Справочник »» Подробно о лекарствах »» FIC Medical »» Хофитол
 Здоровый образ жизни с современными технологиями Соглашение об использовании 

Опубликовано в Российском журнале гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии, № 4 - 2007.

Диагностика и лечение билиарного сладжа у больных язвенной болезнью

И.В. Маев, Д.Т. Дичева, Т.А. Бурагина
(Московский государственный медико-стоматологический университет)

Целью исследования было выявить частоту встречаемости билиарного сладжа (БС) у пациентов с язвенной болезнью (ЯБ), не предъявлявших жалоб, характерных для патологии желчевыводящих путей в анамнезе и на момент обращения за медицинской помощью, а также оценить эффективность препарата хофитол в коррекции выявленных нарушений.

В исследование было включено 112 человек, из них с обострением язвенной болезни желудка (ЯБЖ) - 38 и с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки (ЯБДПК) - 74. БС в полости желчного пузыря выявлен у 45 (40,2%) больных: при ЯБЖ - у 13 (34,2%) из 38 человек, при ЯБДПК - у 32 (43,2%) из 74.

У 41 пациента для лечения применялся хофитол. Через 28 дней от начала терапии полная элиминация БС отмечалась у всех больных при 1-м и 2-м типах БС и у 4 (66,7%) из 6 человек- при 3-м типе.

Выводы: пациенты с ЯБЖ и ЯБДПК должны обследоваться с целью выявления БС; хофитол показал высокую эффективность в коррекции БС у обследованных больных.

Ключевые слова: билиарный сладж, язвенная болезнь, желчнокаменная болезнь, хофитол.

Diagnostics and treatment of biliary sludge in patients with peptic ulcer

I.V, Mayev, D.T. Dicheva, T.A. Buragina

Aim of investigation was to reveal frequency of biliary sludge (BS) at patients with peptic ulcer disease (PUD), not presenting complaints, typical for biliary pathology in past history and at the moment of investigation, and to estimate efficacy of chophytol in correction of the revealed disorders.

Original study included overall 112 patients, of them 38 were with relapse of peptic ulcer of the stomach (PUS) and 74 - with peptic ulcer of the duodenum (PUD). BS in the lumen of gallbladder was revealed in 45 (40,2 %) patients: at PUS - in 13 (34,2%) of 38 cases, in PUD - in 32 (43,2%) of 74 cases.

Chophytol was prescribed for 41 patients. In 28 days after onset of therapy complete elimination of BS was detected in all patients with the 1st and 2nd types of BS, and in 4 (66,7%) of 6 person - with the 3rd type.

Conclusions: patients with PUS and PUD should be screened for BS; chophytol has shown high efficacy in correction of BS at investigated patients.

Keywords: biliary sludge, peptic ulcer, cholelithiasis, chophytol.

В большом числе как иностранных, так и отечественных публикаций указывается на рост распространенности патологии билиарной системы, и в частности желчнокаменной болезни (ЖКБ) [4, 12, 21].

ЖКБ относится к числу наиболее часто встречающихся заболеваний. По данным бюро медицинской статистики г. Москвы, за 10 лет распространенность билиарной патологии среди жителей города увеличилась в 1,5 раза и составила на 100 000 человек 2114 случаев в 1993 г. и 3076 - в 2003 г. В целом по России ЖКБ выявляется у 13-20% населения. В последние годы наблюдается рост заболеваемости среди лиц молодого возраста с нормальным индексом массы тела. У женщин ЖКБ встречается в 2 раза чаще, чем у мужчин, однако с возрастом отмечается тенденция к уменьшению этого соотношения. В последние десятилетия зафиксировано увеличение частоты холелитиаза у лиц молодого возраста: в 16,4% ЖКБ формируется в возрасте до 35 лет. Несомненно, что данные статистики зависят от обращаемости пациентов за медицинской помощью. Бессимптомным течением ЖКБ объясняется тот факт, что от 6 до 29% случаев заболевания выявляется только при аутопсии [12].

В мировой практике по числу оперативных вмешательств холецистэктомия, проведенная но поводу ЖКБ, занимает 2-е место после аппендэктомии. Это связано с тем, что ЖКБ в течение длительного времени может протекать бессимптомно и диагностироваться лишь на стадии хронического калькулезного холецистита, когда консервативная терапия практически неэффективна [8, 20].

С точки зрения патогенеза ЖКБ принято рассматривать как многостадийный процесс, при котором периоду камнеобразования предшествуют физико-химические сдвиги, приводящие к повышению литогенности желчи и снижению сократительной способности желчного пузыря [11, 25].

Повышение литогенности желчи чаще всего обусловлено нарушением соотношения холестерина, желчных кислот и фосфолипидов. При наличии избытка холестерина желчь не может поддерживаться в солюбилизированном состоянии, а значит, осаждается в виде кристаллов моногидрата холестерина, создавая основу для формирования билиарного сладжа. При сохраненной сократительной активности желчного пузыря агломерировавшие частицы эвакуируются в двенадцатиперстную кишку. Таким образом, персистенция БС возможна лишь в условиях билиарной дисфункции по гипокинетическому типу [11, 19].

Частое вовлечение в патологический процесс желчного пузыря при ЯБ, особенно дуоденальной локализации, связывается с анатомо-эмбриональным единством двенадцатиперстной кишки и билиарного тракта.

Помимо анатомического существует тесное функциональное единство гепатопанкреатодуоденальной области. Двенадцатиперстная кишка является регулирующим органом, соподчиненно с которым функционирует панкреатобилиарное звено пищеварительной системы. При ЯБДПК неизбежно страдает моторная функция пораженного органа, приводя к дуоденостазу и вторичной дисфункции сфинктера Одди и желчного пузыря [10, 15, 16].

Известно также, что застой желчи в желчном пузыре по принципу обратной связи угнетает холерез. При этом уменьшается синтез солюбилизантов холестерина - лецитина, желчных кислот и их конъюгатов, что ведет к возрастанию литогенности желчи. Гипомоторный желчный пузырь не способен удалять все частицы, подвергшиеся агломерации [7, 9, 24]. По данным Т.В. Гераськиной, имеется положительная корреляция между выраженностью гипокинетической дисфункции и индексом литогенности желчи [2]. Помимо этого моторно-тонические расстройства могут вызывать развитие воспалительных и застойных явлений в билиарном тракте, приводя к формированию БС [1, 5, 17, 22].

Рассмотренные выше патогенетические механизмы формирования БС, обусловленные анатомо-эмбриональным и функциональным единством двенадцатиперстной кишки и билиарного тракта, подтверждаются клиническими данными. Так, при анализе заболеваний органов пищеварения А. А. Ильченко показал, что у 60% пациентов, у которых был выявлен БС, он сочетался с патологией гастро-дуоденальной зоны, в частности у 25% - с ЯБДПК и у 25,2% - с хроническим гастритом [4, 6].

Согласно классификации ЖКБ, утвержденной на 3-м съезде гастроэнтерологов России, БС рассматривался как предкаменная стадия [4]. Выделение указанной стадии обусловлено тем, что при адекватном консервативном лечении пациента возможна полная элиминация сладжа из полости желчного пузыря. Это позволяет предотвратить прогрессирование заболевания и избежать оперативного вмешательства.

А. А. Ильченко и соавт. выделяют патогенетические подходы к медикаментозной коррекции предкаменной стадии ЖКБ [7]:

  • уменьшение синтеза холестерина в гепатоците;
  • повышение секреции холестерина с желчью;
  • восстановление сократительной функции желчного пузыря;
  • уменьшение всасывания холестерина в кишечнике (блокаторы липаз, энтеросорбенты);
  • восстановление кишечного транзита.

    В качестве препарата, обеспечивающего медикаментозную коррекцию БС, в настоящем исследовании использовался хофитол. Это лекарственное средство, приготовленное из очищенного экстракта сока свежих листьев артишока (Cynara scolymus), который обладает холеретическим, холекинетическим, гепатопротективным и гиполипидемическим действием.

    В 1995 г. на экспериментальной модели с применением меченных радиоактивным С14-ацетатом гепатоцитов была показана способность артишока тормозить синтез холестерина в гепатоцитах. Прием хофитола приводит к нормализации индекса литогенности желчи за счет как снижения синтеза холестерина гепатоцитами, так и нормализации внутриклеточного обмена фосфолипидов, стимулируя помимо этого холекинез. Таким образом, хофитол оказывает воздействие как минимум на 3 звена формирования БС: уменьшает синтез холестерина в гепатоцитах, повышает экскрецию холестерина с желчью, восстанавливает сократительную функцию желчного пузыря.

    В ходе проведенного нами исследования выявлялась частота встречаемости БС у пациентов с язвенной болезнью, не предъявлявших жалоб, характерных для патологии желчевыводящих путей в анамнезе и на момент обращения за медицинской помощью, а также оценивалась эффективность препарата хофитол в коррекции выявленных нарушений.

    Материал и методы исследования

    Критериями включения в исследование было отсутствие типичных жалоб (горечь во рту, боли в правом подреберье) и анамнестических данных о патологии билиарной системы. К критериям исключения относились возраст моложе 18 и старше 60 лет, тяжелые сопутствующие заболевания (злокачественные образования, выраженная сердечно-легочная недостаточность, сахарный диабет, заболевания печени). Эффективность хофитола оценивалась клинически и инструментально.

    Исследование проводилось в два этапа. На 1-м этапе ставилась задача выявить частоту встречаемости и тип БС у пациентов с ЯБЖ и ЯБДПК в стадии обострения. На 2-м этапе больные повторно осматривались через 4 мес после достижения стойкой ремиссии заболевания. При УЗИ органов брюшной полости оценивалось наличие или элиминация, а также тип БС. Пациентам с выявленным БС назначался хофитол по 400 мг 3 раза в день за 30 мин до еды, эффективность препарата оценивалась на 14-й и 28-й день лечения. В исследование было включено 112 человек: с обострением ЯБЖ - 38, с ЯБДПК - 74. Мужчин было 63 (56,3%), женщин - 49 (43,7%), средний возраст 36,5±12,1 года. Билиарный сладж выявлен у 45 больных, которые были включены во 2-й этап исследования, однако фактическое количество составило 41 человек, так как 4 пациента для повторного контрольного обследования не явились. От приема хофитола отказались 7 больных, мотивируя это отсутствием субъективных жалоб, в дальнейшем они составили контрольную группу. При УЗИ органов брюшной полости у 3 пациентов БС не был обнаружен, что свидетельствует о его самопроизвольной элиминации.

    Всем больным проводились следующие исследования: уреазный дыхательный тест с помощью аппарата "ELITE 801" для определения инфицированности Helicobacter pylori; эзофагогастродуоденоскопия аппаратом "PENTAX EG-2940" (при язвенном поражении желудка, кроме того, выполнялась прицельная биопсия слизистой оболочки с последующим гистологическим и цитологическим исследованием биоптатов для исключения злокачественного поражения); ультразвуковое исследование органов брюшной полости аппаратом "Hewlett Packard" с использованием конвексного датчика С6-2 частотой 2-6 МГц.

    В связи с невозможностью проведения динамической билисцинтиграфии в условиях нашего стационара выполнялось ультразвуковое исследование желчного пузыря. В качестве безусловного критерия нарушения моторной функции по гипокинетическому типу рассматривалось наличие сладжа в желчном пузыре, который на основании классификации [6] подразделялся на следующие типы:
    1-й - взвесь гиперэхогенных частиц (ВГЧ) - визуализируется в виде точечных, единичных или множественных, смещаемых, гиперэхогенных образований, не дающих акустической тени, выявляемых при изменении положении тела пациента;
    2-й - эхонеоднородная желчь с наличием сгустков - диагностируется в случае обнаружения единичных или множественных участков повышенной плотности с четкими или размытыми контурами, смещаемых, расположенных по задней стенке желчного пузыря, не дающих акустической тени;
    3-й - замазкообразная желчь - представлена эхонеоднородной желчью со сгустками различной плотности, смещаемыми, не дающими акустической тени или в редких случаях с эффектом ее ослабления за сгустком.

    Нами измерялась площадь участка повышенной эхогенности в полости желчного пузыря, который и был представлен Б С 3-го типа до начала терапии и на фоне ее проведения.

    Результаты исследования и их обсуждение

    БС выявлен у 45 (40,2%) обследованных: при ЯБЖ - у 13 (34,2%) из 38 пациентов, среди них было 8 (61,5%) мужчин и 5 (38,5%) женщин, при ЯБДПК - у 32 (43,2%) из 74 - соответственно у 18 (56,3%) мужчин и 14 (43,7%) женщин (рис. 1а, б).

    Рис 1. Частота выявления билиарного сладжа у больных с ЯБЖ (а) и ЯБДПК (б)

    У всех пациентов определялся тип БС (рис. 2).

    Рис 2. Частота выявления типов билиарного сладжа у обследованных больных

    1-й тип выявлен у 34 (75,5%) из 45 обследованных. Язвенный дефект локализовался в желудке у 8 (61,5%) из 13 человек, из них у мужчин - в 62,5% случаев (у 5 из 8) и у женщин - в 37,5% (у 3 из 8). В луковице двенадцатиперстной кишки - у 81,2% больных (у 26 из 32), из них у мужчин - в 53,8% случаев (у 14 из 26), а у женщин - в 46,2% (у 12 из 26).

    2-й тип обнаружен у 5 (11,2%) из 45 пациентов. Язвенный дефект локализовался в желудке у 15,3% (у 2 из 13 - оба были мужчинами). В луковице двенадцатиперстной кишки - у 11,5% (у 3 из 26), из них у мужчин - в 66,7% случаев (у 2 из 3), а у женщин - в 33,3% (у 1 из 3) - рис. 3.

    Рис 3. Билиарный сладж 2-го типа у больного ЯБЖ с длительностью анамнеза 5 лет 8 мес.

    3-й тип определялся у 6 (13,3%) из 45 больных. В желудке язвенный дефект локализовался у 23,1% пациентов (у 3 из 13), из них у мужчин - в 33,3% случаев (у 1 из 3), у женщин - в 66,7% (у 2 из 3). В луковице двенадцатиперстной кишки - у 15,4% пациентов (у 4 из 26), из них у мужчин и женщин поровну (у 2 из 4) - рис. 4.

    Рис. 4. Билиарный сладж 3-го типа у больного ЯБДПК с длительностью анамнеза 4 года 3 мес

    Полученные результаты свидетельствуют о том, что при ЯБЖ и ЯБДПК, несмотря на отсутствие типичных жалоб и анамнестических данных о патологии билиарной системы, более чем в трети случаев (40,2%) выявлялся сладж в полости желчного пузыря как проявление гипокинетической дисфункции. Преобладающим (75,5%) был 1-й тип БС, представленный взвесью гиперэхогенных частиц, 2-й и 3-й типы встречались почти с одинаковой частотой (11,2 и 13,3% соответственно).

    Из сказанного следует, что у пациентов с язвенной болезнью целесообразно проводить ультразвуковое исследование с целью выявления Б С как предкаменной стадии ЖКБ, развивающейся на фоне сократительной активности желчного пузыря по гипокинетическому типу. Требуется динамическое наблюдение за ними и при сохранении патологических изменений - своевременное превентивное лечение ЖКБ.

    На 2-м этапе исследования при контрольном УЗИ органов брюшной полости самопроизвольная элиминация БС отмечена у 3 (6,7%) из 45 человек, все они имели 1-й тип БС и страдали ЯБДПК. Таким образом, несмотря на стойкую ремиссию язвенной болезни, наличие Б С указывает на сохраняющуюся дисфункцию желчного пузыря по гипокинетическому типу и стойкое повышение литогенности желчи.

    Эффективность хофитола оценивалась у 35 пациентов: с 1-м типом БС - у 25 (71,4%), со 2-м типом - у 4 (11,4%), с 3-м типом - у 6 (17,2%). Через 14 дней после начала терапии элиминация Б С наблюдалась у 9 (36%) из 25 пациентов - все с 1-м типом БД. У пациентов со 2-м и 3-м типами БС сохранялся. Спустя 28 дней полная элиминация зарегистрирована в 100% случаев при 1-м и 2-м типах и в 66,7% (у 4 из 6 человек) - при 3-м типе (см. рис. 4).

    У пациентов с 3-м типом БС определялась площадь участка желчи повышенной эхогенности. Если до лечения ее размеры равнялись 4,8±1,1 см2, то на фоне лечения отмечалось уменьшение площади неоднородной желчи: через 2 нед она составила 3,5±0,87 см2, а через 4 нед - 1,8±0,63 см2. После проведенной терапии гиперэхогенные частицы в полости желчного пузыря не найдены, несмотря на то, что сохранялся уменьшившийся в размерах сгусток замазкообразной желчи, что свидетельствует о тенденции к нормализации сократительной активности желчного пузыря.

    Лицам, отказавшимся от медикаментозного лечения и составившим контрольную группу, также проводилось УЗИ органов брюшной полости. Из 7 пациентов контрольной группы у 6 (85,7%) выявлялся 1-й тип БС и у одного (14,3%) - 2-й тип. Через 28 дней элиминация БС наблюдалась только у одного (14,2%) из 7 больных с 1-м типом БС. У 4 пациентов с БС 2-го типа динамики не отмечено.

    В качестве скринингового обследования больных ЯБ может быть рекомендовано выполнение УЗИ брюшной полости с целью выявления билиарного сладжа, свидетельствующего о формировании предкаменной стадии ЖКБ. Специалисты по УЗ-диагностике должны быть ориентированы на описание типа БС, так как это определяет длительность его предполагаемого лечения. Динамическая билисцинтиграфия является методом, позволяющим изучать функциональную активность билиарной системы, но она значительно повышает стоимость обследования и сопряжена с лучевой нагрузкой. Помимо этого данный метод доступен далеко не во всех лечебных учреждениях, особенно на уровне поликлинического звена.

    При повторном УЗИ желчного пузыря сладж сохранялся у 93,7% больных, что указывает на стойкие моторные нарушения, поэтому пациенты с ЯБ и выявленным БС должны динамически наблюдаться и получать адекватное лечение с целью профилактики ЖКБ.

    Среди этиологических факторов ЖКБ к общепринятым относятся: возраст старше 60 лет, женский пол, наследственная отягощенность, избыточная масса тела, питание с высоким содержанием холестерина, прием лекарственных препаратов (клофибрат, сандостатин, октреатид), заболевания печени (первичный билиарный цирроз), тонкой кишки (болезнь Крона, глютеновая энтеропатия, резекция подвздошной кишки, длительная диарея). С нашей точки зрения, в качестве этиологического фактора могут рассматриваться стойкие моторно-тонические нарушения гастро-дуоденальной зоны, в частности у пациентов с ЯБЖ и ЯБДПК.

    Выводы

    1. Пациенты с ЯБЖ и ЯБДПК должны обследоваться с целью выявления БС как предкаменной стадии ЖКБ.
    2. Специалисты по УЗ-диагностике должны быть нацелены на выявление типа БС, так как это определяет терапевтическую тактику.
    3. Хофитол показал высокую эффективность в коррекции Б С у обследованных больных.

    Список литературы

    1. Вахрушев Я.М., Муфаздалова И.В. Исследование функционального состояния гепатобилиарной системы в динамике лечения больных язвенной болезнью // Эксп. клин, гастроэнтерол.- 2005. - № 2. - С. 44-48.
    2. Гераськина Т. В. Хронический холецистит : клинико-биохимические, функциональные и иммуногисто-химические аспекты камнеобразо-вания: Дис. ... канд. мед. наук. - Саратов, 1994. - 114 с.
      3. Григорьев П.Я., Яковенко А.В. Клиническая гастроэнтерология. - М.: МИА, 2001. - 704 с.
    3. Ильченко А.А. Желчнокаменная болезнь. - М, 2004. - 200 с.
    4. Ильченко А.А., Вихрова Т.В., Орлова Ю.Н. и др. Билиарный сладж. Современный взгляд на проблему // Гепатология. - 2003. - № 6. - С. 20-25.
    5. Ильченко А.А., Вихрова Т.В., Орлова Ю.Н., Силъвестрова СЮ. Билиарный сладж: от патогенеза к лечению: Метод, рек. - М., 2004. - 32 с.
    6. Ильченко А.А., Делюкина О.В. Клиническое значение билиарного сладжа // Consilium medicum (прил. "Гастроэнтерология"). - 2005. - № 2.
    7. Лейшнер У. Практическое руководство по заболеваниям желчных путей. - М.: Гэотар-мед, 2001. - 264 с.
    8. Мараховский Ю.Х. Профилактика и ранняя диагностика ЖКБ //' Рос. журн. гастоэнтерол., гепатол., колопроктол. - 1997. - Т. 7, № 1. - С. 62-72.
    9. Минушкин О.Н. Билиарно-печеночная дисфункция. - М., 2006. - 28 с.
    10. Окороков А. Н. Диагностика болезней внутренних органов. Диагностика болезней органов пищеварения. Т. 1. - М.: Мед. литература, 2002. - С. 548, 105.
    11. Рациональная фармакотерапия заболеваний органов пищеварения: Руководство для практикующих врачей / Под общ. ред. В.Т. Ивашкина. - М.: Литтерра, 2003. - 1046 с.
    12. Шерлок Ш., Дули Дж. Заболевание печени и желчных путей: Практ. руководство: Пер. с англ. / Под ред. З.Г. Апросиной, Н.А. Мухина. - М.: Гэотар-мсд, 2002. - 864 с.
    13. Bergasa N. V., Janes E.A. The pruritus of cholestasis: potential pathogenic and therapeutic implications of opioids // Gastroenterology. - 1995. - Vol. 108. - P. 1582-1586.
    14. Bianchi G., Bugianesi E. et al. Glutation kinetics in normal man and in patients with liver cirrhosis // J. Hepatol. - 1997. - Vol. 26, N 3. - P. 606-613.
    15. Chebli J.M., Ferrari Junior A.P., Silva M.R. et al. Biliary microcrystals in idiopathic acute pancreatitis: clue for occult underlying biliary etiology // Arq. Gastroenterol. - 2000. - Vol. 33, N 4. - P. 232-243.
    16. Corradini S.G., Elisei W., Giovannelli L. et al. Impaired human gallbladder lipid absorption in cho lesterol gallstone disease and its effect on cholesterol solubility, in bile // Gastroenterology. - 2000. - Vol. 118. - P. 912-920.
    17. Escobar Castro H., Garcia NovoM.D., Olivares P. Biliary lithiasis in childhood: therapeutic approaches // Ann. Pediatr.- 2004. - Vol. 60. - P. 170-174.
    18. Guma C, Viola L., Thome M. et al. Recurrence of vesicular microlithiasis. Controlled study with different doses of ursodeoxycholic acid // Medicina (B. Aires). - 1998. - Vol. 58, N 1. - P. 474-476.
    19. Hofmann A.F. Bile acid science (cholanology) at the dawn of a new millennium: past progress and challenges for the future. Bile acids in hepatobiliary disease / Ed. by M.P. Manns et al. - 1998. - P. 262-270.
    20. Johnson L.R. (ed.) Gastrointestinal physiology. - 5th ed. - New York: Plenum Press, 1996. - 720 p.
    21. Kuntz E., Kuntz H.D. Hcpatology, and practice: history, morphology, biochemistry, diagnostics, clinic, therapy. - Berlin-Heidelberg-New York: Spinger-Verlag, 2000. - 825 p.
    22. Lenaerts C, Lapierre C., Patriquin H. et al. Surveillance for cystic fibrosis-associated hepatobiliary disease: early ultrasound changes and predisposing factors. - 2003. - Vol. 143. - P. 343-350.
    23. Petroni M.L., Jazravi R.P., Pazzi P. et al. Ursodeoxycholic acid alone or with chenodeoxycholic acid of dissolution of cholesterol gall stones: a randomized multicentertrial // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2001. - Vol. 15. - P. 123-128.
    24. Porte P.L., Lafont H. et al. Composition and immunofluorescence studies of biliary sludge in patients with cholesterol or mixed gallstones // J. Hepatol. - 2000. - Vol. 33, N 3. - P. 352-360.
    25. Quallich L.G., Stern M.A., Rich M. et al. Bile duct crystals do not contribute to sphincter of Oddi dysfunction // Gastrointest. Endosc. - 2002. - Vol. 55, N 2. - P. 163-166.
    26. Tocchi A., Costa G., Lepre L. et al. Cholelithiasis in men. Observation on a case series of surgically treated 3047 patients // G. Chir. - 1999. - Vol. 20, N 11-12. - P. 474-478.
    27. Tritapepe R., Piro D., Annoni F., Seqala M. Predictive factors for cholelithiasis complications // Panminerva Med. - 1999. - Vol. 41, N 3. - P. 243-246.
    28. Zaniewski M., Ziaja K., Nowakowski P., Zabski M. et al. Is a postcholecystectomy syndroe the result of inappropriate preoperative diagnosis // Wiad. Lck. - 1999. - Vol. 52, N 11-12. - P. 597-590.
  •  Здоровый образ жизни с современными технологиями Соглашение об использовании 
    o1
    Справочник »» Подробно о лекарствах »» FIC Medical »» Хофитол