. Образование густой гнойной мокроты у больных муковисцидозом.

Ключевым фактором в развитии необратимых изменений в легких у больных муковисцидозом является закупорка дыхательных путей густой устойчивой слизью.

Эта вязкая слизь, которая, по-видимому, появляется прежде всего от чрезмерного накопления ДНК, делает пациентов подверженными рецидивирующим инфекциям дыхательных путей.

В легких детей, больных муковисцидозом, которые при рождении могут быть нормальными, инфекция развивается быстро. С возрастом дисбаланс вентиляции и перфузии прогрессирует, увеличивая гипоксию по мере нарастания инфекционных и воспалительных изменений. Это, в конечном счете, приводит к легочной артериальной гипертензии, за которой следует формирование хронического легочного сердца, дыхательная недостаточность, а рано или поздно – смерть [6].

(ii) Обоснование для использования ДНК-гидролаз

Поскольку высокая концентрация внеклеточной ДНК (в среднем 6 мг/мл или выше) в настоящее время считается главным фактором накопления патологически вязкой слизи в дыхательных путях, попытка улучшить вязкоэластичные свойства инфицированного секрета через изменение физических свойств внеклеточной ДНК может иметь клиническую ценность в терапии муковисцидоза.

ДНКаза человека – природный внеклеточный фермент, вырабатываемый поджелудочной и слюнными железами. В самой высокой концентрации он найден в пищеварительном тракте, где прежде всего происходит переваривание ДНК, присутствующей в пище. Низкие концентрации ДНКазы также были найдены в сыворотке здоровых людей.

Бычья панкреатическая ДНКаза была частично очищена более 40 лет назад [22]. В исследованиях in vitro было установлено, что она может существенно снижать вязкость гнойных секретов легких [23, 24]. Бычья панкреатическая ДНКаза I (дорназа) была разрешена к клиническому применению в США в 1958 г. Различные неконтролированные клинические исследования у больных с инфекциями дыхательных путей и однo исследование среди пациентов с муковисцидозом дали основание предполагать, что это средство (при его внутривенном и ингаляционном введении) хорошо переносилось и эффективно снижало вязкость секрета легких [25 – 28]. Однако вскоре появились сообщения о побочных реакциях. Оказалось, что введению бычьей панкреатической ДНКазы I в подоболочечное пространство, в дополнение к антимикробной терапии при менингите, сопутствовали стойкая лихорадка, ригидность шейных мышц и повышение концентрации белка в спинно-мозговой жидкости [29]. В 1968 г. при применении панкреатической ДНКазы I в виде аэрозоля развился острый, угрожающий жизни бронхоспазм [30]. После сообщения об этих и других побочных явлениях бычья панкреатическая ДНКаза I вышла из употребления. Побочные действия, возможно, были связаны с контаминацией препарата другими пищеварительными панкреатическими ферментами (он содержал до 2% трипсина и химотрипсина) [31].

Резюме

  1. Текущие научные исследования позволяют предполагать, что дефектный ген приводит к образованию аномального муковисцидозного трансмембранного регулятора проводимости (ТРГМ), который, в свою очередь, вызывает снижение уровня натрия, хлора и воды в просвете дыхательных путей и накопление обезвоженной вязкой слизи.
  2. Ключевой фактор в развитии необратимой патологии легких у больных муковисцидозом – обструкция дыхательных путей густой вязкой слизью.
  3. Накопление внеклеточной ДНК в высоких концентрациях усиливает вязкость слизи.
  4. Обструкция дыхательных путей провоцирует прогрессирующий патологический порочный круг инфекции и воспалительных реакций.
  5. Было показано, что бычья панкреатическая ДНКаза уменьшает вязкость гнойного секрета легких путем расщепления внеклеточной ДНК, но ее применение сопровождалось несколькими сообщениями о побочных реакциях.

Далее: 4. Разработка Пульмозима (рекомбинантной человеческой ДНКазы)



o1
»» Подробно о лекарствах »» F. Hoffmann-La Roche »» Пульмозим



Top100