»» Подробно о лекарствах »» F. Hoffmann-La Roche »» Тамифлю
 Здоровый образ жизни с современными технологиями Соглашение об использовании 

Опубликовано в журнале:
Эпидемиология и вакцинопрофилактика »» № 1/01

ЭТИОТРОПНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ И ПРОФИЛАКТИКИ ГРИППА

Е.П. Селькова
ГУ «Научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии им. Ф.Н. Габричевского», Москва

В последние годы сложилась крайне опасная в эпидемиологическом отношении ситуация по заболеваемости гриппом. Особое внимание ученых всех стран мира вызывает вирус гриппа H5N1, обладающий способностью рекомбинировать в организме человека с обычными штаммами вируса гриппа, что может привести к возникновению нового очень опасного для человека вируса гриппа. В статье приводятся обзор данных литературы и собственные материалы о новом противовирусном препарате - ингибиторе нейраминилазы вируса гриппа - осельтамивире (Тамифлю). Приведены данные ВОЗ о возможной эффективности этого препарата против вирусов гриппа Н5 и Н7.

Ключевые слова:
грипп, вирус гриппа, подтип, препараты аламантанового ряда, ремантадин, ингибитор нейраминилазы, осельтамивир (Тамифлю), безопасность, переносимость.

К настоящему времени сформировалась уникальная и крайне серьезная в эпидемиологическом отношении ситуация по заболеваемости гриппом, суть которой заключается в том, что в человеческой популяции одновременно циркулирует несколько вирусов гриппа A (H3N2 и Н1N1) и В с периодическим преобладанием одного из них. Кроме того, в последние годы мировое сообщество находится в ожидании возможного появления нового вируса гриппа, чрезвычайно опасного для человека.

Начиная с 1997 года в ВОЗ стали поступать особенно тревожащие сведения о регистрации случаев заболеваний людей, вызванных вирусами птичьего гриппа. Из известных в настоящее время 15 подтипов вируса гриппа наиболее высокой патогенностью обладают подтипы Н5 и Н7 [1].

Особое внимание ученых и исследователей вызывает вирус гриппа типа H5N1. Этот вирус циркулирует среди домашней птицы и представляет значительную угрозу человечеству, поскольку может инфицировать людей, приводя к тяжелым заболеваниям с высокими показателями летальности. Набольшую опасность представляют его способность к быстрой мутации и возможность получения генов от вирусов, инфицирующих другие виды животных. Он может рекомбинировать в пораженном организме человека с обычными штаммами человеческого гриппа, что может привести к возникновению эпидемии нового, очень опасного и в высшей степени легко передающегося вируса гриппа.

В 1997 году в Гонконге было зарегистрировано 18 случаев заболевания, вызванных вирусом птичьего гриппа H5N1, один из них умер. В 2003 году ВОЗ (World Health Organization, 25.02.2003 г.) сообщает о 32 случаях заболеваний, вызванных этим вирусом, из которых 22 закончились летальным исходом (68,6%).

Зафиксированы также случаи заболевания людей, вызванные другими подтипами вирусов гриппа: H7N7 в Нидерландах в феврале 2003 года (один со смертельным исходом и 83 случая легкого течения) и H9N7 в Гонконге в 1999 году (2 случая) и в середине декабря 2003 года (1 случай).

Учитывая быстрое распространение вирусов гриппа среди населения, их способность преодолевать в короткие сроки значительные расстояния и инфицировать одновременно большие группы населения, тяжесть клинических проявлений и частое возникновение вторичных осложнений, продолжает оставаться актуальной проблема лечения и профилактики этой инфекции.

Основной мерой профилактики гриппа является вакцинация широких слоев населения. Имеется значительное количество данных, подтверждающих способность гриппозных вакцин, приготовленных из актуальных вакцинных штаммов, защитить от заболевания гриппом около 80% здоровых детей и взрослых [21].

Вместе с тем, ни одна из вакцин, которыми располагает в настоящее время ВОЗ, не обеспечивает защиту от заболевания, вызываемого штаммом вируса гриппа H5N1. ВОЗ совместно с лабораториями «Сеть глобального наблюдения за гриппом ВОЗ» работает над созданием прототипа вируса H5N1, который в последующем может быть использован для производства вакцины. Однако даже при наличии вакцинального прототипа этого вируса, чтобы привести вакцину в соответствие с циркулирующим вирусом и произвести ее в необходимом количестве, необходимо не менее 4-х месяцев [1].

Во всем мире продолжаются поиск, создание и внедрение в практику новых химиопрепаратов и лекарственных средств как для профилактики гриппа, так и для лечения этого тяжелого инфекционного заболевания.

Значительным вкладом в разработку специфических этиотропных препаратов для лечения гриппа стало создание первых активных противовирусных препаратов адамантанового ряда: в 1963 году - аман-тадина гидрохлорида и в 1979 - ремантадина гидрохлорида (НИИ гриппа РАМН и Институт органического синтеза Латвийской ССР).

Ремантадин (мизантан) — производное 1-аминоадамантана гидрохлорида - был детально изучен в 1967 - 1977 годах отечественными клиницистами А.А. Смородиниевым, Д.М. Зендинковым, Н.М. Беляевой, Е.Б. Чепик, Ю.А. Романовым и др., в 1993 -1994 годах - О.И. Киселевым и др., в 1994 году -А.С. Monto et al. [2, 8, 10, 14] и показана его более высокая эффективность и меньшая токсичность.

Создание препаратов адамантанового ряда стало огромным прогрессом в лечении гриппа А. Длительное изучение препаратов этой группы позволило установить, что основным механизмом действия является нарушение функции ионных каналов и, тем самым, блокирование процесса декапсидаиии. Ремантадин блокирует белок М2 (негликозированный мембранный белок), участвующий в функционировании ионных каналов и играющий ключевую роль на ранних этапах вирусной инфекции, изменяет рН лизосом клетки, нарушает некоторые процессы самосборки вирусных частиц, тем самым ингибируя репликацию вируса гриппа А [3, 15]. Снижает значимость препаратов адамантанового ряда отсутствие воздействия на вирусы гриппа типа В и С [3]. Кроме того, применение препаратов амантадина и ремантадина имеет у некоторых пациентов ряд противопоказаний и нежелательных явлений.

Успехи химиотерапии гриппа, достигнутые при применении соединений ряда адамантадина, стимулировали поиск новых антивирусных средств как среди этого класса веществ, так и принципиально новых соединений.

В течение последних лет было разработано целое поколение отечественных препаратов, эффективность которых в отношении вирусов гриппа А доказана многолетней практикой: адапромин (алкильный аналог ремантадина) синтезированный в Институте органического синтеза АН Латвийской ССР 1975 -1980 годах; дейтифорин, синтезированный в Институте органической химии АН УССР, обладающий несколько меньшей терапевтической эффективностью при сравнении с ремантадином при гриппе А.

Работы по улучшению фармакологических свойств уже существующих противовирусных препаратов в НИИ гриппа и других учреждениях Российской академии медицинских наук позволили создать новый препарат специально для лечения и профилактики гриппа у детей от 1 года - альгирем. Это ремантадин в сиропе для детей со специальным матричным носителем, усиливающим противовирусное и противовоспалительное действие ремантадина и снижающим его токсичность [3].

Изучение свойств вирусов привело к тому, что создание современных противовирусных препаратов основывается на высочайшей селекции, когда препарат химически точно конструируется в соответствии с его локусом действия - доменом вирусного белка, активным центром фермента. Воздействие противовирусного препарата направлено на конкретный, узкий этап (стадию) репликативного цикла вируса. К препаратам такого принципа действия относятся амантадин и ремантадин и их аналоги [3, 17].

Вместе с тем, радикальных средств для лечения гриппа до сих пор нет. Основными причинами отсутствия этого являются природная изменчивость вирусной популяции, высокая вариабельность генома и генетическая предрасположенность к многочисленным точечным мутациям [3]. В последние годы особенно остро стоит проблема формирования резистенции респираторных вирусов к химиопрепаратам. Под воздействием антивирусных средств в результате мутаций в вирусном геноме происходит селекция вирусной популяции, менее чувствительной к их действию. Одной из причин формирования такой селекции является длительное применение препаратов как для лечения, так и для профилактики, а иногда и эссенииальные свойства самих противовирусных препаратов [3, 12, 15, 16]. Поэтому поиск специфических ингибиторов, блокирующих функциональную активность вируса на разных этапах его репликативного цикла, продолжается.

К числу важнейших достижений последних лет в лечении и профилактике гриппа является создание на основе целенаправленного молекулярного дизайна препаратов с селективным действием - ингибиторов нейраминидазы вируса гриппа. Нейраминидаза является ферментом, контролирующим путем отщепления остатков сиаловых кислот от гемагглютинина, процессы почкования и высвобождения зрелых вирусных частиц от мембран инфицированных клеток. Она также играет определенную роль в процессе инфицирования на начальных стадиях проникновения вирусов гриппа в клетки хозяина.

Таким путем были созданы новые препараты занамивир и осельтамивир (Тамифлю) - мощные ингибиторы нейраминидазы вирусов гриппа А и В. Появление этих препаратов стало новым направлением в технологии создания противовирусных средств [11, 18,19].

В ходе клинического испытания занамивира было показано, что он активен в отношении вирусов гриппа А и В, сокращает продолжительность этих заболеваний и уменьшает частоту осложнений. Показана также более чем 80%-ная эффективность профилактики гриппозной инфекции, особенно при раннем назначении препарата [11, 18].

Таблица 1.
Длительность основных клинических симптомов (в днях) у больных гриппом, получавших Тамифлю и контрольной группы (пациенты ГКБ им. С.П.Боткина, г. Москва)

Клинические симптомы

Опытная Группа

Контрольная группа

Соотношение длительности симптомов

Длительность температурной реакции

3,8±0,8

5,5±1,6

1 : 1,5

Интоксикационный синдром

3,3±1,2

6,1 ±2,1

1 : 1,8

Катаральные явления

5,7±0,7

6,1 ±0,9

1 : 1,0

Кашель

4,8*1,9

7,1 ±1,5

1 : 1,7

Миалгия

2,1±2,1

3,7±1,8

1:1,7

Озельтамивир - (осельтамивира карбоксилат) - противовирусный препарат нового поколения, зарегистрирован в нашей стране под торговым названием Тамифлю, является избирательным ингибитором фермента нейраминидазы вирусов гриппа А и В, предотвращает репликацию вирусов гриппа, препятствуя выходу вновь образованных вирусных частиц из инфицированных клеток и дальнейшему распространению вируса в организме [19].

В международных исследованиях показано [13, 17-19] , что пероральный ингибитор нейраминидазы Тамифлю является эффективным средством для лечения вируса: при раннем начале лечения не позднее 36 часов от начала заболевания на 30% сокращается продолжительность заболевания, на 40% уменьшается тяжесть клинических проявлений, длительность интоксикации и температурной реакции сокращается до 32 часов. По имеющимся данным зарубежных исследователей, не отмечено серьезных побочных реакций при приеме препарата и образования резистентных форм вирусов гриппа. Вместе с тем, отмечено незначительное количество случаев, когда у принимавших препарат Тамифлю отмечались реакции со стороны желудочно-кишечного тракта в виде тошноты или тошноты со рвотой [13, 17-19].

В связи с отсутствием данных отечественных исследователей об эпидемиологической эффективности Тамифлю при лечении гриппа проведены исследования с целью изучения наличия или отсутствия нежелательных явлений, оценки переносимости препарата и возможности его применения при лечении гриппа у больных с соматической патологией.

Группы наблюдения составили пациенты с различными соматическими заболеваниями и заболевшие гриппом в период нахождения на лечении в крупном многопрофильном стационаре, а также из числа обратившихся за медицинской помощью в консультативно-поликлинические отделения в два стационара. Методом случайной выборки было сформировано дае равноценных во всех отношениях группы по 60 человек в каждой: 1-я - получала Тамифлю (опытная) в виде капсул по 75 мг перорально 2 раза в сутки в течение 5 дней с момента появления первых симптомов гриппа или через сутки от начала болезни.; 2-я - плацебо по той же схеме (контрольная группа) [7].

Все включенные в исследование больные в течение предшествующих 12 месяцев не подвергались противогриппозной вакцинации.

В течение всего периода применения Тамифлю осуществляли опрос и осмотр всех включенных в опыт лиц с регистрацией субъективных жалоб, объективных симптомов и данных клинико-лабораторных и серологических исследований.

Проведенные исследования показали, что у заболевших гриппом лечение Тамифлю приводило к достоверному уменьшению длительности заболевания по сравнению с группой больных, получавших плацебо: 7,1 и 14,3 дня соответственно (t >3; p < 0,05). Определена зависимость снижения продолжительности заболевания от момента начала применения препарата: в группе лиц, получивших Тамифлю в первые часы заболевания, она меньше (3,0 дня), чем среди больных, получивших препарат на 2-е сутки после появления респираторной симптоматики (3,6 дня; р<0,01). Характеристика общих реакций основывалась на учете интенсивности и длительности температурной реакции, головной боли, слабости, ломоты в суставах, наличия сыпи и катаральных явлений [7]

На основании полученных данных установлено, что длительность температурной реакции в группе больных, получавших Тамифлю, в 1,6 раза меньше, чем в контрольной группе, и они реже нуждались в приеме жаропонижающих препаратов. Интенсивность и продолжительность интоксикационного (головокружение, головная боль, слабость, тошнота, сыпь и др.) и катарального (слезотечение, чиханье, насморк, гиперемия зева и др.) синдромов были также меньше выражены среди лиц, получавших Тамифлю (в 1,8 и 1,4 раза соответственно). На фоне лечения снизилась продолжительность кашля в 1,7 и миалгий в 1,5 раза. Результаты определения динамики основных симптомов гриппа у больных, получавших Тамифлю, коррелируют с данными, полученными в ряде исследований, проведенных в других странах [13, 17, 19].

Изучение показателей гемограммы в динамике у лиц опытной и контрольной групп свидетельствует об отсутствии существенных изменений у лиц, получавших Тамифлю, и в контрольной группе. Отмечена незначительная тенденция к снижению показателя СОЭ и числа лейкоцитов у лиц опытной группы, однако эти различия по сравнению с контрольной группой статистически недостоверны.

По данным зарубежных исследователей, лечение Тамифлю не подавляет выработку антител в ответ на гриппозную инфекцию и не ингибирует функции цитотоксических Т-лимфоцитов, Т-хелперов, Т-супрессоров и макрофагов [13, 19], что позволяет расширить спектр его возможного применения против других респираторных вирусов.

Результаты наших исследований коррелируют с данными зарубежных авторов [19] о снижении вероятности вторичных осложнений. В контрольной группе больных, не получавших Тамифлю, зарегистрировано 9 осложнений и обострений имеющихся у больных хронических заболеваний (15%): обострение хронического бронхита - 4 случая, острый отит - 1 случай, обострение хронического тонзиллита - 2 случая, пневмония - 1 случай, пиелонефрит-1 случай. В опытной группе больных, получавших Тамифлю, зарегистрировано 2 случая осложнений (3,3%) - по одному случаю острого гайморита и острого синусита. Частота назначения антибактериальной и другой этио-тропной терапии в дополнение к симптоматическим средствам в группе сравнения значительно выше, чем в группе больных, получавших лечение препаратом Тамифлю [7].

В наших наблюдениях нежелательных явлений, связанных с приемом Тамифлю, в том числе расстройств со стороны желудочно-кишечного тракта, отмеченных в других исследованиях [13, 17-19], не зарегистрировано.

Результаты последних исследований свидетельствуют о том, что Тамифлю может быть успешно применен не только для лечения, но и для профилактики гриппа у лиц, находящихся в контакте с заболевшими, а также во время сезонных эпидемий гриппа. По данным Hayden F.G. et all. (1999), применение препарата по профилактической схеме привело к снижению на 74% относительной частоты лабораторно подтвержденного гриппа и связанных с ним осложнений (бронхиты, синуситы, пневмонии и др.) [13].

Ло настояшего времени в исследованиях, проводимых в более чем 50 странах, не выявлено резистентных к Тамифлю штаммов гриппа, в том числе подтипа H5N1 [6, 20]. ВОЗ по результатам многочисленных исследований считает препаратом первого ряда в профилактике гриппа, в том числе штаммов Н5 и Н7, ингибитор нейраминидазы осельтамивир [22].

Дальнейшее исследование свойств и механизмов действия этих препаратов и их профилактической и клинической эффективности в современных эпидемических условиях представляет научный и практический интерес.

Литература
1.Материалы ВОЗ (World Health Organization)
2. Киселев О.И., Блинов К.Н., Козелеикая К.Н. и др. Молекулярный механизм действия антивирусных препаратов ада-мантанового ряда // Вестник РАМН.-1993.-°3.-С. 10-15.
3. Киселев О.И. с соавт. Антивирусные препараты для лечения гриппа и ОРВИ. - СПб.- 2000.
4.Киселев О.И. с соавт. Дизайн препаратов на основе полимерных носителей.//. Сб.науч.тр.ВНИИ гриппа. СПб. -2000.
5.Колобухина Л. В. «Клиника и лечение гриппа» РМЖ, "9 , С. 16-17, 2001г.
6.Киселев О.И. Химиотерапия и химиопрофилактика гриппа и ОРЗ/ Сб. науч. тр. ВНИИ гриппа -Л.-1990.-150 с.
7.Селькова Е.П. «Оптимизация системы профилактических и лечебных мероприятий при гриппе и ОРВИ в условиях мегаполиса»: Дис.докт. мед. наук: 14.00.30./Москва, РМАПО, 2002 г. 203 с.
8. Смородиниев А.А., Злыдников Д.М., Острые респираторные заболевания.-Л.: «Медицина».-1974.- С. 249-266.
9.Molla & Kohlbrenner W.E. Resistance to antiretroviral drug therapy // Annual Reports in Medicinal Chemistry.-1997.-V.32.-P.131-140.
10.Monto A.S., Ohmit S.E., Hornbuckle K, Pearce C.L. Safety and efficacy of long-term use of rimantadine for prohpylaxis of type 1 influenza in nursing homes//Antimicrob. Agents Chemother.-1995.-V.39.-P. 2224-2228.
11. Monto A.S., Robinson D.P., Herlocher M.L., et all. Zanamivir in the prevention of influenza among healthy adults: a randomized controlled trial //JAMA.- 1999.-V.282.-Suppl.1.-P.31-35.
12.Aoki F.Y., Hayden F.G., A potent and selective inhibitor of influenza A and В viruses // Clin. Pharmacocinet.-1999.-V.36.-Suppl.1/-V-IX.
13. Hayden F.G., Atmar R.L., Schilling M. Use of the selective oral neuraminidase inhibitor oseltamivir to prevent influenza // N Engl J Med. - 1999. - 341: 1336-1346.
14. Hayden E.G., Sperber S.J., Belshe R.B., et al. Recovery of drug resistant influenza A virus during therapeutic use of rimantadine // Antimicrobial Agents and Chemotherapy.-1991.-V.35.-P. 1741-1747.
15. Kinchington D. Recent advances in antiviral therapy // J.CIin.PathoL-1999.-V.52.Suppl.2.-P 89-94.
16.Molla & Kohlbrenner W.E. Resistance to antiretroviral drug therapy//Annual Reports in Medicinal Chemistry.-1997.-V.32.-P.131-140.
17. Hayden F.G. Combination of antiviral agents for treatment of influenza virus infection //J.Antimirob.Chemother.-1986.-V.18.-Suppl B.-P.77-83.
18. Fritz R.S., Yayden F.G. Calfee D.L. et all. Nasal cytokine and chemokine responses in experimental influenza A virus infection: results of a placebo-controlled trial of intravenosus zanamivir - treatment // J. Infect. Dis.-1999.-V.180.-3.-P.586-593
19. Treanor J., Haeden F., Barbarash R., et all. Эффективность и безопасность перорального ингибитора нейраминидазы осельтамивира в лечении вирусного гриппа // JAMA.-2000.-V.-283.-Suppl.8.-P. 1016-1024.
20. Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) MMWR 2003; 52(rr08): 1-36.
21. Nichol K. Efficacy/ clinical effectiveness of inactivated influenza virus vaccines in adults. Textbook of influenza. Eds. Nicholson K., 1998:358-372
22. Рекомендации Консультативного Комитета по практике иммунизации (ACIP)/MMWR 2003; 52 (RR08): 1-36

Тамифлю®: Досье препарата



o1
»» Подробно о лекарствах »» F. Hoffmann-La Roche »» Тамифлю



Top100