Справочник »» Подробно о лекарствах »» F. Hoffmann-La Roche »» Мадопар
 Здоровый образ жизни с современными технологиями Соглашение об использовании 

Клиническая эффективность разовой утренней дозы различных лекарственных форм леводопы.

F. Stocchi, S. Ruggien, A. Monge, G. Nordera, P. Bolner, F. Viselli, L. Bramante, N.P. Qumn, F. D Pandis, M. Manfredi

Резюме: для многих пациентов с болезнью Паркинсона и двигательными флюктуациями, связанными с приемом леводопы, латентный период начала действия разовой дозы стандартной формы леводопы может быть как слишком долгим , так и непостоянным. Доступные в настоящее время препараты леводопы пролонгированного действия обладают продолжительным латентным периодом наступления фазы "включения" в силу своих фармакокинетических особенностей. В этой статье приводятся результаты предыдущих исследований по клинической эффективности разовых утренних доз леводопы метилэстер (250\50), Мадопара-суспензии (2х100\25) и Синемета плюс (2х100\25). Мы также сообщаем предварительные результаты клиникофармакокинетического исследования по сравнению эффективности разовой дозы Мадопара ГОЁ (ГСС) и комбинации ГСС с Мадопаром-суспензией и Мадопаром 125 мг. Результаты первого исследования показали, что жидкие формы леводопы быстрее приводят к появлению клинического ответа, чем твердые формы. Предварительные результаты второго исследования демонстрируют, что комбинация Мадопара-суспензии и ГСС может дать ряд преимуществ при лечении больных с двигательными флюктуациями благодаря короткому латентному периоду "включения" и длительному клиническому эффекту. Ключевые слова: Болезнь Паркинсона, Леводопа, клинический ответ.

На начальных этапах терапия болезни Паркинсона обычно характеризуется. удовлетворительной эффективностью леводопы. с последующим прогрессирующиим снижением достигнутого эффекта , что в основном связано с появлением двигательных флюктуаций [1-3]. В результате, у большинства больных периоды нормальной двигательной активности сменяются периодами ограниченной подвижности, часто сопровождаемой эпизодами дискинезии и акинезии. Некоторые из периодов "выключения" резистентны к традиционным формам леводопы, или наступление клинического эффекта может оказаться фрустрирующе долгим и непостоянным^]. Быстродействующая, надежная пер оральная форма для восстановления нормальной двигательной активности была бы крайне необходима для возможно более раннего начала повседневной деятельности больных с паркинсонизмом. Более того, такой лекарственный препарат мог бы стать ценным терапевтическим средством у больных с продолжительными неприятными периодами "выключения" Мы изучали клиническую эффективность и фармакокинетику разных лекарственных форм леводопы при Монотерапии и при их комбинациях.

Мадопар-суспензия, леводопа метилэстер и Синемет плюс.

Исследовано 30 пациентов (средний возраст 49.6 -\- 8.4) идиопатическим паркинсонизмом с колебаниями эффективности стандартной формы леводопы. Все больные были госпитализированы и последняя доза леводопы была дана вечером накануне исследования Пациенты не принимали пищу и другие лекарственные препараты до окончания исследования. Все больные в случайном порядке в разные дни получили либо леводопу метялэстер (МЭ) в растворе (250 мг + 50 мг бензеразида), либо Мадопар-суспензию (МС) 2х25\100. Из этих

больным семерым был назначен Синемет плюс (СП) 2х25\100. Оценка моторных функций проводилась на основании унифицированной шкалы болезни Паркинсона (UPDRS). У 13 больных, получавших МЭ, латентность "включения" составила 24.7+V- 8-5 минут и продолжительность фазы "включения" была 232+\-175 минут. На фоне приема МС латентность "включения" была 30.3-\-10.3 минут и продолжительность этой фазы составила 205-г\-187 минут. Латентность "включения" существенно не отличалась при приеме МЭ и МС. Латентные периоды и продолжительность фазы "включения" у семи больных , получавших МЭ, МС и СП показаны на рисунке!.

Рисунок 1. Латентность и продолжительность периодов "включения" после приема эквимолярных доз разных лекарственных форм леводопы у семи пациентов. Латентность фазы "включения" была значительно дольше при приеме Синемета Плюс по сравнению с другими препаратами леводопы.

Латентность "включения" существенно не различалась при приеме МЭ и МС, так же как и в двух предыдущих исследованиях. Однако, продолжительность латентного периода фазы "включения" на фоне терапии МЭ и МС была значительно меньше по сравнению с СП. Продолжительность фазы "включения" была равной у всех лекарственных форм ( см.рис. 1). По данным UPDRS величина "включения" (шкала "включения-выключения") была аналогичной для всех трех препаратов . Никаких побочных эффектов при приеме всех трех препаратов отмечено не было.

Мадопар ГСС, Мадопар-суспензия плюс ГСС и Мадопар плюс ГСС.

Препараты леводопы с медленным высвобождением активного вещества являются практичным и эффективным методом получения длительной и стабильной концентрации леводопы в плазме[5]. К сожалению, доступные в настоящее время препараты с непрерывным высвобождением леводопы ( Мадопар ГСС и Синемет CR) характеризуются очень длительным латентным периодом наступления фазы "включения" в силу их фармакологических особенностей. Кривая концентрации леводопы в плазме при приеме этих препаратов не имеет начального пика, в связи с чем у большинства больных с моторными флюктуациями не наступает фазы "включения" при приеме первой дозы или ее наступление происходит недопустимо долго [б,7]. Нами уже было показано, что сочетанное назначение быстро абсорбируемых препаратов леводопы , таких как леводопа метилэстер, вместе с препаратами с постепенным высвобождением леводопы, обладает значительными клиническими преимуществами у пациентов с флюктуациями, особенно при приеме в качестве первой дневной дозы. Тем не менее, мы исследовали клинический эффект и сЬаомакокинетические поосЬили комбинаций малопаоа ГСС со стандаотным Мадопаоом 125 и Мадопаром-суспензией. Мы сообщает о предварительных результатах по трем исследованным пациентам.

Были исследованы трое больных ( один мужчина и две женщины), в возрасте от 5 5 "до 58 лет У всех больных был диагностирована идиопатическая болезнь Паркинсона и отмечены четкие флюктуации моторных функций. Все больные были госпитализированы, антипаркинсонические препараты были отменены накануне вечером перед назначением исследуемых комбинаций леводопы.

Три различных схемы лечения леводопой были назначены в случайном порядке в 9 часов vroa натощак в три разных дня. Препараты назначались в следующих дозах: 2 капсулы Мадопаоа ГСС ( 100 мг леводопы - 25 мг бензеразида в каждой); 1 таблетка стандартного Мадопара ( 100 мг леводопы +25 мг бензеразида) плюс 1 капсула Мадопара ГСС ; 1 таблетка Мадопара-суспензии ( 100 мг леводопы-"- 25 мг бензеразида) плюс 1 капсула Мадопара ГСС. Забор крови ( 5 мл) из кубитальной вены прор{зводился сразу после назначения препаратов и через 15,30, 45, 60, 90, 120, 150, 180, 240, 300, 360, 420, 480, 540, 600 минут. Анализы были собраны в гепаринизированные пробирки, и хранились во льду до отделения плазмы, затем -при температуре - 80С до определения содержания 3-оксиметилдофа (3-ОМД). Параллельно с исследованием, крови, проводилась оценка клинической симптоматики по шкале моторных расстройств UPDRS.

Количественный анализ уровней леводопы и 3-ОМД в плазме крови проводился в течении 2 недель с использованием высоко технологичной жидкостной хроматографии с электрохимической детекцией.

Фаза "включения" наступила у всех трех больных при приеме всех трех схем лечения. При Монотерапии ГСС фаза "включения" наступала через 100-120 минут. При комбинация стандартного Мадопара и ГСС "включение" происходило через 30-60 минут, в то время как сочетание ГСС и Мадопара -суспензии "включало" пациентов в течении 20-25 минут ( рисунок

Рисунок 2. Продолжительность латентных периодов фазы «включения» у трех больных при назначении комбинаций разных фармакологических лекарственных форм леводопы и Мадопаром ГСС.

Продолжительность фазы "включения" была приблизительно равной при назначении обеих комбинаций , но более короткой при Монотерапии ГСС ( рисунок 3).

Рисунок 3. Продолжительность фазы «включения» у трех больных при приеме комбинации разных лекарственных форм леводопы и Мадопара ГСС.

На рисунке 4 показан график зависимости концентрации леводопы в плазме крови от времени для всех трех схем терапии.

Рисунок 4. Концентрация леводопы в плазме крови после приема : 2 доз Мадопара ГСС ( 200+50), 1 Мадопара-суспензии (100+25) +1 Мадопара ГСС (100+25) и 1 стандартного Мадопара (100+25) + 1 Мадопара ГСС.

Обсуждение.

Первое исследование показало, что леводопа в жидкой форме, как метилэстер или Мадопар-суспензия, была значительно эффективнее в устранении акинезии у больных паркинсонизмом по сравнению с твердыми лекарственными формами . Более того, эти препараты обеспечивают адекватную продолжительность и качество периодов "включения" и , таким образом, имеют клиническое преимущество в лечении моторных флюктуаций при болезни Паркинсона. Предварительные результаты проводимого исследования с ГСС в сочетании либо с Мадопаром -суспензией, либо со стандартным Мадопаром подтверждают, что Монотерапия препаратами с постепенным высвобождением леводопы сопоовожлается замедленным наступлением фазы "включения" у больных с флюктуациями. Напротив, в нашем исследовании комбинация ГСС с Мадопаром-суспензией дает наиболее удовлетворительный клинический результат. Пациенты быстро "включаются" и сохраняют подвижность значительно дольше, чем при Монотерапии ГСС. Сочетание стандартного Мадопара с ГСС давало более быстрое наступление эффекта, чем при Монотерапии ГСС, но более медленное , чем при комбинации ГСС с Мадопаром-суспензией.

Кривые уровня леводопы в плазме показывают, что растворимые формы Мадопара в сочетании с ГСС дают быстрый и определенный пик концентрации препарата, с последующим постепенным снижением уровня леводопы.

1. Fahn S. "On-off' phenomenon wich levodopa therapy in parkinsonism. Clinical and pharmaco-logic correlations and the efface of intramuscular pyridoxine. Neurology 1974;24:431-41.
2. Sweet RD/ McDoweil FH. Plasma dopa concentration and the "on-off" effect after chronic treatment ofFarkinson's disease. N'eurology 1974-/24 : 953-6 .
3. MarsdenJCD/ Parkes JD. "On-off" effects in patients with Parkinson'"' s disease on chronic levodopa therapy. Lancet 197611:292-6 .
4. Nutt JG/ Woodward WR, Hammerstad JP/ Carter JH/ Anderson JL. The "on-off" phenomenon in Parkinson's disease. N Engi J Med 1984-/310:433-3.
5. Nutt JG, Woodward WR/ Carter JH. Clinical and biochemical studies with sustained release levodopa-carbidopa. Neurology 1986;36:1206-11.
6. Marion MH, Stocchi F/ Quinn NP/ Jenner P, Marsden CD. Single dose s^udy of slow release preparation of levodopa and benserazide (Madopar H3S) in Parkinson's disease. Adv Neural 1986145-493-6.
7. LeWitt PA/ Nelson MV/ Berchou RC, et ai. Sustained release carbidopa-levodopa (Sinemet 50/200 CR 4): clinical and pharmacokinetic studies. Neurology 1989- ,39(.suppi 2):45-53. 3. Stocchi F/ Quinn NP/ Barbato L/ ec al. Comparison between a fast and a slow release preparation of levodopa and a combination of the two: a clinical and pharmacokinetic study. Clin Neuro- pharmacol 1994 ; 17:33-44.

 Здоровый образ жизни с современными технологиями Соглашение об использовании 
o1
Справочник »» Подробно о лекарствах »» F. Hoffmann-La Roche »» Мадопар