Справочник »» Подробно о лекарствах »» FIC Medical »» Хофитол
 Здоровый образ жизни с современными технологиями Соглашение об использовании 

Опубликовано в журнале:
Вопросы современной педиатрии »» 2005, т. 4, №3, с. 39—43

ЛЕКЦИЯ

Синдром холестаза у детей

Н.А.Коровина, И.Н.Захарова, Н.Е.Малова
Российская медицинская академия последипломного образования Министерства здравоохранения и социального развития РФ, Москва

Лекция посвящена вопросам патогенеза, особенностям клинического течения и диагностики синдрома холестаза у детей, а также дифференцированным подходам к терапии этого синдрома. Особое внимание уделено терапевтическим аспектам синдрома холестаза, сопровождающего лекарственно-индуцированные заболевания печени. Ключевые слова: внутрипеченочный, внепеченочный холестаз, дети, дисфункция билиарного тракта, урсодеоксихолевая кислота, экстракт артишока

Холестаз определяется как задержка желчи в желчевы-водящих путях вследствие нарушения ее образования, экскреции и выведения, т.е. патологического процесса на каком-то участке желчного тока (от гепатоцита до Фатерова соска). При холестазе может наблюдаться уменьшение ка-нальцевого тока желчи, печеночной экскреции воды и/или органических анионов (билирубина, желчных кислот), накопление желчи в гепатоцитах и желчевыводящих путях, задержка компонентов желчи в крови (желчных кислот, ли-пидов, билирубина) [1].

Традиционно по механизму развития холестаз подразделяется на внутрипеченочный и внепеченочный (табл. 1).

Современные представления о патогенезе холестаза основываются на морфологических исследованиях гепатоби-лиарного поражения. Большинство холестатических заболеваний печени связано с глубокими повреждениями гепато-цитов в виде изменения липидного состава мембран, разрушения цитоскелета, нарушения целостности канальцев [3, 4]. Эти изменения могут служить причиной проницаемости межклеточных плотных контактов и приводить к обратному току желчи в синусоиды.

Повышенная концентрация желчи вызывает печеночные и системные повреждения. При этом важнейшая роль принадлежит повреждающему действию токсичных желчных кислот. Хенодеоксихолевая - первичная желчная кислота, синтезирующаяся в печени из холестерина. Литохо-левая и деоксихолевая кислоты - вторичные кислоты, образующиеся в кишечнике из первичных под действием бактерий. Избыточное количество вторичных кислот вызывает повреждение мембран митохондрий гепатоцитов, блокаду синтеза АТФ в клетке, повышение внутриклеточной концентрации кальция, стимуляцию кальцийзависи-мых гидролаз, повреждающих цитоскелет гепатоцита. С токсическим влиянием желчных кислот связывают также апоптоз («запрограммированную» гибель) гепатоцитов. Этот механизм характеризуется повышением внутриклеточной концентрации магния с последующей активацией магнийзависимых трипсиноподобных ядерных протеаз-эндонуклеаз и деградацией ДНК гепатоцита. Кроме того, рассматривается еще один механизм апоптоза, связанный с не встречаемой в норме экспрессией антигенов HLA I класса на гепатоцитах, HLA И класса на эпителиальных клетках желчных протоков, что может способствовать развитию аутоиммунных реакций против гепатоцитов и желчных протоков. Повреждение гепатоцитов уменьшается за счет перемещения канальцевых белков-переносчиков желчных кислот в синусоидальную мембрану, в результате чего меняются полярность гепатоцита и направленность транспорта желчных кислот, предотвращается накопление желчных кислот в цитоплазме [5].

В зависимости от локализации гепатобилиарного поражения выделяют синдромы интралобулярного, экстралобуляр-ного и комбинированного холестаза (табл. 2).

При механической обструкции магистральных протоков основное значение в развитии холестаза имеет повышение давления в желчных протоках (гипертензия более 15-25 см водного столба приводит к подавлению секреции желчи) [1].

Таблица 1.
Основные патогенетические механизмы развития внутрипеченочного и внепеченочного холестаза [2]

Холестаз внутрипеченочный

Холестаз внепеченочный

  • Нарушение образования желчных кислот из холестерина в эндоплазматической ретикулярной ткани;
  • Задержка выделения желчных кислот;
  • Сгущение желчи за счет потери воды и проникновения белка из клетки в желчь;
  • Образование желчных тромбов;
  • Поражение печени при вирусной инфекции, приеме медикаментов

  • Повышение давления в желчных протоках вследствие нарушения оттока желчи при обтурации протоков изнутри (камни, паразиты, опухоль, кисты, воспаление) и снаружи (спайки, рубцы), аномалии развития;
  • Нарушение экскреции желчи из гепатоцитов

Таблица 2.
Разновидности внутрипеченочного холестаза в зависимости от его морфологического уровня (С.Д. Подымова, 1993 [6], в модификации)

Интралобулярный холестаз

Экстралобулярный холестаз

Комбинированный холестаз

Заболевания с повреждением паренхимы печени:

  • Дефект клеточных органелл и ферментных систем;
  • Гепатиты;
  • Холестаз беременных

Обструктивно-воспалительный процесс в портальных полях:

  • Первичный билиарный цирроз; Болезнь Кароли; Гранулематоз; Саркоидоз; Туберкулез; Лимфогранулематоз

  • Вторичный склерозирующий холангит (камни, стриктуры протоков);
  • Интрапеченочный перихолангит (первичный склерозирующий холангит);
  • Хронический деструктивный холангит у больных первичным билиарным циррозом, неспецифическим язвенным колитом

Таблица 3.
Основные причины холестаза у детей в различных возрастных группах [7]

Возрастные группы

Причины холестаза

внутрипеченочный холестаз внепеченочный холестаз

Дети до 1 года

  • Фетальный гепатит (вирус простого герпеса, цитомегаловирус, сифилис, туберкулез, токсоплазмоз, листериоз);
  • Муковисцидоз;
  • Галактоземия;
  • Неонатальный гемохроматоз;
  • Наследственная тирозинемия;
  • Наследственная непереносимость фруктозы;
  • Гипотиреоз;
  • Гипопитуитаризм;
  • Дефицита! -антитрипсина;
  • Обменные заболевания;
  • Длительное парентеральное питание;
  • Синдром сгущения желчи

  • Атрезия внепеченочных желчных протоков;
  • Киста общего желчного протока;
  • Врожденный стеноз общего желчного протока;
  • Желчные пробки общего желчного протока;
  • Желчнокаменная болезнь

Дети старше 1 года

  • Перенесенный вирусный гепатит;
  • Билиарный цирроз печени;
  • Лекарственные поражения печени (ГКС, анаболические стероиды, андрогены, эстрогены и др.)

  • Киста общего желчного протока;
  • Врожденный стеноз нижней части желчного протока;
  • Холелитиаз;
  • Сдавление общего желчного протока лимфоузлами, опухолью;
  • Пороки развития желчных ходов;
  • Синдром Жильбера;
  • Неспецифический язвенный колит;
  • Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь

Несмотря на то, что многие заболевания сопровождаются синдромом холестаза, большинство случаев можно отнести к трем основным категориям, связанным с интра- или экст-рагепатическими факторами (рис. 1).

Распространенной причиной холестаза у детей старше 1 года являются нарушения функции желчевыводящих путей, возникающие на фоне нарушения режима питания, приема лекарственных препаратов. Важное значение имеют психоэмоциональные перегрузки, стрессовые ситуации. Нередко холестаз возникает при глистной инвазии, после перенесенного вирусного гепатита.

Обращает внимание разнообразие причинных факторов холестаза у детей раннего возраста. В дошкольном и школьном возрасте синдром холестаза чаще возникает вследствие обтурации желчевыводящих путей конкрементами, гельминтами, кистой, опухолью и другими факторами (табл. 3).

Основные клинические проявления синдрома холестаза, как внутри-, так и внепеченочного, связаны с задержкой субстанций, экскреция которых зависит от тока желчи. В результате повышения в крови концентрации веществ, входящих в состав желчи (желчных кислот, холестерина, билирубина), может появляться кожный зуд различной интенсивности, развиваться желтуха и, при длительном существовании холестаза, ксантоматоз. Как правило, первым признаком холестаза является желтуха. Появление кожного зуда свидетельствует о задержке экскреции желчных кислот в желчь. При хроническом холестазе значительно повышается уровень общих липидов в сыворотке крови, особенно общего холестерина, что связано с усилением его синтеза и регургитацией холестерина желчи в кровоток [8].

Рис. 1.
Виды холестаза в зависимости от факторов, приводящих к нарушению тока желчи [2].

Х О Л Е С Т А З

ФУНКЦИОНАЛЬНЫЙ:

  • Гиподинамия;
  • Гипотония;
  • Стресс;
  • Голодание;
  • Нарушение режима питания;
  • Лекарственные препараты

ВОСПАЛИТЕЛЬНЫЙ:

  • Внутриутробные инфекции;
  • Гепатиты;
  • Паразитарные инвазии;
  • Острые инфекции

ОРГАНИЧЕСКИЙ:

  • Пороки развития;
  • Генетически
    детерминированные
    синдромы;
  • Муковисцидоз

Другим следствием нарушенного образования и/или экскреции желчи является нарушение процессов всасывания в тонком кишечнике (рис. 2).

Длительно сохраняющийся холестаз (в течение месяцев-лет) приводит к развитию билиарного цирроза, портальной гипертензии, печеночной недостаточности. Возможно развитие желчнокаменной болезни.

Рис. 2.
Последствия дефицита желчи при хроническом холестазе [9].

Одним из наиболее значимых состояний, сопровождающихся синдромом холестаза, являются лекарственно-индуцированные заболевания печени. Гепатотоксический эффект часто используемых лекарств непредсказуем (идиосинкразическая реакция) и проявляется при их применении в обычных терапевтических дозах. Морфологическим отражением является холестаз, в ряде случаев - в сочетании с центролобупярным некрозом печени [4].

Выделяют два механизма возникновения синдрома холестаза, обусловленного приемом лекарственных препаратов: невоспалительный и дуктопенический холестаз. Невоспалительный холестаз возникает на фоне длительного применения природных и синтетических эстрогенов, андроге-нов и анаболических стероидов. Они уменьшают ток желчи, билиарную секрецию желчных кислот и анионов, а также снижают проницаемость мембраны гепатоцитов и активность Ма*-/К*-АТФ-азы [6]. При дуктопеническом холестазе отмечается прогрессирующая деструкция дуктул, приводящая к развитию так называемого синдрома «исчезающих» желчных ходов. Механизм, при котором селективно страдает эпителий желчных ходов, окончательно не ясен. Предполагается участие аутоиммунных реакций. Такой тип холе-статического поражения печени могут вызывать различные фармакологические препараты (табл. 4).

Таблица 4.
Препараты, вызывающие холестаз [8]

Группы

Препараты

Психотропные Хлорпромазин, диазепам, мепазим, мепробомат, плаксидил, либниум

Антибактериальные

Эритромицин, ампициллин, нитрофурантоин, ко-тримоксазол,
цефтриаксон, гризеофульвин, рифампицин, оксациллин

Гипогликемические

Хлорпропамид, толбутамид, метагексамид

Антиаритмические

Аймалин

Антидепрессанты

Карбамазепин, амитриптилин

Иммуносупрессанты

Циклоспорин А

Антигельминтные

Тиабендазол

Оральные контрацептивы

Эстрогены

Анаболические стероиды

Тестостерон, метилтестостерон

Антитиреоидные препараты

Метимазол, тиоурацил

Химиопрепараты

Нитрофурантоин

Диуретики

Хлортиазид

Анальгетики

Пропоксифен

При диагностике холестаза, в первую очередь, необходимо разграничить внутри- и внепеченочный холестаз на основании тщательного сбора анамнеза, объективного и инструментального обследования. В пользу механической обструкции с развитием желчной гипертензии могут свидетельствовать боли в животе (наблюдаются при камнях в протоках, опухолях), наличие пальпируемого желчного пузыря, стойкая ахолия стула, отсутствие визуализации желчного пузыря при УЗИ. Лихорадка может являться симптомом холангита у больных с камнями в протоках или стриктурами желчевыводящих путей.

Алгоритм диагностического обследования предполагает выполнение в первую очередь ультразвукового исследования, позволяющего выявить характерный признак механической блокады желчных путей - надстенотическое расширение желчных протоков (диаметр общего желчного протока более 5 мм). Если ультразвуковые признаки расширения желчных протоков отсутствуют, дальнейшая тактика диагностического поиска определяется клиническими данными. С целью выявления уровня поражения (внутри- или внепеченочный) помогает также холесцинтиграфия с иминодиуксусной кислотой, меченной технецием (HIDA). Неинвазивным и высокоинформативным, современным методом диагностики синдрома холестаза является применение магнитно-резонансной холангио-графии. Исследование позволяет косвенно судить о функциональном состоянии гепатоцитов, количественно оценить эва-куаторную способность желчного пузыря, выявить нарушения оттока желчи, связанных с механическим препятствием в би-лиарной системе, а также спазмом сфинктера Одди [10].

Высокоинформативным методом, применяемым в дифференциальной диагностике холестаза, является ретроградная панкреатохолангиография. Однако у детей в связи с ин-вазивностью метода, сложностью технического проведения, а также высоким риском развития осложнений, этот метод применяется в случаях недостаточной информативности других методов исследования. Показанием для ее проведения являются: подозрение на поражение протоков (камни или склерозирующий холангит, пороки развития, кисты протоков) [11]. В случае отсутствия изменений целесообразно проведение биопсии печени.

Биохимические проявления синдрома холестаза характеризуются повышением в сыворотке крови уровня холестерина, фосфолипидов, в-липопротеидов, билирубина, желчных кислот и ферментов - маркеров холестаза: щелочной фосфа-тазы, 5-нуклеотидазы, лейцинаминопептидазы, г-глутамил-транспептидазы [12, 13].

Лечение синдрома холестаза остается непростой задачей, основными направлениями которой являются профилактика и лечение осложнений длительно сохраняющегося синдрома холестаза и формирующегося цирроза печени.

При синдроме холестаза назначается диета с учетом плохого усвоения жиров и жирорастворимых витаминов. В рационе ребенка при наличии стеатореи ограничиваются животные жиры, в питание целесообразно включать продукты, содержащие триглицериды со средней и короткой длиной цепи, в первую очередь кокосовое масло. У детей раннего возраста с синдромом холестаза рекомендуется использовать сбалансированные современные смеси такие, как смесь «Хумана Л Р + ТСЦ», «Клинутрен-Юниор», с трехлетнего возраста могут быть рекомендованы «Пептамен», «Клинутрен». Кроме того, пациентам с целью улучшения процессов переваривания и всасывания пищевых веществ в кишечнике, показано назначение высокоактивных современных ферментов типа Креон, Панцитрат, которые назначаются в каждый прием пищи. Рекомендуется дробное питание, до 5-6 раз в сутки, способствующее нормализации давления в 12-перстной кишке и регулирующее опорожнение желчного пузыря. С этой же целью больным можно рекомендовать прием слабощелочной минеральной воды в теплом дегазированном виде, например Славянов-скую, Ессентуки 4, магнийсодержащую воду - Донат Магний.

Проводится заместительная терапия жирорастворимыми витаминами и микроэлементами, дефицит которых отмечается у всех больных с хроническим синдромом холестаза. Доза препаратов подбирается индивидуально в зависимости от тяжести состояния. Для уменьшения кожного зуда, нарушающего качество жизни больных, применяются лекарственные препараты, представленные в табл. 5, фототерапия, плазмофе-рез, трансплантация печени.

Препаратом выбора при необструктивном холестазе во многих случаях является урсодеоксихолевая кислота - третичная желчная кислота, впервые обнаруженная в желчи китайского медведя в 1902 г. В клинической практике для лечения заболеваний гепатобилиарной системы применяется более 35 лет. Безопасность применения и эффективность препарата в отношении клинических и лабораторных симптомов холестаза доказаны в многочисленных рандомизированных международных исследованиях [14]. Урсодеоксихолевая кислота представляет собой желчную кислоту, образующуюся в кишечнике и печени, которая составляет 0,1-5% от общего пула желчных кислот и является нетоксичной вследствие гид-рофильности молекулы. При лечении препаратами урсодеок-сихолевой кислоты происходит смещение пропорций состав ных частей желчи в сторону преобладания урсодеоксихоле-вой кислоты над остальными желчными кислотами. Положительное влияние урсодеоксихолевой кислоты связывается с вытеснением токсичных желчных кислот из энтерогепатиче-ской циркуляции (путем конкурентного ингибирования всасывания в подвздошной кишке) и предупреждением их повреждающего действия на мембраны. Отмечено ее цитопротек-тивное действие, обусловленное ее способностью встраиваться в мембраны гепатоцитов, в результате чего уменьшается продукция на поверхности гепатоцитов антигенов HLA I класса, тем самым предотвращается развитие аутоиммунных реакций (иммуномодулирующее действие). Урсодеоксихолевая кислота оказывает желчегонное действие вследствие хо-легепатического шунта (возвращение из канальцев к синусоидальной мембране через перибилиарные сплетения). Оптимальная суточная доза урсодеоксихолевой кислоты при синдроме холестаза составляет 10-15 мг/кг. Препарат принимают однократно перед ночным сном, длительно (курс 12-24 месяца) [14, 15]. Более высокие дозы препарата используются в детской практике при муковисцидозе (до 20 мг/кг массы в сут), а также в терапии прогрессирующего семейного внутри-печеночного холестаза (30—45 мг/кг массы в сут) [15, 16]. Препарат принимают длительно (курс 12-24 мес).

Таблица 5.
Препараты, уменьшающие кожный зуд [7]

Препарат

Доза

Холестирамин

4-16 г/сут

Урсодеоксихолевая кислота

10-15 мг/кг/сут

Адеметионин

10-15 мг/кг/сут

Фенобарбитал

10-15 мг/кг/сут

Налоксон

20 мг/сут

Важной составной частью комплексной терапии синдрома холестаза является терапия с использованием препаратов с антиоксидантной, гепатопротективной и гипохолестеринемиче-ской активностью. Представителем такого ряда препаратов является препарат растительного происхождения - экстракт из листьев артишока полевого (Хофитол, Rosa-Phytopharma, Франция, регистрационные номера Р №013320/01-2001 от 21.08.2001; Р №013320/03-2002 от 11.02.2002; Р №013320/02-2002 от 11.02.2002). Основными действующими компонентами которого являются циннарин, кофеоловая и хинная кислоты, флавоноиды, секвитерпелактон, инулин. Циннарин с каффео-лихиновыми кислотами оказывает желчегонное и гепатопроте-кторное действие. Секвитерпелактон улучшает фильтрационную способность почек, а инулин, аскорбиновая кислота, каротин и витамины группы В способствуют нормализации обменных процессов. Данные литературы свидетельствуют о мягком желчегонном эффекте Хофитола при терапии билиарных дисфункций [17]. По нашим данным, пероральный прием Хофитола у детей (от 6 до 14 лет) с дисфункциональными расстройствами билиарного тракта, протекающими на фоне хронического гастродуоденита в стадии обострения, в течение 2-х нед значительно улучшил самочувствие пациентов, купировал болевой синдром, чувство дискомфорта, метеоризм. У большинства детей прием препарата способствовал нормализации стула (76,2%). Кроме того, положительная динамика отмечалась и со стороны сонографических показателей. Так, у 2/3 детей отмечалось исчезновение взвеси в просвете желчного пузыря, у 1/3 -сокращение его размеров на 3-4-й нед терапии. У всех пациентов на фоне приема препарата улучшились показатели копро-граммы - уменьшились стеаторея и амилорея, а при биохимическом исследовании крови выявлено уменьшение уровня холестерина, щелочной фосфатазы, общего билирубина, гамма-глутаминтрансферазы, аланинаминотрансферазы. Препарат Хофитол можно рекомендовать использовать у больных с дисфункциями билиарного тракта, протекающими с синдромом холестаза в течение 4-х нед по 1-2 табл на прием три раза в день до приема пищи. Детям раннего возраста предпочтительнее назначать препарат в растворе для приема внутрь по 1,5-2,5 мл раствора на прием [14].

При наличии механической обструкции желчного тракта возможно оперативное лечение (удаление камня, резекция опухоли), необходима дегельминтизация при гельминтозах, а также своевременная отмена препарата, способствующего развитию холестаза.

Литература
1. Кан В.К. Диагностика и лечение больных с синдромом холестаза. Русский медицинский журнал 1998; 6(7): 460-72.
2. Коровина Н.А., Захарова И.Н. Холе-патии у детей и подростков. Руководство для врачей. М., 2003; 68.
3. Smith C.R., Oshio С., Miyairi M., et al. Coordination of the contractile activity of bile canaliculi. Evidence from spontaneous contractions in vitro. Lab Invest 1985; 53: 270.
4. Smith D.J., Gordon E.R. Membrane fluidity and cholestasis. J Hepatol 1987; 5:362.
5. Lobo-Yeo A., Senaldi G., Portmann В., et al. Class I and class II major histo-compatibility complex antigen expression on hepatocytes: a study in children with liver disease. Hepatology 1990; 12: 224.
6. Подымова. С.Д. Болезни печени. М., 1993; 45-9.
7. Мухина Ю.Г., Дегтярева А.В. Холе-стаз у новорожденных и детей первых месяцев жизни. Детская гастроэнтерология. Под ред. ААБара-нова, Е.В.Климанской, Г.В.Римар-чук. Глава 11. М., 2002; 306-51.
8. Шерлок Ш., Джулии Дж. Заболевания печени и желчных путей. М.: Гэ-отар Медицина, 1999; 250-73.
9. Надинская М.Ю. Заболевания печени, протекающие с синдромом вну-трипеченочного холестаза. Consilium medicum 2002; 4(6): 286-90.
10. Минушкин О.Н. Дисфункциональные расстройства билиарного тракта. М., 2002; 15.
11. Климанская Е.В., Щербаков П.Л. Эндоскопия в гастроэнтерологии. Детская гастроэнтерология. Под ред. А.А.Баранова, Е.В.Климанской, Г.В.Римарчук. Глава 3. М., 2002; 113-4.
12. Sherlock S., Dooley J. Diseasis of the liver and biliary system. 10lh Blackwell Sci. Publications. Oxford, 1997; 217-38.
13. Schaffner F. Cholestasis. In: Millwatd-Sadler G.H. Wright R., Arthur M.J.P., eds. Liver and billiary disease. Pathophysiology, diagnosis and management. WB Saunders Co. Ltd. London, 1992; 371-96.
14. Яковенко Э.П., Григорьев П.Я., Агафонова Н.А., Яковенко А.В. Внутрипеченочный холестаз - от патогенеза к лечению. Практикующий врач 1998; 13(2): 20-3.
15. Рациональная фармакотерапия заболеваний органов пищеварения. Руководство для практикующих врачей. Под ред. В.Т.Ивашкина. 2003; 1027.
16. Рейзис А.Р., Никитина Т.С., Дрондина А.К. и др. Урсодеоксихолевая кислота как фоновая терапия заболеваний гепатобилиарной системы у детей и подростков. Российский гастроэнтерологический журнал 2001; (1): 86-91.
17. Kirchhoff R., Beckers C.H., Kirhhoff G.M., et al. Enhancement of choleresis by extract of artichoke. Phyrotherapy 1994; 1:107-15.

 Здоровый образ жизни с современными технологиями Соглашение об использовании 
o1
Справочник »» Подробно о лекарствах »» FIC Medical »» Хофитол