»» Подробно о лекарствах »» F. Hoffmann-La Roche »» Тамифлю
 Здоровый образ жизни с современными технологиями Соглашение об использовании 

Ингибиторы нейраминидазы — новые возможности в лечении гриппа

М.Д. Бакрадзе, В.К. Таточенко, Л.С. Намазова, Е.И. Алексеева, А.Г. Сурков
Научный центр здоровья детей РАМН, Москва

В последние годы, когда произносится термин грипп, в сознании врачей всплывает такое понятие, как «вакцинация против гриппа». Несмотря на то, что при гриппе, как и при любой другой болезни, разработаны препараты не только для профилактики, но и для лечения. Именно к последним относится новая группа ингибиторов нейраминидазы.

Ключевые слова: грипп, лечение, взрослые и дети, ингибиторы нейраминидазы, осельтамивир.

Грипп и сегодня, в начале ХХI века, продолжает оставаться серьезной медико-социальной проблемой, приводя не только к многочисленным госпитализациям и обострениям хронических болезней, но даже к летальным исходам. Так, ежегодно в США грипп является причиной 10 000-40 000 случаев смерти [1]. Пандемиями гриппа человечество страдает на протяжении нескольких столетий. Лучше всего известны пандемии 1918 г. (испанка), 1957 г. (азиатский грипп) и 1968 г. (гонконгский грипп), которые послужили причиной смерти примерно 30 млн., 1 млн. и 800 000 человек соответственно [2, 3]. По мнению экспертов, следует ждать ещё одной пандемии, хотя неясно, когда она может начаться [4]. По консервативным оценкам, во время пандемии за очень короткий срок будет зафиксировано 233 млн. обращений к врачам поликлиник, 5,2 млн. госпитализаций и 7,4 млн. случаев смерти [4]. В соответствии со сценарием, предложенным ВОЗ, без профилактики гриппом переболеют 25% популяции [5].

Диагноз гриппа

Очень важное значение имеет ранняя и правильная диагностика гриппа, которая позволяет назначить адекватное лечение и избежать назначения некоторых препаратов, особенно антибиотиков. По данным нескольких опросов, проводившихся в конце 1990-х и начале 2000-х годов, антибиотики применяют у 26-48% больных гриппом [6-9]. Другой опрос показал, что 26% больных гриппом получают антибиотики, несмотря на отсутствие диагноза, являющегося основанием для их назначения [10]. Антибиотики могут быть полезными при лечении вторичных бактериальных инфекций, однако они не оказывают никакого влияния на течение вирусной инфекции. Следует избегать неоправданного применения антибиотиков, которое может привести к появлению резистентных штаммов бактерий. Правильный диагноз гриппа позволяет также предотвратить вторичные осложнения и распространение инфекции. По данным ретроспективного анализа клинических исследований, в которых принимали участие 3744 больных с гриппоподобными симптомами, пациенты с подтвержденным гриппом (n = 2470) чаще жаловались на кашель (93 по сравнению с 80% пациентов, у которых диагноз гриппа подтвержден не был), лихорадку (68 и 40%) или кашель с лихорадкой (64 и 33%) [11]. Вероятность подтверждения диагноза гриппа при наличии лихорадки составила 77%, кашля — 69% и кашля с лихорадкой — 79%. Вероятность отсутствия гриппа при отсутствии лихорадки, кашля и кашля с лихорадкой составила 49, 61 и 49% соответственно [11]. Постоянное мониторирование случаев гриппа имеет ключевое значение для подготовки к вспышкам инфекции и диагностики заболевания. Некоторые организации ежегодно публикуют результаты подобного контроля [12, 13]. Кроме того, существует несколько лабораторных методов диагностики гриппа. Диагностические тесты включают в себя реакцию прямой иммунофлюоресценции, ферментный иммуносорбентный анализ (ELISA), культуру тканей и полимеразную цепную реакцию [14, 15]. Чаще всего используют метод ELISA, который позволяет выявить свободный антиген в секретах из носоглотки с помощью антител, конъюгированных с ферментом [14]. Однако они не позволяют получить информацию о штамме вируса [15]. Реакция прямой иммунофлюоресценции, с помощью которой определяют антиген вируса в смывах из носоглотки, в настоящее время не используется, так как образцы требуют специальной обработки [14]. Сроки культурального исследования (до 7 дней) ограничивают его применение в тех случаях, когда необходимо быстро установить диагноз. Представляется перспективным внедрение методик, позволяющих ускорить получение результата. С помощью ПЦР результаты можно получить в течение нескольких часов. Серологические тесты в основном используются в эпидемиологических исследованиях. Их клиническое значение ограничено, так как диагноз может быть установлен не ранее, чем через 20 дней [14].

Рис. 1
Рис. 1. Строение вируса гриппа А

Борьба с гриппом

Выделяют два основных метода борьбы с гриппом: 1) профилактика путем вакцинации или химиопрофилактики с помощью противовирусных средств и 2) лечение противовирусными препаратами. Действие противогриппозных вакцин и противовирусных препаратов основаны на особенностях строения и репликации вирусных частиц. Вирусы гриппа представляют шаровидные (диаметром 80-120 нм) РНК-вирусы с сегментированным геномом. Вирусы гриппа А и В содержат 8 сегментов РНК, каждый из которых окружен вирусным нуклеопротеидом и связан с полимеразным комплексом [1]. Частицы РНК, нуклеоипротеид и полимеразный комплекс (рибонуклеиновые частицы) находятся внутри липидной оболочки, которая покрыта М1 белком (рис. 1). На поверхности вируса определяются два выступа — гемагглютинин, имеющий палочковидную форму, и грибовидная нейраминидаза. Оба белка необходимы для репликации вируса (см. жизненный цикл). В оболочке вирусов гриппа А и В имеются каналы: М2 и NB соответственно [1].

Цикл репликации вируса гриппа в организме человека продолжается около 4 ч и может быть описан следующим образом (рис. 2):

а) После проникновения вируса в организм человека гемагглютинин, находящийся на поверхности вирусной частицы, связывается с сиаловой кислотой на эпителиальных клетках, выстилающих дыхательные пути.
б) Вирус проникает в эпителиальную клетку путем эндоцитоза и начинает размножаться.
в) С помощью структур клетки хозяина происходит синтез новых вирусных РНК и белков, которые собираются в вирусные частицы. Последние транспортируются на поверхность клетки, в оболочке которой находятся гемагглютинин, нейраминидиза и М2-каналы. Процесс сборки вирионов завершается, однако они остаются связанными с поверхностью клетки мостиком между гемагглютинином и сиаловой кислотой.
г) Нейраминидаза разрушает мостик и обеспечивает высвобождение новых вирусов, которые инфицируют другие клетки.

Рис. 2
Рис. 2. Жизненный цикл вируса гриппа

Ингибиторы M2-каналов

Ингибиторы М2 — амантадин и римантадин — были открыты в 1960-х годах и появились в продаже в начале 1980-х гг. Они представляют собой С-10 трициклические первичные амины, которые оказывают действие на М2 ионные каналы, в результате чего нарушается высвобождение рибонуклеопротеида в процессе репликации вируса в клетке хозяина [16]. М2-каналы имеются только в вирусах гриппа А, поэтому ингибиторы М2-каналов не эффективны при гриппе В.

При анализе результатов плацебо-контролируемых исследований ингибиторов М2-каналов было показано, что профилактическое применение амантадина и римантадина в сезон гриппа снижают его частоту на 61 и 72% соответственно [17]. При лечении гриппа оба препарата уменьшали длительность болезни примерно на 1 день. Однако они вызывали выраженные желудочно-кишечные нарушения, а у больных, получавших амантадин, частота нежелательных реакций со стороны центральной нервной системы (ЦНС) была в два раза выше, чем в группе плацебо [17]. Эффективность ингибиторов М2-каналов ограничивается быстрым появлением устойчивых штаммов вируса гриппа. Генетической основой резистентности являются замены аминокислот в положениях 26, 27, 30, 31 или 34 трансмембранной части М2-канала [18,19]. При анализе более 60 000 штаммов H3N2 вируса гриппа А, выделенных в различных странах мира за последнее десятилетие, выявлено увеличение устойчивости к ингибиторам М2-каналов с 0,4% в 1995 г. до 12,3% в 2004 г. [19]. Частота устойчивости оказалась самой высокой в Азии: в Гонконге и Китае в 2004 году резистентными были соответственно 69,6 и 73,8% выделенных штаммов [19]. В США были изучены штаммы вируса гриппа А, выделенные в сезон гриппа 2005-2006 гг. 92,3% (193/209) штаммов H3N2 и 25% (2/8) штаммов H1N1 содержали замену аминокислоты в положении 31 гена М2-канала; подобные изменения коррелируют с устойчивостью к ингибиторам М2-каналов [20]. При изучении небольшой выборки штаммов слепым методом было установлено, что результаты анализа генотипа коррелируют с наличием фенотипической резистентности. В другом исследовании 91% (43/47) штаммов вируса гриппа А (H3N2), выделенных в Канаде, были устойчивы к амантадину.

На основании полученных данных агентство здравоохранения Канады не рекомендовало применение этого препарата для лечения гриппа в 2005-2006 гг. [21]. Сходное решение приняли эксперты Центров по контролю и профилактике болезней (CDC) в США [22]. Между ингибиторами М2-каналов существует перекрестная резистентность, то есть вирусы, устойчивые к амантадину, проявляют резистентность к римантадину и наоборот [16].

Ингибиторы нейраминидазы

Учитывая угрозу развития глобальной пандемии гриппа, в последние годы вновь повысился интерес к разработке ингибиторов нейраминидазы. Несколько димеров занамивира превосходили занамивир по активности in vitro в отношении нескольких штаммов вирусов гриппа А и В [23]. Эти димеры эффективно подавляли репликацию вируса в опытах на мышах и, соответственно, могли быть потенциальными кандидатами для дальнейших исследований [23]. В опытных условиях была продемонстрирована противовирусная активность перамивира в высоких дозах внутрь в отношении вирусов гриппа А и В [24]. Однако по противовирусному эффекту этот препарат уступал осельтамивиру. Применение перамивира не приводило к значительному снижению выделения вирусов по сравнению с плацебо. Перамивир характеризуется низкой биодоступностью, что позволяет объяснить недостаточно предсказуемый противовирусный эффект и указывает на целесообразность изучения результатов парентерального его применения [24].

Фармакокинетика — всасывание и распределение препарата

После приёма внутрь осельтамивир хорошо всасывается на всем протяжении желудочно-кишечного тракта и быстро превращается в активный метаболит осельтамивира карбоксилат. Препарат обладает высокой биодоступностью [26]. Примерно 80% принятой внутрь дозы осельтамивира поступает в системный кровоток в виде активного метаболита; пища не влияет на биодоступность осельтамивира карбоксилата [25, 27]. У здоровых добровольцев осельтамивира карбоксилат определяется в плазме через 30 мин после приёма препарата внутрь, а максимальные концентрации в плазме (Cmax) отмечаются в течение 4 ч [25]. Равновесные концентрации осельтамивира карбоксилата достигаются в течение 3 дней после начала лечения.

В клинических исследованиях осельтамивир карбоксилат хорошо проникал в основные очаги инфекции, включая среднее ухо, синусы и лёгкие, после приёма внутрь осельтамивира [28]. После внутривенного введения объем распределения осельтамивира карбоксилата в равновесном состоянии составлял 23-26 л, что указывало на высокое его распределение в ткани [25]. В широком диапазоне концентраций примерно 42% осельтамивира и 3% осельтамивира карбоксилата связано с белками плазмы человека [25].

Метаболизм и выведение

Осельтамивир активно превращается в осельтамивира карбоксилат под действием эстераз в печени и/или кишечнике. Другие метаболиты у человека не выявлены [25]. Активный метаболит не подвергается дальнейшей биотрансформации и выводится почками; после приёма внутрь осельтамивира большая часть дозы (около 60-70%) выводится с мочой в виде карбоксилата и менее 5% в виде осельтамивира. Менее 20% дозы меченого препарата выводится с калом (примерно 50% в виде осельтамивира и 50% в виде осельтамивира карбоксилаза). Озелтамивира карбоксилат характеризуется достаточно длительным периодом полувыведения, что позволяет назначать его два раза в день [25].

Особые группы пациентов

После приёма осельтамивира внутрь у детей в возрасте 1-12 лет осельтамивира карбоксилат выводился быстрее, чем у подростков и взрослых, что приводило к снижению экспозиции препарата [29]. У детей, получавших осельтамивир в дозе 2 мг/кг, площадь под кривой концентрация-время, была сопоставимой с таковой у взрослых, которым препарат назначали в рекомендуемой дозе 75 мг (примерно 1 мг/кг) два раза в день [29]. Маленькие дети и новорождённые (в возрасте 1-5 лет) эффективно метаболизируют и выводят осельтамивир [30]. После однократного приёма осельтамивира внутрь в дозе 30 и 45 мг у здоровых детей в возрасте 1-2 года (n = 12) и 3-5 лет (n = 12), соответственно, концентрации осельтамивира и осельтамивира карбоксилата были ниже в младшем возрасте [30]. Клиренс осельтамивира и метаболита был выше у маленьких детей [30]. В связи у детей с массой тела менее 40 кг дозу препарата подбирают с учётом массы тела.

Клиническая эффективность осельтамивира

Осельтамивир (Тамифлю, Хоффманн-Ля Рош, Швейцария) выпускается в капсулах по 75 мг или в виде порошка для приготовления суспензии, предназначенной для приёма внутрь.

Осельтамивир применяют для лечения гриппа А или В у детей (в возрасте ≥1 года), подростков и взрослых, у которых симптомы сохраняются не более 2 дней. Лечение осельтамивиром следует начинать как можно раньше в течение первых 48 ч после появления симптомов и продолжать в течение 5 дней.

Осельтамивир используют также для профилактики гриппа А или В у людей, которые имели контакт с больными, и сезонной профилактики гриппа. В первом случае осельтамивир назначают взрослым и детям в возрасте ≥1 года. Профилактику следует начинать в течение 2 дней после контакта и продолжать в течение 10 дней (рекомендуемая схема в Европейском Союзе и США). В Европейском Союзе осельтамивир зарегистрирован для сезонной профилактики у взрослых и детей старше 1 года. Профилактический эффект препарата сохраняется, пока продолжается его приём. На основании результатов клинических исследований длительность сезонной профилактики осельтамивиром может достигать 6 нед. [31]. Рекомендуемые дозировки в различных группах больных приведены в табл.

Лечение гриппа

Влияние осельтамивира на частоту осложнений гриппа со стороны нижних отделов дыхательных путей изучалось на основании объединённых результатов 10 рандомизированных, двойных слепых, плацебоконтролиуемых, многоцентровых исследований [34]. Пациенты получали осельтамивир в дозе 75 мг два раза в день (n = 2023) или плацебо (n = 1541) в течение 5 дней. В исследованиях принимали участие неиммунизированные пациенты в возрасте от 13 до 65 лет, не страдавшие другими заболевания, а также большое число людей пожилого возраста (65-97 лет), относящихся к группе риска. У больных подтвержденным гриппом лечение осельтамивиром привело к снижению частоты осложнений, потребовавших применения антибиотиков, примерно на 50% [34]. Кроме того, осельтамивир вызывал снижение частоты бронхита (основного осложнения, требовавшего назначения антибиотиков) и госпитализаций. Частота применения антибиотиков в основной группе снизилась на 26,7% по сравнению с плацебо (p < 0,001) [34].

В нескольких исследованиях изучалась эффективность осельтамивира у детей. В самое крупное двойное слепое, рандомизированное исследование были включены 695 детей в возрасте от 1 до 12 лет (медиана 5 лет) [35]. Больные получали плацебо или осельтамивир в виде суспензии по 2 мг/кг два раза в день в течение 5 дней. По сравнению с плацебо осельтамивир значительно снизил медиану длительности болезни на 36 ч и медиану длительности лихорадки, кашля и всех симптомов на 25, 32 и 36 ч соответственно [35]. Частота среднего отита, который был основным осложнением в обеих группах, в группе осельтамивира была ниже, чем в группе плацебо (12 и 21%, соответственно; относительный риск 0,56, 95% доверительный интервал [CI] 0.36, 0.87). Кроме того, лечение осельтамивиром привело к значительному снижению концентрации вирусов в смывах из носоглотки (p = 0,04) [35]. Лечение осельтамивиром в дозе 4 мг/кг в течение 5 дней было эффективным в клиническом исследовании у 131 ребёнка (медиана возраста 5,8 года), заразившегося гриппом А и В во время эпидемии 2001-2002 гг. [36]. Если лечение начинали в течение первых 48 ч после появления лихорадки, то у 44 и 86% больных температура тела нормализовалась через 1 и 2 дня. Средняя длительность лихорадки после начала лечения составила 1,7 дня. Осельтамивир проявлял одинаковую эффективность у маленьких детей и школьников, а также в отношении гриппа А и В [36].

Грипп сопровождается увеличением частоты госпитализаций у детей с астмой. В многоцентровом, рандомизированном, двойном слепом исследовании 334 детей с астмой (в возрасте 6-12 лет) и гриппоподобными симптомами получали осельтамивир в дозе 2 мг/кг два раза в день или плацебо в течение 5 дней. Первичной конечной точкой была длительность гриппа. Вторичные конечные точки включали в себя изменения функции дыхания и обострения астмы. По сравнению с плацебо осельтамивир значительно улучшал объем форсированного выдоха за 1 с (ОФВ1) (на 10,8 и 4,7% соответственно; p = 0,0148) и снижал число обострений астмы в течение 7 дней (51 и 68%; p = 0,031) [37].

Важность раннего лечения

Как указано выше, быстро начатое лечение осельтамивиром позволяет добиться максимального эффекта [32].

Таблица. Рекомендуемые лечебные и профилактические дозы осельтамивира в различных возрастных группах
БольныеЛечение (5 дней)Профилактика после контакта
(10 дней)
Сезонная профилактика
(до 6 нед)
Взрослые,
подростки (≥13 лет)
и дети с массой тела более 40 кг
75 мг два раза в день75 мг один раз в день75 мг один раз в день
Дети
Масса тела, кг
   ≤15
   > 15-23
   23-40

 
30 мг два раза в день
40 мг два раза в день
60 мг два раза в день

 
30 мг один раз в день
40 мг один раз в день
60 мг один раз в день

 
30 мг один раз в день
40 мг один раз в день
60 мг один раз в день
Почечная недостаточность
у взрослых
Клиренс креатинина, мл/мн
   >30
   >10-30
 
   ≤10

 
 
Обычная доза
75 мг один раз в день
или 30 мг два раза в день
Не рекомендуется

 
 
Обычная доза
75 мг через в день или 30 мг один раз в день
 
Не рекомендуется

Этот вопрос дополнительно изучался в открытом многоцентровом исследовании у 1426 подростков и взрослых (13-70 лет) с симптомами гриппа, которые получали осельтамивир в дозе 75 мг два раза в день в течение 5 дней [39]. Длительность гриппа значительно уменьшалась, если осельтамивир назначали раньше. Например, терапия препаратом, начатая в течение 12 ч после появления лихорадки, привела к уменьшению медианы длительности болезни на 3,1 дня по сравнению с таковой в случае назначения препарата в течение 48 ч после повышения температуры тела. Моделирование показало, что длительность болезни уменьшалась на 10 ч, если срок до назначения осельтамивира сокращали на каждые 6 ч. Рано начатое лечение ассоциировалось с быстрыми нормализацией состояния (p = 0,0001), и восстановлением обычной активности (p = 0,0001), и снижением длительности лихорадки (p = 0,0115), и тяжести болезни (p = 0,0023) (рис. 3) [39].

Профилактика

Эффективность осельтамивира установлена не только в лечении гриппа, но и его профилактики (после контакта с больными и сезонной) в нескольких исследованиях в различных группах пациентов.

Профилактика после контакта с больными

Распространение вируса гриппа часто происходит среди родственников, поэтому в двух исследованиях изучалась эффективность осельтамивира в семьях, в которых, по крайней мере, один человек заболел гриппом [40, 41]. В обоих исследованиях продемонстрирована эффективность осельтамивира в профилактике гриппа. В рандомизированном двойном слепом исследовании 955 пациентов в возрасте ≥12 лет, имевших контакт с больным гриппом, получали осельтамивир в дозе 75 мг один раз в день или плацебо в течение 7 дней [40]. 377 больных гриппом, служивших источником заражения, не получали противовирусную терапию. Грипп развился у 2,1 и 14,6% пациентов групп осельтамивира и плацебо соответственно; таким образом, профилактическая эффективность составила 86% (p < 0,001). При анализе только контактов больных с подтвержденным гриппом профилактическая эффективность осельтамивира составила 89% у больных и 84% у родственников (в обоих случаях p < 0,001) [40].

Рис. 3
Рис. 3. Более быстрое восстановление нормальной активности, здоровья и сокращение длительности лихорадки у больных, начавших лечение осельтамивиром в течение 12 ч после появления симптомов, по сравнению с больными, которые начали приём препарата в течение 48 ч [100]

В открытом проспективном исследовании все больные гриппом получали лечение осельтамивиром, которое начинали в течение 48 ч после появления симптомов и продолжали в течение 5 дней [41]. Родственников пациентов рандомизировали и назначали профилактически осельтамивир (у взрослых в дозе 75 мг один раз в день [у детей дозу подбирали с учетом возраста]; профилактику начинали в течение 48 ч после появления симптомов у больного и продолжали 10 дней) или проводили лечение этим препаратом в случае развития болезни (75 мг два раза в день или в подобранной по возрасту дозе в течение 5 дней). Детей в возрасте < 1 года из исследования исключали. В этих двух группах в анализ эффективности включили соответственно 84 и 89 из 277 рандомизированных пациентов (критерием включения было наличие подтвержденного гриппа у больного, служившего источником возможного заражения) [41]. Грипп развился у 11 и 26% пациентов соответственно (p = 0,0114), а профилактическая эффективность составила 58,5%. После исключения контактов, у которых были положительными исходные результаты теста на грипп, профилактическая эффективность осельтамивира возросла до 78,8% (5 по сравнению с 22%; p = 0,008). После исключения пациентов, у которых исходные результаты теста на грипп были положительными, профилактическая эффективность увеличилась до 84,5% (p = 0,0002) [41].

Дети

В описанном выше исследовании был проведен анализ результатов профилактического применения осельтамивира у детей в возрасте 1-12 лет, имевших контакт с больным гриппом [41]. Подтвержденный грипп развился у 11% (6/55) и 24% (18/74) детей, имевших контакт с больным и получавших профилактику или лечение. После исключения детей, у которых были положительными исходные результаты теста на грипп, частота гриппа составила 4 и 21% соответственно, а профилактическая эффективность — 80,1% (p = 0,0206) [41].

Пандемия гриппа

Развитие глобальной пандемии гриппа возможно в случае антигенного шифта, приводящего к появлению нового штамма вируса гриппа А, к которому у большинства населения иммунитет отсутствует или слабо выражен. Пандемии ассоциируются с очень высокими заболеваемостью и смертностью и могут возникнуть внезапно и непредсказуемо, что не позволяет быстро создать вакцину. В последнее время особое внимание уделялось вирусу птичьего гриппа A H5N1, который может оказаться предшественником пандемического штамма. Случаи инфекции, вызванной H5N1, у человека были впервые описаны в Гонконге в 1997 г., где зарегистрировали 18 больных, 6 из которых умерли. После этой вспышки проводились активные меры профилактики, а новые случаи не регистрировали на протяжении нескольких лет [42]. С 2004 г. вспышки инфекции, вызванной вирусом гриппа А H5N1, наблюдались во Вьетнаме, Таиланде, Камбодже, Индонезии, Китае, Турции и Ираке. Большинство больных погибали. На 19 сентября 2006 г. в мире зарегистрировано 247 подтвержденных случаев птичьего гриппа (H5N1), в том числе 144 — с летальным исходом (летальность 58%) [43]. Новый H5N1 штамм иммунологически отличается от штамма, выделенного в 1997 г.; это означает, что старая вакцина может оказаться неэффективной [44]. До сих пор вирус передавался человеку от птиц, хотя последние данные свидетельствует о возможности его передачи от человека человеку [45]. Если мутация вируса H5N1 сделает возможным его непосредственное распространение от человека человеку, то пандемический штамм может появиться еще до того, как будет получено достаточное количество вакцины.

Хотя прямое подтверждение эффективности осельтамивира при пандемии гриппа невозможно до ее начала, тем не менее, результаты опытов in vitro, исследований на животных и клинические данные демонстрируют активность препарата в отношении штаммов H5N1.

Резистентность осельтамивира

Как указано выше, осельтамивира карбоксилат оказывает специфическое блокирующее действие на активный центр нейраминидазы, который не подвергается изменениям. В связи с этим, в отличие от большинства антимикробных агентов, включая ингибиторы М2-каналов амантадин и римантадин, осельтамивир обладает низкой способностью к селекции устойчивых штаммов вируса гриппа. Любые изменения активного центра, вероятно, приведут к значительному снижению активности фермента и подавлению роста вируса.

Создается впечатление, что мутации, вызывающие устойчивость к осельтамивиру, являются специфическими для подтипа нейраминидазы. Самыми распространенными мутациями являются R292K и E119V у N2 вирусов и H274Y у N1 вирусов [48-50]. Нейраминидаза необходима для нормального функционирования вируса, поэтому любая мутация вызывает снижение его патогенности. В опытах на кроликах H274Y и R292K мутантные вирусы характеризовались пониженными патогенностью и способностью к распространению [48-50]. Однако при изучении E119V мутантного вируса не выявлено снижения вирулентности или способности к распространению [49, 51]. При изучении штаммов гриппа, выделенных до внедрения осельтамивира в клиническую практику, и в клинических исследованиях не было выявлено признаков естественной резистентности к препарату [52,53]. При сравнении значений IC50 осельтамивира в отношении штаммов вирусов, выделенных до и после регистрации препарата, не обнаружили тенденции к снижению чувствительности к осельтамивира карбоксилату [54]. Например, в 1999 и 2002 гг. были проанализировали 2287 штаммов вируса. Только 8 (0,33%) из них продемонстрировали существенное снижение чувствительности к осельтамивиру [55]. Расчетная частота резистентности к осельтамивиру после лечения составляет примерно 0,32% у взрослых и 4% у детей. У детей грипп в целом характеризуется более длительным течением и выделением вируса, чем у взрослых, а также более высокими титрами вирусов, что позволяет объяснить несколько более высокую частоту резистентности в этой возрастной группе [127]. Проведено множество клинических исследований, в которых изучалась резистентность к осельтамивиру [33, 35, 46, 47, 56, 57]. В крупных клинических исследованиях ее частота обычно была очень низкой. Развивавшиеся мутации относились к трем перечисленным выше типам. В исследовании, проводившемся в Японии, были отмечены повышенная частота резистентности у детей (18%) и появление новой мутации (N294S) у одного ребенка [56]. Однако в этом исследовании препарат применяли в более низкой дозе, чем рекомендуется в других странах [56]. Субоптимальная доза могла способствовать продолжению репликации вируса и повышению риска селекции устойчивого штамма. В исследованиях, в которых осельтамивир применяли в зарегистрированной дозе, общая частота резистентности составила 3/1038 (0,3%) у взрослых и подростков и 2/173 (1,16%) у детей [53]. В крупном исследовании не было отмечено появления устойчивых к осельтамивиру мутантных штаммов при его применении у родственников больных гриппом [41]. В этом исследовании заболевшие получали осельтамивир в течение 5 дней, а другим членам семьи препарата назначали с профилактической целью на 10 дней. До и после лечения все штаммы, выделенные у заболевших и их близких, были чувствительны к осельтамивиру [41]. Описаны несколько случаев пониженной чувствительности вируса гриппа А H5N1 к осельтамивиру (в результате H274Y замены) [46,47]. Один из 3 взрослых пациентов начал приём препарата только на 6-й день болезни [47]. Эти сообщения подчеркивают необходимость как можно более раннего назначения осельтамивира в адекватной дозе. До завершения изучения эффективности более высоких доз осельтамивира эксперты Neuraminidase Inhibitor Susceptibility Network рекомендуют проводить 5-дневный курс лечения этим препаратом при инфекции, вызванной вирусом птичьего гриппа H5N1 и обсуждать возможность более длительного лечения при ухудшении состояния больного или отсутствии адекватного ответа [58].

Безопасность и переносимость осельтамивира

Клинические исследования

Переносимость осельтамивира у детей также была хорошей. В клинических исследованиях более 1000 детей в возрасте 1-12 лет (более 300 с астмой) получали осельтамивир или плацебо в течение 5 дней. Самым частым нежелательным явлением была рвота (рис. 4) [59]. Как и у взрослых, желудочно-кишечные нарушения быстро исчезали, не сопровождались дегидратацией и послужили причиной прекращения лечения менее чем в 1% случаев. Кроме того, осельтамивир улучшал функцию дыхания у детей с астмой; по сравнению с плацебо у больных группы осельтамивира наблюдалось небольшое увеличение пиковой объемной скорости выдоха и ОФВ1, а также снижение частоты обострений астмы. Случаев смерти, связанных с лечением, у детей не зарегистрировали.

Профилактика

Осельтамивир прекрасно переносился у взрослых, получавших препарат с профилактической целью в течение 6 нед. По данным объединенного анализа исследований, в которых почти 3000 пациентов принимали осельтамивир один раз в день или плацебо, основными лекарственными нежелательными реакциями (> 5% в любой группе) были головная боль, инфекции верхних отделов дыхательных путей, тошнота и утомляемость. Большинство из них встречались с одинаковой частотой в двух группах (рис. 5) [59]. У здоровых людей частота рвоты при применении осельтамивира и плацебо составила всего 2 и 1% соответственно. В пожилом возрасте нежелательные явления были сходными, а их частота в целом оказалась ниже, чем у молодых людей. Случаев смерти, связанных с лечением, не зарегистрировали [59].

Рис. 4
Рис. 4. Частота нежелательных явлений (?6% в любой группе) у детей, получавших лечение осельтамивиром [59]

Нежелательные явления со стороны сердца и ЦНС

Учитывая известную ассоциацию между гриппом и смертью от заболеваний сердца, была тщательно изучена безопасность осельтамивира для сердечно-сосудистой системы. В клинических исследованиях у больных, получавших осельтамивир с лечебной целью, в том числе у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями и пожилых людей, общая частота нежелательных явлений со стороны сердца в основной группе была значительно ниже, чем в группе плацебо (10 из 1504 больных [0,66%] и 14 из 1050 больных [1,33%] соответственно) [59]. В крупном исследовании у здоровых добровольцев (n = 400), получавших осельтамивир в дозах 75, 225 или 450 мг два раза в день или плацебо в течение 5 дней, изменений интервала QT не выявили. Частота изменений зубца Т была сходной во всех четырех группах и сопоставимой с таковой у обследованных ранее здоровых добровольцев. Полученные данные демонстрируют безопасность осельтамивира для сердца [59].

Ингибиторы М2-каналов амантадин и римантадин могут вызвать неврологические и психиатрические расстройства. При изучении эффективности профилактического применения осельтамивира случаев судорог, даже у больных с сопутствующей эпилепсией или судорожным синдромом, не зарегистрировали.

Рис. 5
Рис. 5. Частота нежелательных явлений (> 5% в любой группе) у больных, получавших осельтамивир с профилактической целью в течение 6 нед. [59]

По данным крупной базы данных (> 30 000 пациентов), применение осельтамивира не сопровождалось увеличением риска развития нежелательных явлений со стороны сердца и нейропсихиатрических расстройств, даже у пациентов с факторами риска [60].

Начиная с середины 1990-х гг., в Японии было отмечено увеличение числа необычных неврологических проявлений гриппа у детей. Эти сообщения вызвали беспокойство у министерства здравоохранения и труда, которое провело национальное эпидемиологическое исследование с целью изучения данного синдрома. Результаты одного из таких исследований были опубликовано Morishima et al. [61]. Во время сезона гриппа 1998-1999 гг. авторы ретроспективно изучили 217 случаев энцефалопатии или энцефалита, ассоциировавшихся с гриппом, и идентифицировали 148 случаев энцефалопатии на фоне подтвержденного гриппа у детей. Течение заболевания характеризовалось острым появлением высокой лихорадки, судорог и нарушений сознания с быстрым развитием комы в течение 1-2 дней после возникновения начальных гриппоподобных симптомов. В 88% случаев энцефалопатии ассоциировались с гриппом А, хотя в период вспышки инфекции были представлены оба типа гриппа. Последствия энцефалопатии были тяжелыми: летальность составила 32%, а частота «нетрудоспоспобности» — 28%. У значительной части детей с гриппом, осложнившимся поражением ЦНС, выявили острую некротизирующую энцефалопатию, которая характеризовалась наличием двусторонних очагов пониженной плотности в области таламуса и тяжелых неврологических последствий. Сведений о применения противовирусных средств в таких случаях нет. Исследования были завершены до регистрации осельтамивира.

Беременность

Специальные исследования с целью изучения возможности применения осельтамивира у беременных женщин не проводились. В опытах на животных осельтамивир не оказывал прямого или непрямого нежелательного действия на течение беременности, состояние эмбриона/плода или развитие новорожденного [38].

В клинических исследованиях и в клинической практике не было зарегистрировано изменений плода при применении осельтамивира во время беременности [44]. У большинства беременных женщин, принимавших осельтамивир, родились здоровые дети. Зарегистрирован 161 случай использования осельтамивира во время беременности. У 13 женщин наблюдался аборт (в 8 случаях по медицинским показаниям), а у 1 родился ребенок с трисомией 21 и анэнцефалией. Все эти исходы не связывали с лечением. Учитывая отсутствие адекватных контролируемых исследований у беременных женщин, осельтамивир не следует назначать во время беременности, за исключением тех случаев, когда возможная польза для матери перевешивает потенциальный риск для плода [38].

Постмаркетинговый опыт

С 1999 г, когда был впервые зарегистрирован осельтамивир, до марта 2006 г. его принимали примерно 42 млн. человек (в виде капсул или порошка для приготовления суспензии). Частота нежелательных явлений составила примерно 1 на 10 000. Зарегистрировано около 8100 нежелательных реакций, 27% из которых расценены как серьезные. Следует отметить, что нежелательные явления могли быть не связаны с лечением осельтамивиром. Наиболее распространенные нежелательные явления, зарегистрированные в клинической практике, были сходными с таковыми в клинических исследованиях и включали в себя тошноту, рвоту, диарею и головокружение. Описаны редкие случаи реакций гиперчувствительности (в основном кожных), включая дерматит, сыпь, экзему, крапивницу, отек лица и эритему и очень редкие случаи более тяжелых реакций, в том числе токсического эпидермального некролиза, синдрома Стивенса-Джонсона и многоформной эритемы. Также очень редко наблюдали случаи гепатита и повышения активности печеночных ферментов.

По данным крупного постмаркетингового, когоротного исследования, проведенного в США, лечение осельтамивиром снижало частоту пневмонии у больных гриппом. У пациентов, получавших осельтамивир (n = 11632), частота пневмонии составила 1,3%, а у больных, которым не назначали этот препарат (n = 60427), — 2,6%; отношение шансов составило 0,72.

Список литературы

  1. Ruigrok R.W.H. Structure of influenza A, B and C viruses. In: Nicholson K.G., Webster R.G., Hay A.J. (editors). Textbook of Influenza. Oxford, UK: Blackwell Science. — 1998. — Р. 29-42.
  2. WHO report on global surveillance of epidemicprone infectious disease. Influenza. Available at: www.who.int. (Accessed April 2006).
  3. Oxford J.S. Influenza A pandemics of the 20th century with special reference to 1918: virology, pathology and epidemiology // Rev. Med. Virol. — 2000. — № 10. — Р. 119-133.
  4. WHO checklist for influenza pandemic preparedness planning 2005. Available at: www.who.int. (Accessed April 2006).
  5. Gani R., Hughes H., Fleming D. et al. Potential impact of antiviral drug use during influenza pandemic // Emerg. Infect. Dis. — 2005. — № 11. — Р. 1355-1362.
  6. Ashworth M., Latinovic R., Charlton J. et al. Why has antibiotic prescribing for respiratory illness declined in primary care? A longitudinal study using the General Practice Research Database // J. Public. Health (Oxf). — 2004. — № 26. — Р. 268-274.
  7. Ciesla G., Leader S., Stoddard J. Antibiotic prescribing rates in the US ambulatory care setting for patients diagnosed with influenza, 1997-2001 // Respir. Med. — 2004. — № 98. — Р. 1093-1101.
  8. Sessa A., Costa B., Bamfi F. et al. The incidence, natural history and associated outcomes of influenza-like illness and clinical influenza in Italy // Fam. Pract. — 2001. — № 18. — Р. 629-634.
  9. Brown D.W., Taylor R., Rogers A. et al. Antibiotic prescriptions associated with outpatient visits for acute upper respiratory tract infections among adult Medicaid recipients in North Carolina // N. C. Med. J. — 2003. — № 64. — Р. 148-156.
  10. Linder J.A., Bates D.W., Platt R. Antivirals and antibiotics for influenza in the United States, 1995-2002. Pharmacoepidemiol Drug Saf. — 2005. — № 14. — Р. 531-536.
  11. Monto A.S., Gravenstein S., Elliott M. et al. Clinical signs and symptoms predicting influenza infectio // Arch Intern Med. — 2000. — № 160. — Р. 3243-3247.
  12. Centers for Disease Control and Prevention. Flu Activity: reports & surveillance methods in the United States. Available at: www.cdc.gov/flu/ weekly/fluactivity.htm. (Accessed February 2006).
  13. European Influenza Surveillance Scheme. Available at: www.eiss.org/index.cgi. (Accessed February 2006).
  14. Shorman M., Moorman J.P. Clinical manifestations and diagnosis of influenza. South Med. J. 2003. — № 96. — Р. 737-739.
  15. Zambon M.C. Laboratory diagnosis of influenza. In: Nicholson K.G., Webster R.G., Hay A.J. (editors). Textbook of Influenza. Oxford, UK: Blackwell Science. — 1998. — Р. 291-313.
  16. Stephenson I., Nicholson K.G. Influenza: vaccination and treatment // Eur. Respir. J. — 2001. — № 17. — Р. 1282-1293.
  17. Jefferson T., Deeks J.J., Demicheli V. et al. Amantadine and rimantadine for preventing and treating influenza A in adults. Cochrane Database Syst Rev. — 2006. — CD001169.
  18. Hay A.J., Zambon M.C, Wolstenholme A.J. et al. Molecular basis of resistance of influenza A viruses to amantadine. J. Antimicrob. Chemother. — 1986. — V. 18 (Suppl. B). — Р. 19-29.
  19. Bright R.A., Medina M.J., Xu X. et al. Incidence of adamantane resistance among influenza A (H3N2) viruses isolated worldwide from 1994 to 2005: a cause for concern. Lancet. — 2005. — № 366. — Р. 1175-1181.
  20. Bright R.A., Shay D.K., Shu B. et al. Adamantane resistance among influenza A viruses isolated early during the 2005-2006 influenza season in the United States. JAMA. — 2006. — V. 295. — Р. 891-894.
  21. Public Health Agency of Canada. Interim recommendation for use of amantadine for influenza. Available at: www.phacaspc. gc.ca/media/advisories_avis/2006/statment0 60115.html. (Accessed February 2006).
  22. Centers for Disease Control and Prevention. CDC health alert. CDC recommends against the use of amantadine and rimantadine for the treatment or prophylaxis of influenza in the United States during the 2005-2006 influenza season (January 14, 2006). Available at: www.cdc.gov/flu/han011406.htm. (Accessed August 2006).
  23. Macdonald S.J., Cameron R., Demaine D.A. et al. Dimeric zanamivir conjugates with various linking groups are potent, long-lasting inhibitors of influenza neuraminidase including H5N1 avian influenza // J. Med. Chem. — 2005. — № 48. — Р. 2964-2971.
  24. Barroso L, Treanor J., Gubareva L et al. Efficacy and tolerability of the oral neuraminidase inhibitor peramivir in experimental human influenza: randomized, controlled trials for prophylaxis and treatment // Antivir Ther. — 2005. — № 10. — Р. 901-910.
  25. He G., Massarella J., Ward P. Clinical pharmacokinetics of the prodrug oseltamivir and its active metabolite Ro 64-0802 // Clin. Pharmacokinet. — 1999. — № 37. — Р. 471-484.
  26. Oo C, Snell P., Barrett J. et al. Pharmacokinetics and delivery of the anti-influenza prodrug oseltamivir to the small intestine and colon using site-specific delivery capsules // Int. J. Pharm. — 2003. — № 257. — Р. 297-299.
  27. He G., Massarella J., Schulz R. et al. The effect of food on the pharmacokinietics of the novel oral neuraminidase inhibitor Ro 64-0796/GS4104 [abstract]. American Association of Pharmaceutical Scientists 1999, Southeast Regional Meeting Durham, NC, USA.
  28. Kurowski M., Barrett J., Waalberg E. et al. Oral oseltamivir rapidly delivers active drug levels to middle ear and sinuses in humans [abstract]. 40th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2000, Toronto, Ontario, Canada.
  29. Oo C, Barrett J., Hill G. et al. Pharmacokinetics and dosage recommendations for an oseltamivir oral suspension for the treatment of influenza in children // Paediatr. Drugs. — 2001. — № 3. — Р. 229-236.
  30. Oo C, Hill G., Dorr A. et al. Pharmacokinetics of anti-influenza prodrug oseltamivir in children aged 1-5 years // Eur. J. Clin. Pharmacol. — 2003. — № 59. — 411-415.
  31. Peters Jr. PH., Gravenstein S., Norwood P. et al. Long-term use of oseltamivir for the prophylaxis of influenza in a vaccinated frail older population // J. Am. Geriatr. Soc. — 2001. — № 49. — Р. 1025-1031.
  32. Nicholson K.G., Aoki F.Y., Osterhaus A.D. et al. Efficacy and safety of oseltamivir in treatment of acute influenza: a randomised controlled trial. Neuraminidase Inhibitor Flu Treatment Investigator Group // Lancet. — 2000. — № 355. — Р. 1845-1850.
  33. Treanor J.J., Hayden F.G., Vrooman PS. et al. Efficacy and safety of the oral neuraminidase inhibitor oseltamivir in treating acute influenza: a randomized controlled trial. US Oral Neuraminidase Study Group // JAMA. — 2000. — № 283. — Р. 1016-1024.
  34. Kaiser L, Wat C., Mills T. et al. Impact of oseltamivir treatment on influenza-related lower respiratory tract complications and hospitalizations // Arch. Intern. Med. — 2003. — № 163. — Р. 1667-1672.
  35. Whitley R.J., Hayden F.G., Reisinger K.S. et al. Oral oseltamivir treatment of influenza in children // Pediatr. Infect. Dis. J. — 2001. — № 20. — Р. 127-133.
  36. Mitamura K., Sugaya N., Nirasawa M. et al. Effectiveness of oseltamivir treatment against influenza type A and type B infection in children [in Japanese]. Kansenshogaku Zasshi. — 2002. — № 76. — Р. 946-952.
  37. Johnston S.L, Ferrero F, Garcia M.L et al. Oral oseltamivir improves pulmonary function and reduces exacerbation frequency for influenzainfected children with asthma // Pediatr. Infect. Dis. J. — 2005. — № 24. — Р. 225-232.
  38. F. Hoffmann-La Roche Ltd. Tamiflu Summary of Product Characteristics (EU/1/02/222/001), June. — 2006.
  39. Aoki FY, Macleod M.D., Paggiaro P. et al. Early administration of oral oseltamivir increases the benefits of influenza treatment // J. Antimicrob Chemother. — 2003. — № 51. — Р. 123-129.
  40. Welliver R., Monto A.S., Carewicz O. et al. Effectiveness of oseltamivir in preventing influenza in household contacts: a randomized controlled trial // JAMA. — 2001. — № 285. — Р. 748-754.
  41. Hayden F.G., Belshe R., Villanueva C. et al. Management of influenza in households: a prospective, randomized comparison of oseltamivir treatment with or without postexposure prophylaxis // J. Infect. Dis. — 2004. — № 189. — Р. 440-449.
  42. Tran T.H., Nguyen T.L, Nguyen T.D. et al. Avian influenza A (H5N1) in 10 patients in Vietnam // N. Engl. J. Med. — 2004. — № 350. — Р. 1179-1188.
  43. World Health Organization. Cumulative number of confirmed human cases of avian influenza A/(H5N1) reported to WHO, 19 September 2006. Available at: www.who.int. (Accessed 27 September 2006).
  44. Ward P., Small I., Smith J. et al. Oseltamivir (Tamiflu) and its potential for use in the event of an influenza pandemic // J. Antimicrob Chemother. — 2005. — № 55 (Suppl. 1). — i5-i21.
  45. Butler D. Pandemic 'dry run' is cause for concern // Nature. — 2006. — № 441. — Р. 554-555.
  46. Le Q.M., Kiso M., Someya K. et al. Avian flu: isolation of drug-resistant H5N1 virus // Nature 2005. — № 437. — 1108 р.
  47. De Jong M.D., Tran T.T., Truong H.K. et al. Oseltamivir resistance during treatment of influenza A (H5N1) infection // N. Eng. J. Med. — 2005. — № 353. — Р. 2667-2672.
  48. Carr J., Ives J., Kelly L et al. Influenza virus carrying neuraminidase with reduced sensitivity to oseltamivir carboxylate has altered properties in vitro and is compromised for infectivity and replicative ability in vivo // Antiviral Res. — 2002. — № 54. — Р. 79-88.
  49. Herlocher M.L, Truscon R., Elias S. et al. Influenza viruses resistant to the antiviral drug oseltamivir: transmission studies in ferrets // J. Infect. Dis. — 2004. — № 190. — Р. 1627-1630.
  50. Ives J.A., Carr J.A., Mendel D.B. et al. The H274Y mutation in the influenza A/H1N1 neuraminidase active site following oseltamivir phosphate treatment leave virus severely compromised both in vitro and in vivo // Antiviral. Res. — 2002. — № 55. — Р. 307-317.
  51. Yen H.L, Herlocher L.M., Hoffmann E. et al. Neuraminidase inhibitor-resistant influenza viruses may differ substantially in fitness and transmissibility // Antimicrob Agents Chemother. — 2005. — № 49. — P. 4075-4084.
  52. McKimm-Breschkin J., Trivedi T., Hampson A. et al. Neuraminidase sequence analysis and susceptibilities of influenza virus clinical isolates to zanamivir and oseltamivir // Antimicrob Agents Chemother. — 2003. — № 47. — Р. 2264-2272.
  53. Roche, Tamiflu (oseltamivir phosphate) resistance summary (update to research report 1015254, May 2004): research report 1018181. Data on file. — 2005.
  54. Hurt A.C., Barr I.G., Durrant C.J. et al. Surveillance for neuraminidase inhibitor resistance in human influenza viruses from Australia // Commun. Dis. Intell. — 2003. — № 27. — Р. 542-547.
  55. Monto A.S., McKimm-Breshkin J.L, Macken C. et al. Detection of influenza viruses resistant to neuraminidase inhibitors in global surveillance during the first 3 years of their use // Antimicrob Agents Chemother. — 2006. — № 50. — Р. 2395-2402.
  56. Kiso M., Mitamura K., Sakai-Tagawa Y et al. Resistant influenza A viruses in children treated with oseltamivir: descriptive study // Lancet. — 2004. — № 364. — Р. 759-765.
  57. Gubareva L.V., Kaiser L, Matrosovich M.N. et al. Selection of influenza virus mutants in experimentally infected volunteers treated with oseltamivir // J. Infect. Dis. — 2001. — № 183. — Р. 523-531.
  58. Hayden F, Klimov A., Tashiro M., Hay A. et al. Neuraminidase Inhibitor Susceptibility Network position statement: antiviral resistance in influenza A/H5N1 viruses // Antivir Ther. — 2005. — № 10. — Р. 873-877.
  59. Dutkowski R., Thakrar B., Froehlich E. et al. Safety and pharmacology of oseltamivir in clinical use // Drug Saf. — 2003. — № 26. — Р. 787-801.
  60. Thakrar B., Dutkowski R., Froehlich E. et al. Oseltamivir is well tolerated by all patient groups [abstract]. European Congress of Chemotherapy and Infection. — Paris, France 2002.
  61. Nordstrom B.L, Sung I., Suter P. et al. Risk of pneumonia and other complications of influenza-like illness in patients treated with oseltamivir // Curr. Med. Res. Opin. — 2005. — № 21. — Р. 761-768.

Тамифлю: Досье препарата



o1
»» Подробно о лекарствах »» F. Hoffmann-La Roche »» Тамифлю



Top100