»» Подробно о лекарствах »» F. Hoffmann-La Roche »» Тамифлю
 Здоровый образ жизни с современными технологиями Соглашение об использовании 

Эффективность и безопасность перорального ингибитора нейраминидазы осельтамивира в лечении вирусного гриппа

Рандомизированное контролированное исследование

J. Treanor, F. Hayden, P. Vrooman, R. Barbarash, R. Bettis, D. Riff, S. Singh, N. Kinnersly, P. Ward, R. Mills

Основание.
Предыдущие исследования показали, что ингибитор нейраминидазы осельтамивир эффективен в профилактике и лечении вирусного гриппа в эксперименте.

Цель:
изучить эффективность и безопасность осельтамивира в лечении вирусного грипа, полученного путем естественного заражения (сезонной эпидемии гриппа).

Дизайн:
рандомизированное, плацебо-контролированное, двойное слепое исследование, проводившееся с января по март 1998г.

Место проведения исследования:
60 амбулаторных отделений и университетских центров США.

Материал.
В исследовании приняли участие 629 в целом здоровых неиммунизированных взрослых в возрасте от 18 до 65 лет с фебрильно-респираторной формой гриппа, длительностью заболевания не более 36 часов и температурой тела >38°С, имеющие как минимум один респираторный и один сопутствующий (дополнительный) симптом заболевания.

Процедура исследования.
Заболевших гриппом рандомизировали в группы на один из 3-х видов перорального лечения таблетками, имевшими одинаковый внешний вид: осельтамивира фосфат 75 мг (n=211), озельтамифира фосфат 150 мг (n=209) 2 раза в сутки или плацебо (n=209).

Основные критерии результативности:
продолжительность заболевания и тяжесть симптомов гриппа.

Результаты.
Два пациента были выведены из исследования еще до назначения препарата и не вошли в дальнейший анализ. Гриппозная инфекция была подтверждена у 374 (59.5%) лиц с симптомами острого респираторного заболевания. Продолжительность заболевания при лечении осельтамивиром в дозах 75 мг 2 раза в сутки (в среднем, 71.5 ч; р<0.001) и 150 мг 2 раза в сутки (в среднем, 69.9 ч; р<0.006) была более чем на 30% меньше, чем в группе плацебо (в среднем, 103.3 ч; р<0.001). По сравнению с группой плацебо (средний балл - 963 балло-часа), тяжесть симптомов гриппа при лечении осельтамивиром в дозе 75 мг 2 раза в сутки была меньше на 38% (средний балл - 597 балло-часов); р<0.001), а при лечении осельтамивиром в дозе 150 мг 2 раза в сутки – на 35% (средний балл - 626 балло-часов; р<0.001). На лечении осельтамивиром продолжительность лихорадки уменьшалась, и получавшие его больные на 2-3 дня раньше могли вернуться к своей обычной активности, чем пациенты из группы плацебо (р<0.05). Вторичные осложнения, такие как бронхит и синусит, наблюдались у 15% больных из группы плацебо и у 7% больных, получавших осельтамивир (р<0.03). Среди всех 629 больных осельтамивир также уменьшал продолжительность заболевания (76.3 ч и 74.3 ч в группах осельтамивира 75 мг и 150 мг, соответственно, и 97.0 ч в группе плацебо; р<0.004) и тяжесть клинических проявлений (686 балло-часов и 629 балло-часов в группах осельтамивира 75 мг и 150 мг, соответственно, и 887 балло-часов в группе плацебо; р<0.001). Тошнота и рвота чаще наблюдались в группах осельтамивира (для двух групп в целом 18.0% и 14.1%, соответственно, р<0.002), чем в группе плацебо (7.4% и 3.4%; р<0.001).

Выводы.
Наши данные показывают, что лечение осельтамивиром сокращает продолжительность заболевания и тяжесть острых симптомов гриппа у в целом здоровых лиц, а также может снижать вероятность вторичных осложнений гриппа.

 

Установлено, что в США вирусный грипп является причиной 13.8-16.0 млн респираторных заболеваний в год среди лиц моложе 20 лет и 4.1-4.5 млн заболеваний - среди лиц старше 20 лет.1 Симптомы гриппа настолько ослабляют пациентов, что в типичных случаях на протяжении 5-6 дней их активность оказывается в значительной степени ограниченной, причем в течение 3-4 дней заболевшие гриппом вынуждены соблюдать постельный режим и, в среднем, 3 дня отсутствовать на работе или в школе.2,3 Довольно часто грипп приводит к таким осложнениям, как бронхит и пневмония, при этом осложнения гриппа в США являются причиной 150 000 госпитализаций и 20 000 смертей в год.4

Несмотря на существование эффективной вакцины, выбор методов лечения гриппа в настоящий момент ограничен. Гидрохлориды амантадина и ремантадина, эффективные на ранней стадии гриппа А, не действуют на вирусы гриппа В и могут способствовать развитию вирусной резистентности у лиц, уже получавших эти препараты.5 Кроме того, оба препарата могут вызывать нежелательные явления со стороны ЦНС и желудочно-кишечного тракта, особенно у пожилых больных.6 Ингибитор нейраминидазы занамивир также может использоваться в лечении гриппа.7-9 Однако, необходимый эффект достигается только при топическом - ингаляционном, интраназальном - или парентеральном введении препарата. 10

Озельтамивира карбоксилат – мощный, специфический ингибитор нейраминидазы вируса гриппа11- подавляет репликацию широкого спектра вирусов гриппа А и В in vitro.12 Озельтамивира фосфат (осельтамивир) – про-препарат осельтамивира карбоксилата, представляющий собой этиловый эфир, при пероральном приеме которого достигается устойчивая концентрация активного вещества в плазме.13 Пероральный прием осельтамивира оказался эффективным при лечении А у животных12 и экспериментально инфицированных добровольцев14, а также в профилактике гриппа.15

Настоящее исследование планировалось с целью проверить гипотезу о том, что раннее лечение осельтамивиром будет хорошо переноситься и способствовать уменьшению интенсивности и продолжительности острых симптомов гриппа, приобретенного естественным путем. В этом исследовании у больных с вирусологически подтвержденным гриппом изучалась эффективность и безопасность пятидневного курса лечения двумя различными дозами осельтамивира, начатого в пределах 36 часов с момента появления первых симптомов.

Методы

Исследование проводилось в полном соответствии с принципами Хельсинкской декларации.16 До начала исследования протокол и информированное согласие были одобрены этическими комитетами учреждений, на базе которых проводилось исследование. Все пациенты дали письменное согласие участвовать в исследовании и получили финансовую компенсацию.

Дизайн исследования

Это было двойное-слепое, стратифицированное, рандомизированное, плацебо-контролированное многоцентровое исследование, проводимое в 60 центрах США в период эпидемии гриппа с января по март 1998 года.

Материал

В исследование вошли в целом здоровые люди в возрасте от 18 до 65 лет, у которых с момента появления первых симптомов прошло не более 36 часов, температура в полости рта на момент включения в исследования равнялась >38°С, при наличии как минимум 1 респираторного симптома (кашель, боль в горле, симптомы ринита) и 1 общесоматического симптома (головная боль, недомогание, боли в мышцах, потливость и/или озноб, слабость). Тест на беременность, проведенный у женщин перед началом лечения, должен был быть отрицательным.

Больные гриппом не включались в исследование, если в пределах 12 месяцев до начала исследования они подверглись противогриппозной вакцинации, имели хроническое заболевание в стадии обострения или ВИЧ-инфекцию, получали системные кортикостероидные препараты или другие иммунодепрессанты, злоупотребляли алкоголем или страдали наркоманией.

Назначение препарата

Методом рандомизации участники исследования распределялись на 3 группы: прием осельтамивира в дозе 75 мг или 150 мг внутрь или плацебо 2 раза в сутки в течение 5 дней. Рандомизация осуществлялась на этапе включения в исследование с использованием автоматической телефонной службы, имеющей доступ к рандомизационным кодам; во время рандомизации проводилась также стратификация (разбивка на подгруппы) в зависимости от исследовательского центра и статуса курения у предполагаемого участника исследования. На всем протяжении исследования ни пациенты, ни лечащие врачи, не знали, в какую группу распределен пациент. Оценка комплаентности осуществлялась с помощью анализа дневниковых записей больных, в которых они отмечали дату и время приема каждой дозы препарата, и подтверждалась путем подсчета количества возвращенных капсул.

Для облегчения симптомов гриппа участникам исследования рекомендовали использовать ацетаминофен. Применение ацетаминофена или любого другого симптоматического препарата фиксировалось в индивидуальной регистрационной карте (ИРК).

Клиническое наблюдение

Два раза в сутки в течение 21 дней пациенты оценивали степень тяжести 7 основных симптомов гриппа (кашель, заложенность носа, боли в горле, слабость, головная боль, боли в мышцах и озноб) с помощью 4-х бальной шкалы (0 – симптом отсутствует, 3 – симптом ярко выражен). В своем дневнике больные фиксировали температуру в полости рта, которую они измеряли с помощью цифрового термометра 2 раза в сутки. Каждый день на протяжении всего периода лечения больные оценивали уровень своей активности и работоспособности по 11-бальной аналоговой шкале (0 – невозможность выполнять обычные виды деятельности, 11 – активность и работоспособность абсолютно не нарушены). Кроме того, больных просили с помощью такой же аналоговой шкалы (0 – наихудшее состояние здоровья, 10 – наилучшее состояние здоровья) оценить состояние своего здоровья в целом на период, предшествующий заболеванию гриппом. Далее они должны были оценить свое здоровье на момент включения в исследование, а затем – ежедневно один раз в сутки, вечером. Использовавшиеся шкалы были предварительно валидированы в пилотном исследовании у англо-говорящих добровольцев во время эпидемии гриппа в Австралии в 1997 г. Они хорошо коррелировали с другими опросниками, оценивающими активность и клинические проявления во время заболевания гриппом (отчет пилотного исследования гриппозной анкеты, август 1997 г., «Ф.Хоффманн-Ля Рош»).

Лабораторные методы

Для выделения вируса гриппа мазки из полости носа и зева брались перед началом лечения (нулевая точка), а затем в дни 1, 3, 5 и 7. Мазки, взятые из обоих носовых ходов и зева, помещались в среду для транспортировки вируса объемом 3 мл, обкладывались влажным льдом и в течение 24 часов направлялись в центральную лабораторию. В лаборатории после отмывания мазки делили на порции и немедленно замораживали при температуре –70°С. Первичное выделение вируса гриппа проводили на культуре клеток первичной почки макаки резус; все образцы в настоящем исследовании были тестированы тем же способом. Присутствие вирусов в культуре клеток определяли методом иммунофлюоресценции с использованием антител к вирусам А и В. Тип и подтип выделенных вирусов гриппа определяли с помощью реакции подавления гемаглютинации (РПГА) со специфическими антисыворотками. Титры вирусов в вирус-положительных образцах определяли путем серийного разведения свежих проб в клетках третичной почки обезьян Cynomolgus. Титры рассчитывали как log10 заразной дозы тканевой культуры (TCID50) на мл вирусной транспортной среды по уравнению Спирмэна-Карбера.17 В последнем изоляте, полученном от каждого испытуемого, методом субстратной флюорометрии11 определяли чувствительность нейраминидазы к осельтамивира карбоксилату (всего было исследовано 175 образцов).

Образцы плазмы для определения титров антител в РПГА брали исходно и на 21 день после включения в исследование. РПГА ставили стандартными методами с использованием известных антигенов, полученных во время предыдущей эпидемии гриппа в 1997-1998 гг. (грипп А/Shenzen/[H1N1], A/Wuhan/95 [ H3N2], A/Sydney/97 [H3N2] и B/Harbin/95).18 Использовали следующее определение сероположительности: повышение титра типоспецифичных антител в 4 и более раз на 21 день по сравнению с исходным уровнем. Первичное выделение вирусов и определение антител в плазме с помощью РПГА осуществляли в лаборатории «Виромед» (Минеаполис, штат Миннесота), а титрование вируса - в Эразмском университете Роттердама (Нидерланды). Все лабораторные исследования проводились персоналом, который не был информирован о том, в какую терапевтическую группу входит пациент, от которого был взят материал на исследование.

Определение заболевания

Для первичного анализа эффективности лабораторно подтвержденная гриппозная инфекция определялась как наличие вирусов гриппа в отделяемом из полости носа и/или повышение титра антител, определенных в РПГА, в 4 и более раза.

Критерии эффективности

Первичным критерием эффективности у больных вирусным гриппов было время до разрешения симптомов заболевания, которое определяли как время от начала лечения до облегчения симптомов гриппа. В свою очередь, «облегчение симптомов» определяли как уменьшение основных проявлений заболевания, возникающее в начале первых 24 часов, когда выраженность всех симптомов гриппа оценивалась пациентами на 1 балл или меньше (т.е. «слабо выражены» или «отсутствуют»), при условии, что такая оценка сохранялась в течение всех 24 часов. Для изучения влияния лечения на тяжесть заболевания также применялась площадь под кривой (AUC) суммарной балльной оценки. AUC рассчитывалась как произведение тяжести симптомов, выраженной в баллах, на длительность заболевания, и выражалась в балло-часах. Другие критерии эффективности включали длительность и интенсивность отдельных симптомов гриппа; частоту вторичных осложнений гриппа (отит, бронхит, синусит и пневмония); концентрации вируса в исследуемом отделяемом из носоглотки.

Оценка качества жизни включала время возвращения к нормальному состоянию здоровья и обычному уровню активности. Возвращение к нормальному состоянию определялось как время (в часах) от начала лечения исследуемым препаратом до начала 24-х часового периода, когда у пациента восстанавливалось его обычное состояние здоровья и сохранялось на протяжении всех 24 часов.

Анализ данных

Анализ первичных критериев эффективности осуществляли у пациентов с лабораторно подтвержденным гриппом, которые получили хотя бы одну дозу исследуемого препарата. Анализ вторичных критериев эффективности проводили также у всех больных, которые получали исследуемый препарат, независимо от лабораторной верификации инфекции. Сравнение основных параметров эффективности выполняли по методу взвешенного теста Мантеля-Хэнсцля (Mantel-Haenszel), с учетом стратификации в зависимости от места проведения исследования и статуса курения. При этом оценивали единообразие результатов лечения курящих и некурящих пациентов, а также в зависимости от регионов, где проводилось исследование. У участников, которые по разным причинам выбыли из исследования до начала клинического улучшения, за итоговые принимались результаты обследования на момент выбывания.

При анализе продолжительности и тяжести заболевания проводили сравнение группы плацебо с каждой из терапевтических групп с использованием расширенного теста суммы рангов Вилкоксона (по Ван-Элтерену), со стратификацией в зависимости от места проведения исследования и статуса курения. Длительность элиминации вируса и время возвращения больных к прежнему состоянию здоровья и нормальному уровню активности в группе плацебо и в каждой из терапевтических групп сравнивали с помощью взвешенного теста Мантеля-Хэнсцеля. Вирусные титры оценивали с помощью расширенного теста суммы рангов Вилкоксона (по Ван-Элтерену). Коррекция значений величин р при множественном сравнении терапевтических групп осуществлялась только для первичного критерия эффективности и не проводилась для всех других параметров. Девяностопятипроцентные доверительные интервалы (95% ДИ) для средних значений высчитывались по Брукмейеру и Кроули.19

Рис. 1.
Распределение участников исследования

Включено в скрининг
n=2120

Исключено из исследования n=1491:

465 без температуры
324 симптомы >36 ч
573 по собственному желанию
129 по другим причинам

Включено в исследование
n=629

Рандомизировано
n=629

В группу плацебо
n=209

В группу осельтамивира
75 мг 2 раза/сут

В группу осельтамивира
150 мг 2 раза/сут

Выведено перед началом
лечения (n=1)

Выведено перед началом
лечения (n=1)

Получали плацебо
(n=208)

Получали осельтамивир
75 мг 2 раза/сут (n=210)

Получали осельтамивир
150 мг 2 раза/сут (n=209)

Включено в анализ безопасности
(n=204)

Включено в анализ безопасности
(n=206)

Включено в анализ безопасности
(n=205)

Нет данных
n=4

Нет данных
n=4

Нет данных
n=4

Выведено (n=11)

7 Выбыли из наблюдения
3 Отказ от лечения
1 Побочные действия

Выведено (n=16)

8 Выбыли из наблюдения
4 Отказ от лечения
1 Побочные действия
2 Нарушение протокола
1 Раннее выздоровление

Выведено (n=19)

6 Выбыли из наблюдения
5 Отказ от лечения
6 Побочные действия
2 Нарушение протокола

Завершили исследование
(n=198)

Завершили исследование
(n=195)

Завершили исследование
(n=190)

В анализ безопасности были включены все участники, получившие хотя бы по одной дозе исследуемого препарата и после включения в исследования обследованные в отношении безопасности. Формальный статистический анализ гипотезы не применялся; 95% доверительные интервалы для анализа частоты тошноты и рвоты рассчитывались с помощью нормального приближения.

При расчете размера выборки исходили из равномерного распределения суммарного двустороннего уровня значимости в 5% между группами осельтамивира 85 и 100 мг, с одной стороны, и плацебо, с другой стороны. Выборка по 85 человек в каждой группе позволяла выявить достоверную разницу в сроках в 1.5 дня до облегчения симптоматики со статистической мощностью не менее 80%; за величину SD брали 3 дня, а уровень достоверности – 0.025. Расчет размера выборки проводили с применением нормального приближения к тесту суммы рангов Вилкоксона. Все анализы проводили на программе SAS, версия 6.12 (SAS Institute, США).

Результаты

В исследовании участвовало, в общей сложности, 629 пациентов из 60 медицинских центров. Распределение участников исследования представлено на рис. 1. Из 629 лиц, включенных в исследование, 209, 211 и 209 были рандомизированы на лечение плацебо и осельтамивиром в дозах 75 мг и 150 мг, соответственно. Два участника (1 из группы 75 мг и 1 - из группы 150 мг) были выведены из исследования после рандомизации до начала лечения. Небольшое количество участников по ошибке исследователей получали не тот препарат, который был предусмотрен процедурой рандомизации. По одному пациенту из группы рандомизированных на лечение плацебо получали осельтамивир 75 мг и 150 мг 2 раза/сут; один пациент, рандомизированный на лечение осельтамивиром 75 мг 2 раза/сут., получал плацебо и один - осельтамивир 150 мг 2 раза/сут.; один пациент, рандомизированный в группу осельтамивира 150 мг 2 раза/сут., получал 75 мг 2 раза/сут. При оценке эффективности лечения данные анализировали в соответствии с группой, в которую участники были рандомизированы первоначально, за исключением двух пациентов, выведенных из исследования еще до начала лечения. При оценке безопасности терапии анализ проводился в зависимости от реально получаемого лечения. Данные по безопасности не удалось получить у 4 больных из каждой группы, в связи с чем они не были включены в анализ безопасности. Из 627 участников 374 (59.6%), получавшие лечение, были инфицированы вирусом гриппа и включены в основной анализ безопасности. Из них 343 (92%) имели грипп типа А (H3N2), у 299 (80%) была получена культура вируса. Демографические и клинические характеристики участников и количество инфицированных вирусом гриппа в каждой из групп представлены в таблице 1. Существенных различий между группами не получено. Средняя продолжительность заболевания до начала исследования, средний балл клинических симптомов и температура на момент включения в исследование во всех 3-х инфицированных терапевтических группах были одинаковыми. Пациенты всех трех групп строго соблюдали режим приема препаратов. В целом, из завершивших исследование, 97% пациентов, получавших плацебо, 98% получавших осельтамивир в дозе 75 мг и 95% получавших осельтамивир в дозе 150 мг приняли все 10 таблеток в соответствии с рекомендациями.

Таблица 1.
Демографические характеристики популяции, исследованной в отношении безопасности лечения, и клинические характеристики больных, инфицированных вирусом гриппа

 

Исследуемые группы

Характеристики

Плацебо

Озельтамивир 75 мг

Озельтамивир 150 мг

 

Получающие лечение

 

n=209

n=211

n=209

Средний возраст (SD), в годах

32.6 (10.2)

32.2 (10.8)

33.1 (9.8)

Мужчины, n (%)

97 (46)

98 (47)

114 (55)

Курящие, n (%)

29 (14)

30 (14)

35 (17)

Инфицированные, n (%) *
Грипп А +
Грипп В
Неизвестный тип #

129 (62)
122
2
5

124 (59)
112
3
9

121 (58)
109
4
8

 

Инфицированные гриппом

 

n=129

n=124

n=121

Длительность заболевания
до начала исследования (разброс), часы

26 (2-39)

24 (0-41)

27 (2-37)

Баллированная оценка симптомов
на момент включения в исследование,
средний балл (SD) ++

14.6 (3.5)

14.0 (3.3)

13.9 (3.4)

Температура в полости рта, среднее (SD), °С

38.3 (0.5)

38.3 (0.5)

38.3 (0.5)

* Среди инфицированных участников у 90 (70%) в группе плацебо, у105 (85%) в группе 75 мг и у 104 (86%) в группе 150 мг вирус был выделен из носоглоточного отделяемого; у остальных инфицированность была подтверждена только серологически.
+ Вирусы гриппа А, в основном, относились к типу H3N2; в группе 150 мг – к H1N1.
# Из отделяемого носоглотки у этих больных были выделены вирусы, которые в реакции иммунофлюоресценции с реагентами А и В давали положительный результат, но достаточного для типирования роста вируса получено не было; вирус не мог быть изолирован из первичного клинического образца и нельзя было определить тип вируса серологически.
++ Балльную оценку клинических симптомов см. в разделе «Клиническое наблюдение»

Клинические результаты

Влияние осельтамивира на симптомы гриппа представлено в таблице 2. У инфицированных вирусом гриппа применение препарата в обеих дозах достоверно уменьшало длительность и тяжесть заболевания. В группе плацебо длительность заболевания, определяемая как время до начала первого 24-х часового периода, когда все симптомы гриппа оценивались как слабо выраженные или отсутствующие, составила 103.3 часа (4.3 дня). В отличие от этого, при лечении осельтамивиром в дозах 75 мг и 150 мг длительность заболевания снизилась до 71.5 часов (3.0 дня) и 69.9 часов (2.9 дня), соответственно. Аналогично, лечение осельтамивиром, как в дозе 75 мг, так и 150 мг 2 раза в сутки, достоверно (р<0.001 и р<0.006, соответственно) уменьшало площадь под кривой балльной оценки симптомов гриппа, отражающую как тяжесть, так и продолжительность заболевания. В отношении этих параметров между двумя дозами осельтамивира достоверных различий получено не было. В целом, лечение осельтамивиром укорачивало продолжительность заболевания более, чем на 30% (р<0.006) и уменьшало его среднюю тяжесть приблизительно на 40% (p<0.001). Положительный эффект препарата становился очевидным вскоре после начала лечения, причем пациенты, получающие осельтамивир, чаще, чем пациенты из группы плацебо, отмечали уменьшение симптомов гриппа уже на протяжении первых 24 часов терапии (рис.2). Кроме того, общее состояние при лечении осельтамивиром нормализовалось гораздо быстрее (на 24-26 часов раньше), и пациенты на 45 – 68 часов раньше могли вернуться к обычным видам деятельности (таблица 2).

Таблица 2.
Длительность и тяжесть заболевания и количество пациентов, вернувшихся к нормальному состоянию здоровья и уровню активности*

 

Инфицированные гриппом

Все больные, получавшие лечение

 

Плацебо
(n=129)

Озельтамивир
75 мг
(n=124)

Озельтамивир
75 мг
(n=121)

Плацебо
(n=209)

Озельтамивир
75 мг
(n=210)

Озельтамивир
75 мг
(n=208)

Длительность заболевания
(95% ДИ), часы

103.3
(92.6-118.7)

71.5
(60.0-93.2)

69.9
(60.0-87.9)

97.0
(86.3-113.6)

76.3
(66.3-89.2)

74.3
(68.1-87.5)

Величина р+

 

<0.001

0.006

 

<0.004

0.004

Тяжесть заболевания, медиана баллов (разброс)

963 (0-4360)

597 (60-2822)

626 (0-3079)

887 (0-5717)

686 (0-4604)

629 (0-4474)

Величина р++

 

<0.001

<0.001

 

<0.001

<0.001

Восстановление нормального состояния здоровья, медиана (95% ДИ), часы #

178 (156-273)

132 (123-152)

154 (131-157)

178 (156-273)

134 (128-155)

155 (133-157)

Величина р ||

 

<0.001

0.03

 

<0.001

0.03

Восстановление нормальной активности, медиана (95% ДИ), часы #

225 (175-276)

157 (151-198)

180 (154-221)

230 (179-277)

173 (155-203)

202 (176-231)

Величина р ||

 

0.02

0.05

 

0.01

0.10

* ДИ – доверительный интервал; все значения р касаются сравнения с плацебо; описание симптомов и их баллированной оценки см. раздел “Клиническое наблюдение”
+ Определялось с помощью взвешенного теста Мантель-Хенсцеля, с поправкой на множественные сравнения
++ Определялось с помощью расширенного теста суммы рангов Вилкоксона
# Внутригрупповое сравнение
|| Определялось с помощью взвешенного теста Мантель-Хенсцеля

На фоне лечения осельтамивиром также уменьшались продолжительность и интенсивность каждого из индивидуальных симптомов гриппа (таблица 3). Так, продолжительность кашля снизилась с 55 часов в группе плацебо до 31 часа (т.е. на 43%) в группе осельтамивира в дозе 75 мг и до 40 часов (на 27%) в группе осельтамивира в дозе 150 мг. Продолжительность миалгического периода также сократилась со средней величины 28 часов в группе плацебо до 16 часов (снижение на 42%) в группе осельтамивира 75 мг и до 19 часов (снижение на 32%) в группе 150 мг.

На фоне лечения сократилось количество инфицированных с лихорадкой (т.е. с температурой в полости рта >38°С), причем снижение температуры отмечалось уже в первые 24 часа от начала лечения (рис. 3). В группе плацебо процент больных с лихорадкой через 24 часа от начала лечения составил 39%, в группе осельтамивира 75 мг – 26% (13% отличие; 95% ДИ, 25%-2%), в группе осельтамивира 150 мг – 21% (18% отличие; 95% ДИ, 29%-6%). Кроме того, больные, получавшие осельтамивир, реже нуждались в приеме ацетаминофена (в среднем, 4.0-4.5 г на одного больного), чем в группе плацебо (в среднем, 5.5 г на одного больного).

Таблица 3
Продолжительность и тяжесть симптомов у инфицированных гриппом больных *

 

Исследуемые группы

   

Плацебо
(n=129)

Озельтамивир
75 мг (n=124)

Озельтамивир
150 мг (n=121)

Кашель
Продолжительность (ч)
Тяжесть (балло-часы)


55 (36-73)
110 (0-844)


31 (24-42)
67 (0-400)


40 (26-48)
71 (0-459)

Миалгии
Продолжительность (ч)
Тяжесть (балло-часы)


28 (24-36)
62 (0-288)


16 (10-20)
33 (0-369)


19 (13-22)
42 (0-359)

Заложенность носа
Продолжительность (ч)
Тяжесть (балло-часы)


43 (31-64)
80 (0-873)


33 (25-43)
60 (0-540)


32 (24-46)
57 (0-658)

Боль в горле
Продолжительность (ч)
Тяжесть (балло-часы)


21 (8-29)
29 (0-548)


10 (4-19)
20 (413)


10 (0-18)
16 (0-288)

Слабость
Продолжительность (ч)
Тяжесть (балло-часы)


41 (26-50)
89 (0-917)


24 (19-34)
54 (0-1178)


25 (19-32)
57 (0-319)

Головная боль
Продолжительность (ч)
Тяжесть (балло-часы)


14 (8-23)
34 (0-278)


8 (6-15)
16 (0-611)


10 (6-17)
21 (0-336)

Лихорадка (озноб)
Продолжительность (ч)
Тяжесть (балло-часы)


23 (16-29)
49 (0-314)


10 (8-14)
21 (0-232)


8 (5-10)
17 (0-194)

* «Балло-часы» – балльная оценка симптомов заболевания (см. раздел «Клиническое наблюдение»), умноженная на продолжительность заболевания. Продолжительность заболевания представлена в виде средней (95% доверительный интервал (ДИ)), данные по тяжести заболевания – в виде средних значений (разброс).

При лечении осельтамивиром частота таких вторичных осложнений гриппа, как пневмония, бронхит, синусит и воспаление среднего уха, была на 50%, чем в группе плацебо. Кроме того, меньше было и количество пациентов с этими осложнениями, нуждавшихся в антибиотикотерапии (таблица 4).

Поскольку противовирусный препарат для лечения гриппа, скорее всего, будет применяться без микробиологического подтверждения диагноза, в настоящем исследовании эффективность лечения оценивалась у всех пациентов, получавших препарат, независимо от микробиологических результатов (табл. 2). При таком анализе осельтамивир также оказался достоверно более эффективным, чем плацебо. В группах осельтамивира 75 мг и 150 мг 2 раза в сутки среднее время до исчезновения симптомов гриппа уменьшилось на 21% и 23%, а тяжесть заболевания - на 23% и 29%, соответственно. Кроме того, леченные осельтамивиром пациенты быстрее возвращались к нормальному состоянию здоровья и уровню активности, чем получавшие плацебо. Осложнения гриппа были отмечены у 28 больных из группы плацебо (13%), у 18-ти получавших осельтамивир в дозе 75 мг (9%) и у 13-ти, получавших осельтамивир в дозе 150 мг (6%) (обобщенные результаты по обеим группам осельтамивира по сравнению с плацебо по точному тесту Фишера, р=0.02).

Таблица 4.
Количество инфицированных гриппом больных с вторичными осложнениями гриппа и больных с осложнениями, нуждавшихся в антибиотикотерапии

 

Исследуемые группы

Осложнение

Плацебо
(n=129)

Озельтамивир 75 мг
(n=124)

Озельтамивир 150 мг
(n=129)

Средний отит

1

0

0

Синусит

11

6

4

Бронхит

8

5

2

Пневмония

1

0

0

Любое вторичное осложнение (%)

19 (15)

11 (9)*

6 (5)*

Прием антибиотиков

14 (11)

8 (6)+

4 (3)+

* Объединенные данные по обеим группам осельтамивира по сравнению с плацебо (точный тест Фишера), р=0.03
+ Объединенные данные по обеим группам осельтамивира по сравнению с плацебо (точный тест Фишера), р=0.05

Вирусологические результаты

Влияние осельтамивира на выделение вирусов гриппа из организма анализировали в подгруппе пациентов, у которых исходно был обнаружен вирус гриппа, и впоследствии удалось провести исследование на 1, 3 и 5 дни лечения (таблица 5). Средний титр вирусов в фоне был примерно одинаковым; затем во всех трех группах выделение вируса быстро снижалось. Через 24 часа от начала лечения медианы вирусных титров снижались на 1.2 log в группе плацебо и на 1.7 log и 2.0 log в группах осельтамивира 75 мг и 150 мг, соответственно, но эти различия не были статистически значимыми. Число больных с выделением вирусов на каждом этапе исследования во всех трех группах было одинаковым. Выделение вирусов через 72 часа от начала лечения отмечалось у небольшого числа пациентов в каждой группе. Рикошетного увеличения вирусовыделения после прекращения терапии не отмечалось.

Все изоляты, полученные в последний день выделения вирусов, исследовались на чувствительность к препарату. Вирус с изменением чувствительности нейраминидазы к осельтамивира карбоксилату был обнаружен у 1-го пациента из группы осельтамивира 75 мг на 3 день лечения. IC50 осельтамивира карбоксилата для нейраминидазы в исходном изоляте, полученном до начала лечения, составила 0.93 нмоль/л. После лечения этот показатель составил 6814 нмоль/л. Данные об аминокислотной последовательности этого вируса пока не получены. Пациентка, у которой был выявлен резистентный к терапии вирус (женщина 49 лет, курильщица), была включена в исследование через 20 часов после появления симптомов. На протяжении 8 дней она жаловалась на умеренный кашель, так что продолжительность заболевания составила 8 дней. Ни один из симптомов после прекращения терапии не ухудшился, как и не развились никакие осложнения гриппа. На 5 и 7 день вирусы гриппа у нее не обнаруживались.

Таблица 5.
Титры вирусов участников исследования*

 

Исследуемые группы

 

Плацебо
(n=71)

Озельтамивир 75 мг
(n=67)

Озельтамивир 150 мг
(n=73)

Исходный уровень

     

Число (%) больных, выделяющих вирус

71 (100)

67 (100)

73 (100)

Средний титр (разброс)

3.5 (0.5-6.5)

3.5 (0.5-6.0)

3.3 (0.5-6.0)

День 1

     

Число (%) больных, выделяющих вирус

60 (85)

58 (87)

57 (78)

Средний титр (разброс)

2.3 (0.0-5.5)

1.8 (0.0-6.0)

1.3 (0.0-5.3)

День 3

     

Число (%) больных, выделяющих вирус

20 (28)

19 (28)

20 (27)

Средний титр (разброс)

0.0 (0.0-5.0)

0.0 (0.0-4.0)

0.0 (0.0-3.5)

День 5

     

Число (%) больных, выделяющих вирус

3 (4)

1 (1)

4 (5)

Средний титр (разброс)

0.0 (0.0-2.3)

0.0 (0.0-0.5)

0.0 (0.0-0.5)

День 7

     

Число (%) больных, выделяющих вирус

0 (0)

0 (0)

0 (0)

Средний титр (разброс)

0.0 (0.0-0.0)

0.0 (0.0-0.0)

0.0 (0.0-0.0)

* Группа пациенто, у которых исходно был выделен вирус гриппа и у которых удалось исследовать образцы на всех этапах исследования. Титры антител измерялись как log10 50% инфекционной дозы для тканевой среды (TCID50) в 1 мл

Количество пациентов с 4-х кратным повышением HAI антител в трех группах было приблизительно одинаковым (данные не представлены). Аналогично, терапевтические группы не различались между собой по среднему геометрическому повышению титра HAI антител от исходного уровня до момента выздоровления (в среднем, повышение составила 16.1, 15.9 и 15.7 раз в группах плацебо, осельтамивира 75 мг и 150 мг, соответственно).

Анализ безопасности

Пероральный прием осельтамивира переносился хорошо. Ни в одной из терапевтических групп изменений стандартных лабораторных показателей безопасности не было (данные не представлены); серьезных побочных эффектов, связанных с назначаемым препаратом, также не наблюдалось. У больных, получавших осельтамивир, чаще, чем в группе плацебо, отмечались такие проявления со стороны желудочно-кишечного тракта, как тошнота или тошнота со рвотой. Так, тошнота наблюдалась у 7.4% (15/204) больных из группы плацебо, у 17% (35/206) из группы осельтамивира 75 мг и у 19% (39/205) из группы осельтамивира 150 мг (различия между 3-мя группами, р=0.002; различия между группой плацебо и группами осельтамивира 75 мг и 150 мг, р=0.002 и 0.001, соответственно). Аналогичные показатели для рвоты составили в группе плацебо 3.4% (7/204), в группе осельтамивира 75 мг - 13.1% (27/206), в группе осельтамивира 150 мг – 15.1% (31/205) (р<0.001 как для различий между тремя группами, так и для различий между группой плацебо и группами осельтамивира). Несмотря на слабовыраженные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта, частота выбывания больных из исследования была низкой (3% в группе плацебо, 1.5% в группе осельтамивира 75 мг и 2% в группе осельтамивира 150 мг). Только один пациент, получавший осельтамивир в дозе 150 мг, был выведен из исследования досрочно.

Обсуждение

Результаты исследования свидетельствуют о том, что пероральный ингибитор нейраминидазы осельтамивир является эффективным средством для лечения вирусного гриппа у взрослых. Лечение, начатое в первые 36 часов от появления симптомов заболевания, позволяет приблизительно на 30% сократить продолжительность гриппа, на 40% уменьшить тяжесть клинических проявлений и на 2 дня раньше, чем при лечении плацебо, вернуть пациентов к нормальному уровню активности. Лечение осельтамивиром приводило к снижению температуры тела, продолжительности и тяжести основных симптомов гриппа, в т.ч. кашля и боли в мышцах, в наибольшей степени нарушающих самочувствие больных. Параллельное исследование, проведенное в Канаде и Европе в разгар той же эпидемии гриппа, также подтвердило эффективность осельтамивира.20 Все эти результаты отражают клинически достоверное снижение тяжести заболевания на фоне лечения осельтамивиром.

У пациентов с некоторыми хроническими заболеваниями довольно часто встречаются такие осложнения гриппа, как бактериальные суперинфекции, пневмония и необходимость госпитализации.21,22 Менее тяжелые осложнения, например, бронхит и синусит у взрослых и средний отит у детей, развиваются, по данным различных исследований, с частотой от 1% до 30%.23 В настоящем исследовании частота вторичных осложнений гриппа и связанная с ними потребность в антибиотикотерапии у пациентов, получавших осельтамивир, были достоверно ниже. Эти результаты согласуются с данными исследования занамивира у здоровых взрослых или у лиц с бронхиальной астмой легкой степени тяжести.8,24 Поскольку формализованные критерии при определении бронхита, пневмонии или синусита не применялись, рабочие диагностические критерии, использовавшиеся в данном исследовании, отражают реальную медицинскую практику. Результаты нашего исследования позволяют предполагать, что ранее лечение гриппа эффективным противовирусным препаратом может снижать частоту осложнений и госпитализации у лиц из группы высокого риска.

Важнейшими отрицательными последствиями гриппа у здоровых взрослых являются пропуск работы или учебы по болезни и снижение работоспособности.25,26 Поскольку наше исследование не было специально ориентировано на изучение экономической эффективности противовирусного лечения, тем более важно, что нам удалось показать, что уменьшение выраженности основных симптомов гриппа сопровождалось достоверно более быстрым возвращением пациентов к нормальному уровню активности, что является еще одним свидетельством в пользу раннего противовирусного лечения гриппа у исходно здоровых лиц.

Сравнение результатов настоящего исследования с результатами применения других противовирусных препаратов для лечения вирусного гриппа осложняются, во-первых, различиями в выборе специфических критериев результативности терапии, а во-вторых - неоднородностью вирусной природы гриппа в различные годы исследования. Тем не менее, положительная динамика симптомов гриппа, отмеченная в нашем исследовании, скорее всего, сопоставима с данными, полученными при лечении вирусного гриппа ингибиторами М2 каналов амантадином и ремантадином27-32, а также при топическом применении ингибитора нейраминидазы занамивира.7-9 На фоне лечения римантадином30,33 и занамивиром7,9 также было отмечено более быстрое возвращение пациентов к нормальному уровню активности.

В нашем исследовании осельтамивир в целом переносился хорошо, хотя у получавших его пациентов несколько чаще, чем в группе плацебо, отмечались тошнота и рвота. Тошнота разрешалась без дополнительного лечения, несмотря на продолжение терапии и не приводила к увеличению числа случаев вывода из исследования. Тошноту удавалось предотвращать, если препарат принимали с небольшим количеством пищи15. По данным фармакокинетических исследований, прием препарата с пищей сопровождается усилением всасывания13, так что облегчение тошноты на фоне приема пищи свидетельствует, скорее, о том, что тошнота вызвана местнораздражающим действием препарата на желудок, а не его центральным эффектом. Других побочных эффектов или отклонений лабораторных показателей на фоне лечения осельтамивиром не отмечалось.

В настоящем исследовании не представлялось возможным непосредственно оценить репликацию вирусов в нижних отделах дыхательных путей. Однако уменьшение продолжительности кашля и частоты вторичных бронхитов полностью соответствует доклиническим данным о том, что при приеме препарата внутрь достигается устойчивый уровень карбоксилата осельтамивира во всей дыхательной системе, включая пазухи и область среднего уха34, и снижение титров вирусов в легких мышей12,14. Таким образом, пероральный прием осельтамивира обеспечивает противовирусное действие как на уровне верхних, так и нижних дыхательных путей.

Потенциальное преимущество ингибиторов нейраминидазы перед существующими М2 ингибиторами состоит в их более широком спектре действия. В предыдущих исследованиях занамивира уменьшение продолжительности заболевания отмечалось как для гриппа типа А, так и для гриппа типа В7. Из-за низкой распространенности вируса типа В во время зимней эпидемии 1997-1998 г. в исследование были включены лишь 9 инфицированных вирусом гриппа В. Тем не менее, результаты, полученные у этих больных, соответствовали результатам по группе в целом (данные не представлены).

Одним из факторов, ограничивающих более широкое применение амантадина и ремантадина, была вирусная резистентность.35 У пациентов, леченных этими препаратами, довольно быстро и относительно часто появлялись резистентные к терапии штаммы вирусов,5,33 которые нередко провоцировали заболевание у лиц, находившихся в контакте с заболевшими.5,33,36 К настоящему моменту в исследованиях у человека резистентность к ингибиторам нейраминидазы наблюдалась значительно реже, возможно, из-за того, что мутации в консервативном участке нейраминидазы могут сопровождаться сниженной способностью вируса к репликации.37 Один устойчивый к занамивиру вирус с двойной мутацией гемагглютинина и нейраминидазы был обнаружен у ребенка с иммунодефицитом, длительно получавшего ингаляции занамивира по поводу гриппа В, осложненного пневмонией38. В нашем исследовании специфические мутации, обусловливающие резистентность вирусов гриппа, пока обнаружить не удалось. Тем не менее, результаты настоящего исследования также подтверждают, что при кратковременном лечении вирусного гриппа ингибиторами нейраминидазы у здоровых взрослых резистентность вирусов не представляет серьезной клинической проблемы.

Необходимо отметить некоторые возможные ограничения настоящего исследования. Значительная часть из 2120 пациентов, отобранных для участия в исследовании, не соответствовала критериям включения, т.к. не имела типичных симптомов гриппа, лихорадки или имели слишком большую длительность заболевания. Поэтому результаты исследования должны рассматриваться в контексте правильного селективного использования противовирусного препарата при вирусном гриппе. Кроме того, в соответствии с протоколом, из исследования намеренно исключались пациенты с патологическими состояниями, при которых грипп протекает в более тяжелой форме. Однако, учитывая тот факт, что пациенты из группы риска имеют тот же механизм возникновения заболевания, что и обычные лица, вряд ли можно сомневаться в том, что раннее лечение гриппа будет у них также эффективным. Как и ожидалось, наибольшие преимущества терапия имела у лиц с подтвержденной гриппозной инфекцией. Тем не менее, анализ всех больных, участвовавших в исследовании, также подтвердил клиническую пользу противовирусной терапии. Таким образом, наше исследование показывает, что осельтамивир является эффективным средством для лечения вирусного гриппа у здоровых взрослых. Полученные результаты подчеркивают целесообразность дальнейших исследований этого препарата при лечении гриппа, в том числе у детей и пациентов из группы риска.

Библиография
1. Sullivan KM, Monto AS, Longini IM. Estimates of the US health impact of influenza. Am I Public Health. 1993; 83:1712-1716.
2. Brown LE, Hampson AW, Webster RG, eds. Options for the Control of Influenza III. New York, NY: Elsevier Science BV; 1996:17-25.
3. Kavet J. A perspective on the significance of pandemic influenza. Am I Public Health. 1977, 67:1063-1070.
4. SchoenbaumSC. Economic impact: of influenza. Am J Med. 1987; 82(suppl6A):26-30.
5. Hayden FG, Belshe RB, Clover RD, Hay AJ, Oakes MG, Soo W. Emergence and apparent transmission of rimantadine-resistant influenza A virus in families. N Engl J Med. 1989, 321:1б9б-1702.
6. Hayden FG, Gwaltney JM Jr, van de Castle RL, et al. Comparative toxicity of amantadine hydrochloride and rimantadine hydrochloride in healthy adults. Antimicrob Agents Chemother. 1981; 19:226-233.
7. Hayden FG, Osterhaus AD, Treanor JJ, et al. Efficacy and safety of the neuraminidase inhibitor zanamivir in the treatment of influenza virus infections. N Engl J Med. 1997, 337:874-880.
8. MIST Study Group. Randomised trial of efficacy and safety of inhaled zanamivir in treatment of influenza A and В virus infections. Lancet. 1998; 352:1877-1881.
9. Monto AS, Fleming DM, Henry D, et al. Efficacy and safety of the neuraminidase inhibitor zanamivir in the treatment of influenza A and В virus infections. J Infect Dis. 1999; 180:254-261.
10. Calfee DP, Peng AW, Cass LMR, et al. Protective efficacy of intravenous zanamivir in experimental human influenza, 38th International Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy; September 24-27, 1998; San Diego, Calif. Abstract A332.
11. Kirn CU, Lew W, Williams MA, et al. Influenza neuraminidase inhibitors possessing a novel hydrophobic interaction in the enzyme active site. J Am Chem Soc. 1997; 119:681-690.
12. Mendel DB, Tai CY. Escarpe PA, et al. Oral administration of a prodrug of the influenza virus neuraminidase inhibitor GS 4071 protects mice and ferrets against influenza infection. Antimicrob Agents Chemother. 1998; 42:640-646.
13. Wood ND, Aitken M, Sharp S, Evison H. Tolerability and pharmacokinetics of the neuraminidase inhibitor Ro 64-0802 (GS4071) following oral administration of the prodrug Ro 64-0796 (GS4104) to healthy male volunteers. 37th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy; September 28-October 1, 1997; Toronto, Ontario. Abstract A123.
14. Hayden FG, Treanor JJ, Fritz RS, et al. Use of the oral neuraminidase inhibitor oseltamivir in experimental human influenza. JAMA. 1999; 282:1240-1246.
15. Hayden FG, Atmar RL, Schilling M, et al. Use of the selective oral neuraminidase inhibitor oseltamivir to prevent influenza. N Engl J Med. 1999; 341:1336-1346.
16. Protecting Human Research Subjects. Washington, DC: US Government Printing Office; 1993. National Institutes of Health Publication 93-3470.
17. Mahy BW, Kangro HO, eds. Virology Methods Manual. New York, NY: Harcourt Brace; 1996:25-46.
18. Lenette EH, Schmidt NJ, eds. Diagnostic Procedures for Viral, Rickettsial, and Chlamydial Infections. 5th ed. Washington, DC: American Public Health Association; 1979:603-605.
19. Brookmeyer R, Crowley J. A confidence interval for the median survival time. Biometrics. 1982:38: 29-41.
20. Aoki F, Osterhaus A, Rimmelzwaan G, Kinners-ley N, Ward P. Oral GS4104 successfully reduces duration and severity of naturally acquired influenza, 38th International Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy; September 24-27, 1998; San Diego, Calif: Abstract LB-5.
21. Barker WH, Mullooly JP. Impact of epidemic type A influenza in a defined adult population. Am J Epidemiol. 1980; 112:798-813.
22. Barker WH, Mullooly JP. Pneumonia and influenza deaths during epidemics. Arch Intern Med. 1982; 142:85-89.
23. Nicholson KG, Webster RG, Hay AJ, eds. Textbook of influenza. Oxford, England: Blackwell: 1998; 219-266.
24. Kaiser L, Hayden FG, Hammond JM, Keene O. Efficacy of inhaled zanamivir in reducing complications and antibiotic use in influenza, 39th Annual Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy; September 26-29, 1999; San Francisco, Calif. Abstract A1903.
25. Smith AP, Thomas M, Brockman P, Kent J, Nicholson KG. Effect of influenza В virus infection on human performance. BMJ. 1993; 306:760-761.
26. Keech M, Scott AJ, Ryan PJ. The impact of influenza and influenza-like illness on productivity and healthcare resource utilization in a working population, Occup Med. 1998; 48:85-90.
27. Galbraith AW. Oxford JS, Schild GC, Watson GI. Study of 1-adamantanamine hydrochloride used propyhlactically during the Hong Kong influenza epidemic in the family environment. Bull World Health Organ, 19б9; 41:б77-б82.
28. TogoY, HomickRB, Felitti VJ, et al. Evaluation of the therapeutic efficacy of amantadine in patients with naturally occurringA2 influenza. JAMA. 1970; 211:1149-1156.
29. Galbraith AW, Oxford JS, Schild GC, Potter CW, Watson GI. Therapeutic effect of 1-adamantanamine hydrochloride in naturally occurring influenza A2-Hong Kong infection. Lancet. 1971; 1:113-115.
30. Van Voris LP, Belts RF, Hayden FG, Christmas WA. Douglas RG Jr. Successful treatment of naturally occurring influenza A/USSR/77 H1N1. JAMA. 1981; 245:1128-1131.
31. Younkin SW, Betts RF, Roth' FK, Douglas RG Jr. Reduction in fever and symptoms in young adults with influenza A/Brazil/78 H1N1 infection after treatment with aspirin or amantadine. Antimicrob Agents Chemother. 1983; 23:577-582.
32. Hayden FG, Monto AS. Oral rimantadine hydrochloride therapy of influenza A virus H3N2 subtype infection in adults. Antimicrob Agents Chemother. 1986; 29:339-341.
33. Hayden FG, Sperber SJ, Belshe RB, Clover RD, Hay AJ, Pyke S. Recovery of drug-resistant influenza A virus during therapeutic use of rimantadine. Antimicrob Agents Chemother. 1991; 35:1741-1747.
34. Wiltshire HR, MuirJ, Lambkin R, Davies S. Distribution of the influenza neuraminidase inhibitor GS4071 following oral administration of its prodrug GS4104 in ferrets. European Society for Clinical Vi-rology;August30-September2,1998; Hamburg, Germany. Abstract A218.
35. Monto AS, Arden NH. Implications of viral resistance to amantadine in control of influenza A. Clin Infect Dis. 1992; 15:362-367.
36. Degelau J, Somani SK, Cooper SL, Guay DR, Crossley KB. Amantadine-resistant influenza A in a nursing facility. Arch Intern Med. 1992; 152:390-392.
37. Gubareva LV, Robinson MJ, Bethell RC, Webster RG. Catalytic and framework mutations in the neuraminidase active site of influenza viruses that are resistant to 4-guanidino-Aeu5Ac2en. J Virol. 1997; 71:3385-3390.
38. Gubareva LV, Matrosovich MN, Brenner MK, Bethell RC, Webster RG. Evidence for zanamivir resistance in an immunocompromised child infected with influenza В virus. J Infect Dis. 1998; 178:1257-1262.

Тамифлю®: Досье препарата



o1
»» Подробно о лекарствах »» F. Hoffmann-La Roche »» Тамифлю



Top100