»» Подробно о лекарствах »» F. Hoffmann-La Roche »» Тамифлю
 Здоровый образ жизни с современными технологиями Соглашение об использовании 

Опубликовано в журнале:
Клиническая фармакология и терапия, 2007, 16 (1)

Роль ингибиторов нейраминидазы в профилактике и лечении гриппа

ГРИПП - это распространенное заболевание, возбудителями которого являются вирусы семейства Orthomyxoviridae. Вирусы гриппа А и В вызывают эпидемии заболевания, в то время как вирус гриппа С считают причиной развития легких респираторных инфекций. Хотя грипп в большинстве случаев характеризуется относительно благоприятным течением и заканчивается выздоровлением, серьезность этого заболевания не следует недооценивать. Во-первых, у части больных развиваются осложнения, среди которых наиболее серьезными являются пневмония и обострения хронических заболеваний дыхательной и сердечно-сосудистой систем. Частота осложнений в целом не велика, однако абсолютное число таких больных может быть значительным за счет высокой распространенности гриппа в период эпидемий. Кроме того, риск осложнений повышен у детей, пожилых людей, больных, страдающих серьезными сопутствующими заболеваниями. В США от гриппа ежегодно умирают 10000-40000 человек. Примерно 20% из них ранее не страдали какими-либо болезнями [1]. Во-вторых, ежегодные эпидемии гриппа оборачиваются огромными экономическими потерями, которые на 90% связаны с временной нетрудоспособностью и снижением производительности труда. В-третьих, по мнению экспертов ВОЗ, мир в настоящее время стоит на пороге пандемии гриппа, которая может унести миллионы жизней. В связи с этим необходимо иметь четкие представления о современных подходах к профилактике и лечению этого заболевания, которые помимо общих мер включают в себя вакцинацию и применение противовирусных препаратов - ингибиторов М2-каналов и нейраминидазы. В России с целью профилактики гриппа используют также дипиридамол, индукторы интерферона, различные гомеопатические средства, эффективность которых в контролируемых клинических исследованиях не доказана.

Строение и репликация вирусов гриппа

Вирусы гриппа представляют собой шаровидные РНК-вирусы диаметром 80-120 нм, на поверхности которых находятся гемагглютинин и нейраминидаза. В оболочке вирусов гриппа А и В имеются М2- и NB-каналы соответственно. После попадания вируса в организм человека гемагглютинин связывается с сиаловой кислотой на эпителиальных клетках, выстилающих дыхательные пути. Вирус проникает в эпителиальную клетку путем эндоцитоза и начинает размножаться. Образующиеся вирионы транспортируются на поверхность клетки и остаются связанными с ней мостиком между гемагглютинином и сиаловой кислотой. Нейраминидиза разрушает этот мостик и обеспечивает высвобождение новых вирусов, которые инфицируют другие клетки [2].

Вирусы гриппа А и В находятся в состоянии генетического дрейфа, сопровождающегося накоплением мутаций, которые приводят к изменению структуры гемагглютинина и/или нейраминидазы. Эти мутации, возникающие спонтанно или под действием противовирусных антител, вызывают появление новых штаммов вируса, которые быстро распространяются среди людей, обладающих частичным иммунитетом, и вызывают ежегодные эпидемии гриппа. Реже происходят более выраженные изменения генетической структуры вирусов гриппа ("антигенный шифт"), вероятной причиной которых считают гибридизацию генов вирусов гриппа А человека и животных. Крупным резервуаром вирусов гриппа являются водяные птицы. Антигенный шифт может привести к пандемии гриппа, которая характеризуется высокой заболеваемостью и смертностью, так как большинство людей обладают слабым иммунитетом или не обладают иммунитетом к новому штамму вируса. Учитывая постоянные изменения вируса, формирование стойкого иммунитета к гриппу невозможно.

Вакцинация

Эффективным методом профилактики гриппа является вакцинация. С этой целью обычно используют расщепленные инактивированные вакцины для внутримышечного применения, содержащие очищенные вирусы гриппа трех штаммов, состав которых ежегодно изменяется с учетом эпидемиологической обстановки. Кроме того, существуют субъединичные вакцины, содержащие только поверхностные белки вируса гриппа и обладающие пониженной реактогенностью. Разрабатываются также живые ослабленные вакцины против гриппа для интраназального или перорального применени. Вакцинацию обычно проводят в период с октября до конца ноября. Антитела у взрослых образуются в течение 2 недель и сохраняются в течение года. Если имеется соответствие между вирусами, включенными в вакцину, и циркулирующими вирусами, то вакцинация обеспечивает снижение частоты лабораторно подтвержденной инфекции у здоровых взрослых людей на 70-90%, а также уменьшает число визитов к врачу, длительность болезни и потребление антибиотиков на 34-44, 32-45 и 25% соответственно [3].

Вакцинация против гриппа в первую очередь показана пациентам группы риска, у которых наиболее высока вероятность развития осложнений в случае инфекции [4]:

  • пожилые люди в возрасте 65 лет и старше;
  • взрослые и дети, страдающие хроническими заболеваниями легких, в том числе астмой, и сердечно-сосудистой системы;
  • взрослые и дети, страдающие хроническими метаболическими заболеваниями (в том числе сахарным диабетом), нарушением функции почек, гемоглобинопатиями или иммуносупрессией;
  • беременные женщины (если второй-третий триместры беременности приходятся на период возможной вспышки заболеванием ости гриппом).

По данным мета-анализа исследований, в которых изучалась эффективность инактивированной вакцины против гриппа у пациентов в возрасте 65 лет и старше [4], вакцинация привела к снижению заболеваемости гриппом на 35%, а также частоты госпитализаций по поводу пневмонии и гриппа на 33%, госпитальной смертности от этих заболеваний на 47% и общей смертности на 50%. Многие эксперты рекомендуют проводить вакцинацию у людей в возрасте от 50 до 64 лет, так как среди них высока доля пациентов группы риска [5], а также у медицинских работников и членов семей (включая детей) людей, у которых высок риск развития осложнений гриппа.

Целесообразность вакцинации молодых взрослых людей более спорная, учитывая низкий риск неблагоприятных исходов в случае развития заболевания. В этом случае следует учитывать не только медицинские, но и экономические аспекты вакцинации, т.е. соотношение между ее стоимостью (затраты на саму вакцину и ее введение, лечение возможных нежелательных эффектов и т.п.) и экономией затрат, связанных с гриппом. С.Bridges и соавт. [6] в двойном слепом, плацебоконтролируемом исследовании проанализировали эффективность вакцинации против гриппа более чем у 1000 здоровых взрослых людей в возрасте от 18 до 64 лет. При наличии соответствия между вирусами, включенными в состав вакцины, и циркулирующими вирусами эффективность вакцинации составила 86% (р=0,001). У пациентов основной группы было отмечено снижение частоты гриппоподобных заболеваний, числа визитов к врачу и временной нетрудоспособности на 34, 42 и 32% соответственно.

Основным нежелательным эффектом парентерального введения вакцины являются местные реакции, которые обычно легко выражены и быстро проходят. Например, в рандомизированном, плацебоконтролируемом исследовании у 729 пожилых людей частота реакций в месте введения вакцины составила 11,3% в основной группе и 5,1% в группе плацебо, однако частота системных побочных эффектов не отличалась [7]. Эффективность вакцины не снижается при повторном применении [8].

Таким образом, вакцинация является эффективным методом профилактики гриппа. Ее проведение наиболее обосновано у пожилых людей и других пациентов, у которых высок риск развития осложнений в случае развития инфекции. Следует учитывать, что вакцинация проводится далеко не всем людям, которым она показана. Эффективность ее снижается при несовпадении вакцинных и циркулирующих штаммов. В случае пандемии гриппа потребуются месяцы, что создать вакцину и произвести ее в достаточном количестве. В связи с этим важное значение имеет разработка эффективных методов лечения гриппа.

Ингибиторы М2-каналов

Амантадин и ремантадин были открыты в 60-х годах и используются с начала 80-х гг. Оба препарата оказывают действие на М2-каналы вируса гриппа А и, соответственно, не эффективны в отношении вируса гриппа В. Через М2-каналы в вирусные частицы проникают ионы водорода, которые вызывают диссоциацию комплекса М1-белка и рибонуклеопротеида и обеспечивают поступление последнего в ядро клетки и начало репликации [9]. Профилактическое применение амантадина и римантадина в сезон гриппа снижает его частоту на 61% и 72% соответственно [10]. При лечении гриппа оба препарата уменьшали длительность болезни примерно на 1 день. Однако они вызывали выраженные желудочно-кишечные нарушения (тошноту, рвоту, диспепсию), а у больных, получавших амантадин, частота нежелательных реакций со стороны центральной нервной системы (ЦНС) была в два раза выше, чем в группе плацебо. Неврологические расстройства включают в себя тревогу, депрессию, бессонницу, частота которых у здоровых людей достигает 10%. При более высоких концентрациях амантадина могут развиться галлюцинации и судороги. В плацебоконтролируемом исследовании у студентов профилактическое применение ремантадина и амантадина сопровождалось развитием неврологических расстройств в 6 и 13% случаев соответственно, а плацебо - в 4% [11].

Рис. 1
Рис. 1. Механизм действия ингибиторов нейраминидазы [2]

Недостатком ингибиторов М2-каналов является также быстрое появление устойчивых штаммов вируса гриппа. При анализе более 60000 штаммов H3N2 вируса гриппа А, выделенных в различных странах мира, выявлено увеличение устойчивости к ингибиторам М2-каналов с 0,4% в 1995 году до 12,3% в 2004 году [12]. Частота устойчивости оказалась самой высокой в Азии: в Гонг Конге и Китае в 2004 году резистентными были соответственно 69,6% и 73,8% выделенных штаммов. В США были изучены штаммы вируса гриппа А, выделенные в сезон гриппа 2005-2006 гг. 92,3% (193/209) штаммов H3N2 и 25% (2/8) штаммов H1N1 содержали замену аминокислоты в положении 31 гена М2-канала; подобные изменения коррелируют с устойчивостью к ингибиторам М2-каналов [13]. Между амантадином и ремантадином существует перекрестная резистентность, т.е. формирование устойчивости к одному препарату означает наличие резистентности и к другому.

На основании результатов вирусологических исследований Центры по контролю по заболеваний в США не рекомендовали применение амантадина или ремантадина для лечения или профилактики гриппа А в 2005-2006 гг. [14]. Сходное решение приняло Канадское агентство по охране здоровья [15].

Ингибиторы нейраминидазы

Нейраминидаза находится на поверхности вирусов гепатита А и В и играет важную роль в репликации вируса. Хотя генетическая структура вирусов гриппа и нейраминидаза постоянно меняются, аминокислотная последовательность активного участка фермента остается постоянной, что делает ее идеальной мишенью для противовирусной терапии. Изучение трехмерной структуры нейраминидазы послужило основой для разработки ингибиторов этого фермента (рис. 1) [2]. В настоящее время существуют два препарата этой группы - осельтамивир и занамивир. Первый предназначен для приема внутрь, в то время как второй может использоваться только ингаляционным путем. В России занамивир не зарегистрирован, в то время как осельтамивир (Тамифлю) разрешен к применению. Осельтамивир карбоксилат плохо всасывается при приеме внутрь, поэтому была разработана пролекарственная форма препарата (этиловый эфир осельтамивира фосфата), которую можно принимать перорально. Пролекарство быстро превращается в активную форму (осельтамивира карбоксилат) под действием печеночных эстераз.

Осельтамивир выпускается в капсулах по 75 мг или в виде порошка для приготовления пероральной суспензии. Осельтамивир применяют для лечения гриппа А или В у детей (в возрасте >1 года), подростков и взрослых. Лечение осельтамивиром следует начинать как можно раньше в течение первых 48 ч после появления симптомов и продолжать в течение 5 дней. Осельтамивир используют также для профилактики гриппа людей, которые имели контакт с больными, и сезонной профилактики. Профилактику следует начинать в течение 2 дней после контакта и продолжать в течение 10 дней. В Европе осельтамивир разрешен к применению для сезонной профилактики у взрослых и детей старше 1 года. Длительность сезонной профилактики осельтамивиром может достигать 6 недель [16]. Рекомендуемые дозировки в различных группах больных приведены в табл. 1.

Таблица 1. Рекомендуемые лечебные и профилактические дозы осельтамивира в различных возрастных группах
БольныеЛечение (5 дней)Профилактика после контакта
(10 дней)
Сезонная профилактика
(до 6 нед)
Взрослые,
подростки (≥13 лет)
и дети с массой тела более 40 кг
75 мг два раза в день75 мг один раз в день75 мг один раз в день
Дети
Масса тела, кг
   ≤15
   > 15-23
   23-40

 
30 мг два раза в день
40 мг два раза в день
60 мг два раза в день

 
30 мг один раз в день
40 мг один раз в день
60 мг один раз в день

 
30 мг один раз в день
40 мг один раз в день
60 мг один раз в день
Почечная недостаточность
у взрослых
Клиренс креатинина, мл/мн
   >30
   >10-30
 
   ≤10

 
 
Обычная доза
75 мг один раз в день
или 30 мг два раза в день
Не рекомендуется

 
 
Обычная доза
75 мг через в день или 30 мг один раз в день
 
Не рекомендуется

Фармакологические свойства

Осельтамивир карбоксилат - это активный метаболит осельтамивира, являющийся селективным ингибитором нейраминидазы вирусов гриппа. Подавляя активность этого фермента, он предупреждает высвобождение образующихся вирусов из клетки хозяина и, таким образом, ограничивает распространение инфекции. В опытах in vitro осельтамивир карбоксилат проявлял активность в отношении всех известных штаммов вирусов гриппа А и В. Доза, необходимая для ингибирования активности нейраминидазы на 50%, составляет менее 5 нМ. После приема внутрь осельтамивир хорошо всасывается на всем протяжении желудочно-кишечного тракта [17] и быстро превращается в активный метаболит осельтамивира карбоксилат. Препарат обладает высокой биодоступностью. Примерно 80% принятой внутрь дозы осельтамивира поступает в системный кровоток в виде активного метаболита [18]. Пища не влияет на биодоступность осельтамивира карбоксилата.

Почечный клиренс осельтамивира карбоксилата снижается параллельно с ухудшением функции почек [18]. У больных легкой и умеренной почечной недостаточностью нет необходимости изменять дозу осельтамивира. У больных тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин) наблюдается увеличение концентрации активного метаболита. Хотя оно не сопровождается ухудшением переносимости, дозу у таких больных следует снизить. У больных с нарушением функции печени изменение дозы препарата не требуется. Осельтамивир и осельтамивира карбоксилат не метаболизируются под действием ферментов цитохрома Р450, не индуцируют и не ингибируют активность этих ферментов [18]. Следовательно, осельтамивир не должен взаимодействовать с препаратами, которые метаболизируются под действием изоферментов Р450.

Лечение гриппа

Эффективность осельтамивира в лечении подтвержденного гриппа А (n=475) и В (n=627) у неиммунизированных взрослых людей в возрасте 18-65 лет, не страдавших сопутствующими заболеваниями, изучалась в двух рандомизированных, двойных слепых исследованиях [19, 20]. Рандомизированным больным проводили лечение осельтамивиром в дозе 75 или 150 мг два раза в сутки или плацебо. Терапию начинали в течение 36 ч после появления симптомов и продолжали 5 дней. Лечение осельтамивиром привело к достоверному снижению медианы длительности инфекции на 29-35 ч (25-35%) по сравнению с плацебо. У больных, получавших осельтамивир, медиана выраженности симптомов была значительно ниже, чем у больных группы плацебо. Частота вторичных осложнений (средний отит, синусит, бронхит или пневмония) значительно снизилась при лечении осельтамивиром (75 и 150 мг - 9% и 5% соответственно; плацебо - 15%; р=0,03), как и доля больных, получавших антибиотики по поводу осложнений (6%, 3% и 11% соответственно в трех группах; р=0,05). Влияние осельтамивира на частоту осложнений гриппа со стороны нижних отделов дыхательных пути изучалось на основании объединенных результатов 10 рандомизированных, двойных слепых, плацебоконтролиуемых, многоцентровых исследований [21]. Пациенты получали осельтамивир в дозе 75 мг два раза в день (n=2023) или плацебо (n=1541) в течение 5 дней. В исследованиях принимали участие неиммунизированные пациенты в возрасте от 13 до 65 лет, не страдавшие другими заболевания, а также большое число людей пожилого возраста (65-97 лет), относящихся к группе риска. Лечение осельтамивиром привело к снижению частоты осложнений, потребовавших применения антибиотиков, примерно на 50% (рис. 2). Лечение осельтамивиром дает более выраженный эффект, если его начинают как можно раньше после появления симптомов гриппа, что было подтверждено в открытом многоцентровом исследовании IMPACT у 1426 подростков и взрослых (13-70 лет) с симптомами гриппа, которые получали осельтамивир в дозе 75 мг два раза в день в течение 5 дней [22]. Длительность гриппа значительно уменьшалась, если осельтамивир назначали в более ранние сроки. Например, терапия, начатая в течение 12 ч после появления лихорадки, привела к уменьшению медианы длительности болезни на 3,1 дня по сравнению с таковой в случае поздней терапии. Рано начатое лечение ассоциировалось с быстрыми нормализацией состояния (р=0,0001), восстановлением обычной активности (р=0,0001) и снижением длительности лихорадки (р=0,0115) и тяжести болезни (р=0,0023).

Рис. 2
Рис. 2. Частота вторичных осложнений гриппа при лечении осельтамивиром и плацебо (%)

Недавно были представлены результаты исследования, в котором изучались исходы у 512 госпитализированных больных тяжелым гриппом. Более половины из них были вакцинированы. У 84% пациентов проводилось лечение антибактериальными средствами, а у 32% - противовирусными (практически все получали осельтамивир). Лечение осельтамивиром привело к снижению летальности на 71% [23]

Сходными результаты лечения оказались у детей. В самое крупное двойное слепое, рандомизированное исследование были включены 695 детей в возрасте от 1 до 12 лет (медиана 5 лет), которые получали плацебо или осельтамивир в виде суспензии по 2 мг/кг два раза в день в течение 5 дней [24]. По сравнению с плацебо осельтамивир значительно снизил медиану длительности болезни на 36 ч и медиану длительности лихорадки, кашля и всех симптомов на 25, 32 и 36 ч соответственно. Частота среднего отита в группе осельтамивира была ниже, чем в группе плацебо (12 и 21% соответственно; относительный риск 0,56). Кроме того, лечение осельтамивиром привело к снижению концентрации вирусов в смывах из носоглотки (р=0,04).

Профилактика

Осельтамивир может применяться не только для лечения, но и профилактики гриппа, в том числе после контракта с больным или в период сезонной вспышки. Распространение вируса гриппа часто происходит среди родственников, поэтому в рандомизированном, двойном слепом исследовании изучалась эффективность осельтамивира в семьях, в которых по крайней мере один человек заболеет гриппом [25]. В исследование были включены 955 пациентов в возрасте ≥12 лет, имевших контакт с больным гриппом, которым назначали осельтамивир в дозе 75 мг один раз в день или плацебо на 7 дней. Грипп развился у 2,1 и 14,6% пациентов групп осельтамивира и плацебо соответственно; таким образом, профилактическая эффективность составила 86% (р<0,001). Приведенные данные согласуются с результатами двойных слепых, пацебоконтролируемых исследованиях на здоровых взрослых добровольцах, у которых было отмечено уменьшение суммарных индексов симптомов в случае назначения профилактики осельтамивиром в течение 24 ч до заражения гриппом А [26]. Профилактическое применение этого препарата полностью подавляло выделение вируса из верхних отделов дыхательных путей; вирус не выделялся из смывов из носа ни у одного пациента, получавшего осельтамивир и определялся у 50% пациентов группы плацебо (р<0,001). Кроме того, осельтамивир оказался эффективным в профилактике инфекций верхних дыхательных путей, которые наблюдались у 33% пациентов группы плацебо и отсутствовали в основной группе (р=0,01). Эффективность препарата продемонстрирована также у детей и пожилых людей. Например, его применение позволяло подавить вспышку гриппа в домах для престарелых [27].

В двух многоцентровых, двойных слепых, плацебоконтролируемых исследованиях изучалась эффективность 6-недельной сезонной профилактики гриппа у 1559 здоровых неиммунизированных взрослых (возраст 18-65 лет) [27]. Профилактическая эффективность препарата в дозах 75 мг один и два раза в день составила 76% (р<0,001) и 72% (р=0,001), соответственно. Сходные результаты были получены в двойном слепом, рандомизированом, плацебоконтролируемом, многоцентровом исследовании у 548 пожилых пациентов, проживавших в домах для престарелых (возраст 64-96 лет [в среднем около 81]) [16]. В начале локальной вспышки гриппа пациентам назначали осельтамивир в дозе 75 мг один раз в день или плацебо на 6 недель. Затем их наблюдали еще в течение 2 недель. Профилактическое применение осельтамивира привело к снижению риска развития гриппа на 91% по сравнению с плацебо, в том числе у вакцинированных пациентов.

Пандемический грипп

Пандемии гриппа, которые представляют собой глобальные вспышки инфекции, обусловленные новыми антигенными подтипами вируса, наблюдаются примерно каждые 10-40 лет. В связи с отсутствием или слабостью иммунитета к новому вирусу, пандемия может охватывать до 50% населения мира. Пандемии гриппа наблюдались в 1918 году (испанка), 1957 году (азиатский грипп) и 1968 году (гонконгский грипп) и послужили причиной смерти 30 млн., 1 млн., и 800000 человек соответственно. По консервативным оценкам, во время пандемии за короткий срок будет зафиксировано 233 млн. обращений к врачам поликлиник, 5,2 млн. госпитализаций и 7,4 млн. случаев смерти [29]. В последнее время особое внимание уделяется вирусу птичьего гриппа А H5N1, который может оказаться предшественником пандемического штамма. К настоящему времени известно более 250 случаев гриппа, вызванного этим вирусом. Около половины больных умерли. Результаты опытов in vitro, исследований на животных и клинические данные демонстрируют активность препарата в отношении штаммов H5N1. Например, в двух исследованиях мышей заражали летальной дозой вируса гриппа А H5N1, выделенного в 1997 году в Гонг Конге (А/НК/156/97), а затем проводили лечение осельтамивиром два раза в день в течение 5 дней [30, 31]. Через 16 дней все мыши, получавшие осельтамивир, были живы, ВТО время как все животные контрольной группы погибли. В рекомендациях ВОЗ указано, что если подтверждена или предполагается инфекция, вызванная вирусом H5N1, то рекомендуется лечение осельтамивиром в дозе 75 мг два раза в день (у детей дозу подбирают с учетом массы тела), которое следует начинать как можно раньше и продолжать в течение 5 дней [32].

Резистентность

В отличие от ингибиторов М2-каналов, осельтамивир обладает низкой способностью к селекции устойчивых штаммов вируса гриппа. При изучении штаммов, выделенных до появления осельтамивира, и в клинических исследованиях не было выявлено признаков естественной резистентности к препарату [33]. В 1999 и 2002 гг. были проанализированы 2287 штаммов вируса. Только 8 (0,33%) из них продемонстрировали существенное снижение чувствительности осельтамивиру [34]. Расчетная частота резистентности к осельтамивиру после лечения составляет примерно 0,31% у взрослых и 4% у детей. У детей грипп в целом характеризуется более длительным течением и выделением вируса, чем у взрослых, а также более высокими титров вирусов, что позволяет объяснить несколько более высокую частоту резистентности в этой возрастной группе [35].

Переносимость и безопасность

При объединенном анализе результатов 6 исследований у взрослых пациентов, продолжавших лечение в течение 5 дней, при лечении осельтамивиром выявлено увеличение частоты только тошноты и рвоты по сравнению с плацебо [36]. Эти нежелательные реакции возникали впервые 2 дня после начала лечения и более чем 90% больных наблюдали однократно. Частота тошноты значительно снижалась, если пациенты принимали осельтамивир во время еды. Только ≤1% пациентов прекратили лечение из-за нежелательных явлений. Безопасность осельтамивира у пожилых людей была в целом сопоставимой с таковой у пациентов в возрасте менее 65 лет. В клинических исследованиях более 1000 детей в возрасте 1-12 лет (более 300 с астмой) получали осельтамивир или плацебо в течение 5 дней. Самым частым нежелательным явлением была рвота. Как и у взрослых, желудочно-кишечные нарушения быстро исчезали и послужили причиной прекращения лечения менее чем в 1% случаев. Кроме того, осельтамивир улучшал функцию дыхания у детей с астмой. Ингибиторы М2-каналов амантадин и римантадин могут вызвать неврологические и психиатрические расстройства. При профилактическом применении осельтамивира случаев судорог, даже у больных с сопутствующей эпилепсией или судорожным синдромом, не зарегистрированы.

Заключение

Результаты рандомизированных клинических исследований продемонстрировали высокую эффективность ингибиторов нейраминидазы в лечении и профилактике гриппа А и В. Лечение осельтамивиром следует начинать в течение 48 ч (предпочтительно в первые 12 ч) после появления симптомов гриппа, хотя у пациентов, находящихся в критическом состоянии, терапия, вероятно, обоснована и в более поздние сроки [2]. Применение осельтамивира целесообразно при тяжелом течении гриппа, а также при высокой угрозе осложнений заболевания (например, у пациентов с хроническими заболеваниями). Однако препарат может быть использован и в более легких случаях у пациентов, которые бы хотели сократить длительность болезни. Было бы неправильным чрезмерно ограничивать использование осельтамивира, так как в начале болезни бывает трудно предсказать ее дальнейшее течение. Хотя ингибиторы нейраминидазы не заменяют вакцинацию, они могут служить полезным дополнением к ней. Например, осельтамивир может быть использован для профилактики гриппа у невакцинированных людей, имевших контакт с больными, а также в тех случаях, когда вакцинация проводилась уже после начала вспышки гриппа. Более широкая и длительная сезонная профилактика гриппа в период эпидемии обоснована при несоответствии эпидемического и вакцинных штаммов гриппа. В соответствии с рекомендациями ВОЗ применение осельтамивира является главным методом борьбы с гриппом в случае пандемии.

Рис. 2. Частота вторичных осложнений гриппа при лечении осельтамивиром и плацебо (%)

  1. Glezen W., Payne A., Snyder D. et al. Mortality and influenza. J. Infect. Dis., 1982, 146, 313-321.
  2. Moscona A Neuraminidase Inhibitors for Influenza. N. Engl. J. Med., 2005, 353, 1363-1373.
  3. Ahmed F., Singleton J., Franks A. Influenza vaccination for health young adults. N. Engl. J. Med., 2001, 345 (21), 1543-1547.
  4. Prevention and control of influenza: recommendatons of the Advisory Committee on Immunizaion Practices. MMWR Morb. Mortal. Wkly Rep., 2001, 50, 1-44.
  5. Ahmed F., Singleton J., Franks A. Influenza vaccination for health young adults. N. Engl. J. Med., 2001, 345 (21), 1543-1547.
  6. Bridges C, Thompson W., Meltzer M. et al. Effectiveness and cost-benefit of influenza vaccination of healthy working adults: A randomized controlled trial. JAMA, 2000, 284 (13), 1655-1663.
  7. Allsup S., Gosney M., Regan M. et al. Side effects of influenza vaccination in healthy older people: a randomised single-blind placebo-controlled trial. Gerontology, 2001, 47 (6), 311-314.
  8. Beyer W., de Bruijn I., Palache P. et al. Protection against influenza after annually repeated vaccination: a meta-analysis of serologic and field studies. Arch. Intern. Med., 1999, 159, 182-188.
  9. Hay A. The action of adamantanamines against influenza A viruses: inhibition of the M2 ion channel protein. Semin. Virol., 1992, 3, 21-30.
  10. Jefferson T., Deeks J. et al. Amantadine and rimantadine for preventing and treating influenza A in adults. Cochrane Database Syst. Rev., 2006, CD001169.
  11. Dolin R., Reichman R. et al. A controlled trial of amantadine and rimantadine in the prophylaxisof influenza A infection. N. Engl. J. Med., 1982, 307, 580-584.
  12. Bright R., Medina M., Xu X. et al. Incidence of adamantane resistance among influenza A (H3N2) viruses isolated worldwide from 1994 to 2005: a cause for concern. Lancet, 2005, 366, 1175-1181.
  13. Bright R., Shay D., Shu B. et al., Adamantane resistance among influenza A viruses isolated early during the 2005-2006 influenza season in the United States. JAMA, 2006, 295, 891-894.
  14. www.cdc.gov/flu.
  15. Public Health Agency of Canada. Interim recommendation for use of amantadine for influenza. www.phacaspc. gc.ca
  16. Peters P., Gravenstein S., Norwood P. et al. Long-term use of oseltamivir for the prophylaxis of influenza in a vaccinated frail older population. J. Am. Geriatr. Soc, 2001, 49, 1025-1031.
  17. Oo C, Snell P., Barrett J., et al. Pharmacokinetics and delivery of the anti-influenza prodrug oseltamivir to the small intestine and colon using site-specific delivery capsules. Int. J. Pharm., 2003, 257, 297-299.
  18. He G., Massarella J. et al. Clinical pharmacokinetics of the prodrug oseltamivir and its active metabolite Ro 64-0802. Clin. Pharmacokinet., 1999, 37, 471-484.
  19. Nicholson K., Aoki F., Osterhaus A. et al. Efficacy and safety of oseltamivir in treatment of acute influenza: a randomised controlled trial. Neuraminidase Inhibitor Flu Treatment Investigator Group. Lancet, 2000, 355, 1845-1850.
  20. Treanor J., Hayden F., Vrooman P. et al. Efficacy and safety of the oral neuraminidase inhibitor oseltamivir in treating acute influenza: a randomized controlled trial. US Oral Neuraminidase Study Group. JAMA, 2000, 283, 1016-1024.
  21. Kaiser L., Wat C, Mills T. et al. Impact of oseltamivir treatment on influenza-related lower respiratory tract complications and hospitalizations. Arch. Intern. Med., 2003, 163, 1667-1672.
  22. Aoki F., Macleod M. et al. Early administration of oral oseltamivir increases the benefits of influenza treatment. J. Antimicrob. Chemother., 2003, 51, 123-129.
  23. McGeer A., Siddiqi N., Green K., Low D. Outcomes of influenza requiring hospital admission in Ontario, Canada. ICAAC, San Francisco, 2006.
  24. Whitley R., Hayden F., Reisinger K. et al. Oral oseltamivir treatment of influenza in children. Pediatr. Infect. Dis. J., 2001, 20, 127-133.
  25. Welliver R., Monto A. et al. Effectiveness of oseltamivir in preventing influenza in household contacts: a randomized controlled trial. JAMA, 2001, 285, 748-754.
  26. Hayden F., Treanor J., Fritz R. et al. Use of the oral neuraminidase inhibitor oseltamivir in experimental human influenza: randomized controlled trials for prevention and treatment. JAMA, 1999, 282, 1240-1246.
  27. Bowles S., Lee W., Simor A. et al. Use of oseltamivir during influenza outbreaks in Ontario nursing homes, 1999-2000. J. Am. Geriatr. Soc, 2002, 50, 608-616.
  28. Hayden F., Atmar R., Schilling M. et al. Use of the selective oral neuraminidase inhibitor oseltamivir to prevent influenza. N. Engl. J. Med., 1999, 341, 1336-1343.
  29. WHO checklist for influenza pandemic preparedness planning 2005. www.who.int.
  30. Leneva I., Roberts N. et al. The neuraminidase inhibitor GS4104 (oseltamivir phosphate) is efficacious against A/Hong Kong/156/97 (H5N1) and A/Hong Kong/1074/99 (H9N2) influenza viruses. Antiviral. Res., 2000, 48, 101-115.
  31. Govorkova E., Leneva I., Goloubeva O. et al. Comparison of efficacies of RWJ-270201, zanamivir, and oseltamivir against H5N1, H9N2, and other avian influenza viruses. Antimicrob. Agents Chemother., 2001, 45, 2723-2732.
  32. WHO Rapid Advice Guidelines on pharmacological management of humans infected with avian influenza A (H5N1) virus, 2006. www.who.int.
  33. McKimm-Breschkin J., Trivedi T., Hampson A. et al. Neuraminidase sequence analysis and susceptibilities of influenza virus clinical isolates to zanamivir and oseltamivir. Antimicrob. Agents Chemother., 2003, 47, 2264-2272.
  34. Monto A., McKimm-Breshkin J., Macken C. et al. Detection of influenza viruses resistant to neuraminidase inhibitors in global surveillance during the first 3 years of their use. Antimicrob. Agents Chemother., 2006, 50, 2395-2402.
  35. Kiso M., Mitamura K., Sakai-Tagawa Y. et al. Resistant influenza A viruses in children treated with oseltamivir: descriptive study. Lancet, 2004, 364, 759-765.
  36. Dutkowski R., Thakrar B., Froehlich E. et al. Safety and pharmacology of oseltamivir in clinical use. Drug Saf, 2003, 26, 787-801.

Тамифлю: Досье препарата



o1
»» Подробно о лекарствах »» F. Hoffmann-La Roche »» Тамифлю



Top100