»» Подробно о лекарствах »» F. Hoffmann-La Roche »» Пульмозим
 Здоровый образ жизни с современными технологиями Соглашение об использовании 

Опубликовано в журнале:
Pediatric Pulmonology (Детская пульмонология), 2001; 31: 377-382

Использование компьютерной томографии и рентгенографии органов грудной клетки для оценки эффективности ингаляций рекомбинантной человеческой ДНКазы у больных муковисцидозом моложе 5 лет: пилотное исследование

Samya Z. Nasr, MD,* Lawrence R. Kuhns, MD, Randall W. Brown, MD, Martin E. Hurwitz, MD, Georgiana M. Sanders, MD, and Peter J. Strouse, MD
Краткое содержание: Целью исследования была оценка возможностей компьютерной томографии высокого разрешения (КТВР) и рентгенографии органов грудной клетки (РОГК) для определения эффективности ингаляций рекомбинантной человеческой ДНКазы (рчДНКазы) у больных муковисцидозом (МВ) моложе 5 лет. Было проведено рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое пилотное исследование с участием 12 пациентов с МВ моложе 5 лет, получавших лечение в Центре МВ при Мичиганском университете, (Ann Arbor, MI). Изменение оценок КТВР и РОГК через 100 дней лечения по сравнению с исходными оценивалось по балльной шкале.
Изменения оценок КТВР до и после окончания терапии (среднее ±SE) между группами рчДНКазы (-1,00±0,53) и плацебо (0,58±0,24) были достоверны (р=0,02, доверительный интервал 95%). Изменение оценок РОГК в двух группах больных было недостоверно. Был проведен анализ взаимосвязи оценок КТВР и РОГК; общее количество баллов по шкале оценки РОГК достоверно коррелировало только с утолщением внутридольковых и междольковых перегородок по данным КТВР (r= – 0,7; p<0,01). У больных, получавших рчДНКазу, наблюдалось улучшение самочувствия (по данным опроса родителей), повышение физической активности, ослабление кашля, улучшение сна и аппетита.
Применение рчДНКазы сопровождалось улучшением показателей КТВР у больных МВ моложе 5 лет.
КТВР органов грудной клетки является чувствительным методом для оценки эффекта лечения легочных заболеваний у больных МВ. Насколько мы знаем, это первое сообщение о применении КТВР для оценки эффекта лечения таких молодых пациентов с МВ. Pediatr Pulmonol. 2001; 31: 377-382
© 2001 Wiley-Liss, Inc
Ключевые слова: дети дошкольного возраста, муковисцидоз, компьютерная терапия высокого разрешения органов грудной клетки, рекомбинантная ДНКаза человека, легочные заболевания

Введение

Причиной развития респираторных заболеваний у больных муковисцидозом (МВ) является накопление в дыхательных путях гнойной, инфицированной мокроты, которая забивает мелкие дыхательные пути и приводит к хронической вялотекущей инфекции.1 Мокрота больных МВ содержит большое количество ДНК лейкоцитов, что приводит к ее аномальной вязкости.2 В дыхательных путях больных МВ моложе 5 лет тоже содержится много ДНК.3 Рекомбинантная человеческая ДНКаза (рчДНКаза) I типа, идентичная природному ферменту, который расщепляет внеклеточную ДНК, выраженно уменьшает вязкоэластичные свойства мокроты у больных МВ in vitro.4 Ингаляции рчДНКазы (Пульмозим, Дженентек Инк., Южный Сан-Франциско, США) с помощью джет-небулайзера улучшают функцию легких у больных МВ. Улучшение наблюдалось уже через несколько дней после начала лечения.5,6

Кроме того, длительное применение рчДНКазы уменьшает потребность в парентеральной антибактериальной терапии инфекций дыхательных путей и снижает частоту госпитализаций.7 В большинстве исследований по оценке эффективности терапии принимали участие больные МВ старше 5 лет, поскольку они могли пройти функциональное обследование легких для объективной оценки эффекта лечения. У больных МВ моложе 5 лет была изучена безопасность рчДНКАзы.8 Такие дети исключались из исследования по оценке эффективности терапии, так как они не могли пройти функциональное обследование легких в соответствии с установленными стандартами. Однако 17,6% больных МВ в США в 1997 г. составляли дети моложе 5 лет; из них 598 (16,2% больных этой возрастной группы) получали рчДНКазу.9

Компьютерная томография высокого разрешения (КТВР) органов грудной клетки проводится для оценки прогрессирования и тяжести поражения легких у больных МВ.10-14 Для оценки поражения легких при МВ по показателям КТВР были разработаны балльные шкалы.11,12 Многочисленные исследования показали, что КТ является более чувствительным и специфичным методом, чем рентгенография органов грудной клетки (РОГК).11,12,14,15 С помощью КТ можно увидеть локализацию и качественно охарактеризовать очаги поражения паренхимы легких.16

Мы разработали рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое клиническое исследование, основной целью которого была оценка возможностей КТВР и РОГК для выявления изменений в легких после применения рчДНКазы у больных МВ моложе 5 лет.

Пациенты и методы

В исследуемую группу вошли пациенты с МВ моложе 5 лет, получавшие лечение в Центре МВ при Мичиганском университете. В исследование были включены 12 пациентов (8 мальчиков и 4 девочки), возраст (среднее ±SD) которых составил 3,06±1,49 лет (возрастной диапазон был от 1,10 до 4,99 лет); все дети имели диагноз МВ, подтвержденный аномальной концентрацией хлоридов в поте (таблица 1). В исследование не включали больных, которые получали антибиотики в течение 2 месяцев до начала исследования, а также пациентов, которые были госпитализированы в связи с обострением легочных заболеваний в течение 3 месяцев до включения в исследование. Ни один пациент не получал рчДНКазу или какие-либо другие исследуемые препараты в течение 6 месяцев до включения в исследование. Все больные получали стандартную терапию МВ.17

Пациенты были рандомизированы в две группы, одна группа получала рчДНКазу (2,5 мг), другая – плацебо 1 раз в день в течение 100 дней. Доза была выбрана на основании результатов предыдущего исследования.7 Ни врачи, ни больные не знали о том, в какую группу был рандомизирован данный больной. Для проведения исследования рчДНКаза (Пульмозим) и плацебо были предоставлены компанией Дженентек, Инк.. Пульмозим представляет собой рчДНКазу с концентрацией 1 мг/мл в 2,5 мл растворителя (150 ммоль хлорида натрия, 1,5 ммоль хлорида кальция, рН 6,0). В качестве плацебо использовался указанный растворитель. Исследуемый препарат вводился с помощью компрессорного ингалятора ProNeb® (PARI Respiratory Equipment, Inc., Midlothian, VA).

Таблица 1. Исходные характеристики больных
ПоказательПлацеборчДНКаза
Количество пациентов66
Возраст (годы)2,64±1,64*
(диапазон 1,10-4,99)
3,48±1,32*
(диапазон 1,65-4,70)
Пол (м/ж)4/24/2
Хлориды в поте (мэкв/л)99,33±12,82*
(диапазон 90-125)
104,60±9,07*
(диапазон 94-119)
Генетический анализ:
Гомозиготы по дельта F508
Гетерозиготы по дельта F508

3
2

2
3
Колонизация дыхательных путей Pseudomonas aeruginosa (n)63
Физиотерапия грудной клетки55
Бронходилататоры66
* среднее ±SD

Использованные ампулы были возвращены и пересчитаны для оценки комплаенса. Исследование было одобрено научным советом Мичиганского университета, от родителей или опекунов всех детей были получены информированные согласия.

Обследование больных проводили при включении в исследование и по окончании лечения. Больные были рандомизированы в две группы случайным образом, независимо от количества предыдущих обострений легочных заболеваний и от наличия/отсутствия колонизации дыхательных путей. РОКГ и КТВР выполнялись в переднезадней и боковой проекциях. Кроме того, при включении в исследование и в конце лечения родители больных заполняли вопросник, в котором оценивали самочувствие детей (уровень физической активности, аппетит, сон) и симптомы МВ (частоту и характер кашля, наличие стерторозного дыхания, ретракции и одышки). Также регистрировали количество дней пропуска посещения дошкольных учреждений из-за симптомов МВ. При включении в исследование брали мазок из ротоглотки для выявления колонизации Pseudomonas aeruginosa (таблица 1).

КТВР выполняли на томографе HiSpeed Advantage ® scanner (General Electric Medical Systems, Milwaukee, WI) с использованием следующих технических характеристик: 40 мА, 140 кВ, время сканирования 1 сек, 5 срезов, толщина среза 1 мм. Благодаря высокой скорости сканирования и небольшому количеству срезов (пять), КТВР проводили без применения седативных средств. Исходя из результатов исследования Майо с соавторами16 и исследований распределения дозы в пластиковой модели среза легкого, на нашем сканере19 расчетная максимальная доза на каждом срезе составляла 300-500 мбэр, а средняя доза на все легкое – 50 мбэр. Каждый срез был обработан с использованием костного алгоритма и отображен на пленке 14х17 дюймов по 4 среза на 1 снимке с использованием окна шириной 1000 единиц Хаунсфильда (ед. Н.) и чувствительности – 600 ед. Н.

Оценку КТВР-томограмм проводили два педиатрарентгенолога (P. J. S. и K. A. Garver) по балльной шкале, модифицированной Santamaria et al.20 на основе шкалы Bhalla et al.11 Ни один из рентгенологов не знал о проводимом данному больному лечении. Рентгенологи оценивали КТВР-томограммы в случайном порядке. Для каждого больного рентгенологи давали оценки КТВР-томограмм, исходя из тяжести и выраженности морфологических изменений, затем рассчитывали средний балл двух экспертных оценок. Максимальная оценка 30 баллов соответствовала тяжелому поражению легких. Рентгенограммы оценивали независимо друг от друга педиатр-рентгенолог (L.R.K.) и педиатрпульмонолог (S.Z.N.), которые не знали о проводимом данному больному лечении. Оценку проводили по шкале Брасфилда,21 затем оценки двух экспертов усредняли. Эта шкала также использовалась для оценки тяжести легочных проявлений МВ. По ней 25 баллов соответствуют нормальному состоянию, а с увеличением тяжести заболевания сумма баллов уменьшается.

Эксперты оценивали КТВР-томограммы и рентгенограммы в случайном порядке. Для оценки расхождений заключений по данным КТВР-томограмм и рентгенограмм разными экспертами рассчитывали коэффициент вариации (КВ) по следующей формуле:

КВ =    Δ  

Х
  × 100%,    
где Δ – средняя разность оценок двух экспертов для всех больных, а Х – общая средняя оценка для всех больных.

Достоверность различия средних оценок определяли используя t-тест для связанных выборок. Достоверность корреляции определяли путем расчета коэффициента Пирсона.

В клиническом исследовании сравнительный анализ двух групп был представлен как среднее значение ±SD. Достоверность различия средних значений в двух группах больных определяли с помощью t-теста для независимых выборок. Это было пилотное исследование и расчет объема выборки не проводился. Количество участников исследования было выбрано произвольно. Все расчеты проводили с помощью программы SPSS (Statistical Package for Social Science); (SPSS Inc., Чикаго, США).

Таблица 2. Оценка показателей КТВР1
ПоказательПлацеборчДНКаза
ДоПослеДоПосле
Тяжесть бронхоэктазов0.08±0.290.25±0.450.17±0.390.08±0.29
Перибронхиальное утолщение0.42±0.510.58±0.670.58±0.670.38±0.48
Степень бронхоэктазов0.08±0.290.25±0.450.17±0.390.08±0.29
Степень закупорки слизью0.00±0.000.08±0.290.17±0.390.17±0.39
Количество легочных булл0.00±0.000.00±0.000.00±0.000.00±0.00
Задержка воздуха0.42±0.670.25±0.450.50±0.670.08±0.29
Коллапс (ателектаз)0.00±0.000.00±0.000.00±0.000.00±0.00
Ацинарные узелки/уплотнения0.17±0.390.42±0.510.17±0.390.17±0.39
Утолщение внутри/междольковых перегородок0.33±0.490.25±0.450.08±0.290.00±0.00
Затемнения по типу матового стекла0.58±0.670.58±0.670.50±0.670.33±0.49
* среднее ±SD. Для всех показателей 0.00 баллов соответствует отсутствию изменений, а 3 балла – сильным изменениям.

Результаты

12 пациентов были включены в исследование и рандомизированы в две группы. Клинические характеристики этих групп представлены в таблице 1. Один пациент из группы лечения рчДНКазой получил только 2 дозы, а остальные пациенты получили от 89 до 100 доз. Большинство пациентов, принимавших участие в исследовании, имели легкую степень поражения легких по данным РОГК (10 пациентов – >21 единицы Брасфилда, 1 – 20 единиц, 1 – 18 единиц) и по данным КТВР (11 пациентов -<5 баллов, 1 – 8,5 балла). Исходная оценка РОГК у больных в двух группах была одинакова.

Суммарная оценка КТВР у пациентов обеих групп представлена в таблице 2. На КТВР-томограммах не было двигательных артефактов у 5 из 6 пациентов старше 2,2 лет и у 1 из 6 пациентов моложе 2,2 лет. Оценка двигательных артефактов была субъективной. Оба эксперта просмотрели и оценили все КТВР-томограммы. Средние значения ±SD и диапазоны оценки РОГК и КТВР у пациентов обеих групп до и после лечения представлены в таблице 3.

Оценка РОГК имела отличный коэффициент вариации для двух экспертов (3,1%). Коэффициент вариации оценки КТВР был значительно выше (49,1%), что обусловлено меньшей величиной шкалы (максимум 10 баллов по сравнению с 25 баллами в шкале оценки РОГК) и небольшим объемом выборки. Средняя оценка РОГК у двух экспертов различалась, и это различие имело тенденцию к статистической достоверности (22,17±0,61 и 21,50±0,51 балла соответственно (среднее ±SEM); р=0,09). Средние оценки КТВР у двух экспертов статистически достоверно не различались (2,00±0,83 и 2,42±0,66 соответственно; р=0,38). Для двух экспертов коэффициент корреляции оценок РОГК и КТВР составил соответственно 0,82 и 0,84; оба коэффициента были статистически достоверны (p<0,001). При этом оценки РОГК и КТВР статистически достоверно не коррелировали (r = – 0,4; p = 0,15).

Общая оценка КТВР коррелировала с изменением оценки следующих показателей: бронхоэктазы, перибронхиальное утолщение, закупорка дыхательных путей слизью, задержка воздуха (соответственно r = 0,8, r = 0,9, r = 0,8, r = 0,9; p < 0,001 во всех случаях). Кроме того, выявлена достоверная корреляция общей оценки КТВР с оценкой ацинарных узелков/ уплотнений, утолщением внутри/междолевых перегородок и затемнениями по типу матового стекла (r = 0,6; p < 0,05 во всех случаях). Анализ корреляции оценки КТВР и оценки РОГК показал наличие достоверной корреляции только с оценкой утолщения внутри/ междольковых перегородок (r = – 0,7; p < 0,001).

Таблица 3 – Сравнение общей оценки РОГК и КТВТ до и после лечения*
ПоказательПлацеборчДНКаза
РОГК
До21.83±2.32 (18-25)21.84±1.60 (20-23.5)
После20.58±2.99 (16.5-24.5)22.50±1.50 (20.5-24)
КТВР
До2.08±1.93 (0-5)2.33±2.02 (0-10)
После2.67±2.49 (0-7)1.33±2.03 (0-6)
* среднее ±SD и диапазон

Мы сравнили эффекты применения рчДНКазы и плацебо по оценкам РОГК и КТВР. Исходно оценки РОГК и КТВР в двух группах больных статистически достоверно не различались. Для сравнения эффектов лечения была рассчитана величина изменения оценок после лечения по сравнению с исходными. Изменения оценок КТВР до и после окончания терапии (среднее ± SE) между группами рчДНКазы (-1 ± 0,53) и плацебо (0,58 ± 0,24) были достоверны (p =0,02). Изменения оценок РОГК между группами рчДНКазы (0,67 ± 0,81) и плацебо (- 1,25 ± 0,97) были недостоверны (p =0,16).

Родители 4 из 6 детей, получавших рчДНКазу, отметили повышение физической активности, ослабление кашля, улучшение сна и аппетита. Родители 4 из 6 детей, получавших плацебо, отметили отсутствие улучшения состояния детей в период исследования. Родители 2 из 6 детей каждой группы были не уверены относительно изменения состояния детей в период исследования. При применении рчДНКазы значимых нежелательных явлений зарегистрировано не было.

Обсуждение

В этом пилотном, краткосрочном исследовании мы показали эффективность ингаляций рчДНКазы у больных МВ моложе 5 лет. Поскольку пока не существует стандартов функциональной оценки легких у больных этой возрастной группы, поиск альтернативных показателей для оценки эффективности применения рчДНКазы имеет принципиальное значение. В данном исследовании мы использовали оценки РОГК и КТВР как объективные показатели клинического эффекта у таких маленьких детей. Применение рчДНКазы сопровождалось субъективным (по оценке родителей) улучшением состояния больных, включая ослабление кашля, повышение физической активности, улучшение аппетита и сна. Мы не зарегистрировали ни одного нежелательного явления, отмеченного при применении рчДНКазы у более старших больных (изменение голоса, фарингит, ларингит).7 Отсутствие нежелательных явлений у наших больных может быть связано с небольшим количеством участников исследования и коротким сроком наблюдения. Wanager et al.8 тоже не выявили нежелательные явления у больных этой возрастной группы.

При применении рчДНКазы наблюдалось улучшение оценок РОГК и КТВР по сравнению с исходными (рисунки 1 и 2), в то время как при применении плацебо обе оценки ухудшились. Коэффициент расхождения оценок РОГК для 2 экспертов был отличным (3,1%), а коэффициент расхождения оценок КТВР был значительно выше (49,1%), что обусловлено меньшей величиной шкалы и небольшим размером выборки.
Рис.1 А
Рис.1 А
Рис.1 В
Рис.1 В
Рис.1. КТВР-томограмма больного в возрасте 4,5 года, получавшего рчДНКазу.
А: Исходная томограмма показывает утолщение стенок бронхов и неоднородность аэрации нижней доли легкого (затемнение по типу матового стекла).
В: Томограмма после лечения показывает улучшение всех вышеперечисленных показателей

Рис.2 А
Рис.2 А

Рис.2 В
Рис.2 В
Рис.2. КТВР-томограмма того же больного, что и на рисунке 1, на другом уровне.
А: Исходная томограмма показывает утолщение междольковой перегородки, перибронхиальное утолщение и ателектаз в правой средней доле легкого.
В: Томограмма после лечения показывает улучшение всех вышеперечисленных показателей. РОГК этого больного (не показана) не выявила существенного изменения количества баллов по шкале Брасфилда после лечения по сравнению с исходным уровнем

Существующая технология КТ позволяет провести обследование без применения седативных средств. Это приводит к появлению артефактов движения, особенно при обследовании детей моложе 2,2 лет. Проведение КТВР без седативных средств снижает риск осложнений процедуры, делает ее более приемлемой для родителей и снижает стоимость. При этой методике доза облучения меньше, чем при обычной КТ органов грудной клетки, так как она включает небольшое количество срезов (5) при малом токе и времени сканирования. Исходя из данных Santamaria et al.,20 общая доза на грудную клетку составляет примерно 50 мбэр, а сила тока у нас была в 10 раз меньше, чем в указанной работе. При КТ доза облучения грудной клетки распределяется неравномерно, с участками максимумов и минимумов. В нашей клинике РОГК создает максимальное внешнее облучение кожи 30-50 мбэр. Суммарная доза при двух типах обследований должна быть почти одинаковой, даже несмотря на то, что облучение осуществляется разными способами.

Мы обнаружили достоверную корреляцию оценок РОГК и КТВР для 2 экспертов. Это согласуется с данными, полученными Santamaria et al.20 При этом средние оценки РОГК и КТВР достоверно не коррелировали. Это, скорее всего, обусловлено большим разбросом оценок КТВР, а также может быть связано с различием чувствительности РОГК и КТВР.

Обнаружена достоверная корреляция общей оценки КТВР с оценкой большинства показателей, кроме легочных булл и ателектазов. В данной популяции больных с относительно легким течением МВ эти явления не наблюдались. Лучше всего общая оценка КТВР коррелировала с бронхоэктазами, перибронхиальным утолщением, закупоркой дыхательных путей слизью и задержкой воздуха.

Сравнительный анализ двух групп больных показал статистически достоверное различие оценок КТВР. Оценки РОГК при применении рчДНКазы улучшались, а при применении плацебо ухудшались, однако это различие не достигало уровня статистической значимости, вероятно, из-за небольшого объема выборки и меньшей чувствительности РОГК по сравнению с КТВР для оценки ранних стадий легочных заболеваний при МВ. Эти данные подтверждают предположение о том, что при легком течении МВ КТВР является более чувствительным методом и с большей вероятностью может выявить различие между двумя группами больных. Следует рассмотреть возможность проведения КТВР при необходимости оценки эффектов лечения этой категории больных. Описанная здесь методика проведения КТВР создает такую же дозовую нагрузку, как при проведении РОГК. Однако информация, получаемая путем КТВР, значительно лучше и чувствительней, чем информация, получаемая путем РОГК.

Данное пилотное исследование показывает, что ингаляции рчДНКазы безопасны и эффективны для лечения больных МВ моложе 5 лет. Будет интересно провести долгосрочное исследование с участием большего количества больных для дальнейшего изучения способности данного препарата замедлять прогрессирование легочных заболеваний при МВ. КТВР может проводиться для объективной оценки тяжести легочных заболеваний у больных МВ дошкольного возраста, которые не могут пройти функциональное обследование легких. При обследовании данной категории больных КТВР является более чувствительым методом, чем РОГК.

* Автор для переписки: Samya S. Nasr,
e-mail: snasr@umich.edu

Литература

  1. Boat TF. Cystic fibrosis. In: Murray JF, Nadel JA, editors. Textbook of respiratory medicine. Volume 1. Philadelphia: W.B. Saunders; 1988. p 1126-1152.
  2. Lethem MJ, James SL, Marriot C. The role of mucous glycoproteins in the rheologic properties of cystic fibrosis sputum. Am Rev Respir Dis 1990;142:1053-1058.
  3. Kirchner KK, Wagener JS, Khan TZ, Copenhaver SC, Acurso FJ. Increased DNA levels in bronchoalveolar lavage fluid obtained from infants with cystic fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 1996;154:1426-1429.
  4. Shak S, Capon DJ, Hellmiss R, Marsters SA, Baker CL. Recombinant human DNase 1 reduces the viscosity of cystic fibrosis sputum. Proc Natl Acad Sci USA 1990;87:9188-9192.
  5. Ranasinha C, Assoufi B, Shak S, Christiansen D, Fuchs H, Empey D, Geddes D, Hudson M. Efficacy and safety of short-term administration of aerosolized recombinant human DNase in adults with stable stage cystic fibrosis. Lancet 1993;342:199-202.
  6. DNase Clinical Research Consortium. Efficacy and safety of aerosolized recombinant human DNase in patients with cystic fibrosis. Clin Res 1992;40:3184.
  7. Fuchs HJ, Borowitz DS, Christiansen DH, Morris EM, Nash ML, Ramsey BW, Rosenstein BJ, Smith AL, Wohl ME, for the Pulmozyme Study Group. Effect of aerosolized recombinant human DNase on exacerbations of respiratory symptoms and on pulmonary function in patients with cystic fibrosis. N Engl J Med 1994;331:637-642.
  8. Wagener JS, Rock MJ, McCubbin MM, Hamilton SD, Johnson CA, Ahrens RC. Aerosol delivery and safety of recombinant human deoxyribonuclease in young children with cystic fibrosis: a bronchoscopic study. J Pediatr 1998;133:486-491.
  9. Cystic Fibrosis Foundation. Patient registry. 1997 annual data report. Bethesda, MD: Cystic Fibrosis Foundation; 1998.
  10. Hansell DM, Strickland B. High resolution computed tomography in pulmonary cystic fibrosis. Br J Radiol 1989;62:1-5.
  11. Nathanson I, Conboy K, Murphy S, Afshani E, Kuhn JP. Ultrafast computerized tomography of the chest in cystic fibrosis: a new scoring system. Pediatr Pulmonol 1991;11:81-86.
  12. Bhalla M, Turcios N, Aponte V, Jenkins M, Leitman MJ, McCauley DI, Naidich DP. Cystic fibrosis: scoring system with thin-section CT. Radiology 1991;179:783-788.
  13. Maffessanti M, Candusso M, Brizzi F, Piovesana F. Cystic fibrosis in children: HRCT findings and distribution of disease. J Thorac Imaging 1996;11:27-38.
  14. Shah RM, Sexauer W, Ostrum BJ, Fiel SB, Friedman AC. High resolution CT in the acute exacerbation of cystic fibrosis: evaluation of acute findings, reversibility of those findings, and clinical correlation. AJR 1997;169:375-380.
  15. Lynch DA, Brasch RC, Hardy KA, Webb RW. Pediatric pulmonary disease: assessment with high-resolution ultrafast CT. Radiology 1990;176:243-248.
  16. Brody AS. Cystic fibrosis: when should high-resolution computed tomography of the chest be obtained? Pediatrics 1998;101: 1071.
  17. Cystic Fibrosis Foundation Center Committee and Guidelines Subcommittee. The Cystic Fibrosis Foundation guidelines for patient services, evaluation, and monitoring in cystic fibrosis centers. Am J Dis Child 1990;144:1311-1312.
  18. Mayo JR, Jackson SA, Miller NL. High-resolution CT of the chest: radiation dose. AJR 1993;160:479-481.
  19. Goodsitt M, diagnostic radiologist physicist unpublished data, October 17, 1997.
  20. Santamaria F, Grillo G, Guidi G, Rotondo A, Raia V, deRitis G, Sarnelli P, Caterino M, Greco L. Cystic fibrosis: when should high-resolution computed tomography of the chest be obtained? Pediatrics 1998;101:908-913.
  21. Brasfield D, Hicks G, Seng-Jaw S, Tiller RE. The roentgenogram in cystic fibrosis: a new scoring system. Pediatrics 1979;63: 24-29.


o1
»» Подробно о лекарствах »» F. Hoffmann-La Roche »» Пульмозим



Top100