Справочник »» Подробно о лекарствах »» FIC Medical »» Хофитол
 Здоровый образ жизни с современными технологиями Соглашение об использовании 

Применение препарата Хофитол у женщин больных сахарным диабетом при предгестационной подготовке и во время беременности.

Кафедра акушерства и гинекологии московского факультета РГМУ
Авторы: Себко Т.В., Присяжная Е.И.

В последние годы во всех промышленно развитых странах происходит рост заболеваемости сахарным диабетом (СД). К 2010 году в мире будет более 230 млн. больных, страдающих этим заболеванием. В Российской Федерации на апрель 2000 года, по данным регистрации уже насчитывалось 2 млн. 76 тысяч больных, из них 285 тысяч – с СД I типа (М. И. Балаболкин и соавт. 2002г). Учитывая данные статистики о частоте среди них женщин репродуктивного возраста, можно предположить, что у полумиллиона женщин России беременность будет протекать на фоне СД.

Общеизвестно, что у 80% беременных СД женщин беременность сопровождается акушерскими и диабетическими осложнениями. Крайне неблагоприятное влияние СД на здоровье беременных и их потомства нередко приводит к инвалидизации матерей, а также к значительной частоте пороков развития, высокой перинатальной заболеваемости и смертности их потомства.

Течение беременности у этих пациенток характеризуется лабильностью СД, склонностью к декомпенсации заболевания, прогрессированием сосудистых осложнений, высокой частотой плацентарной недостаточности и сочетанного гестоза, а перинатальный период – хронической гипоксией плода, диабетической фетопатией, нарушением адаптации после рождения.

Чаще всего это обусловлено тем, что беременность у большинства женщин не планируется, к ней не осуществляется предгестационная подготовка, что и сопровождается развитием беременности на фоне суб - и декомпенсации заболевания и других нарушений, в свою очередь способствующих формированию тяжелых осложнений у матери и плода.

Рациональной профилактикой этой патологии является предгестационная подготовка, планирование беременности, что позволит провести I триместр беременности – период органогенеза и критический срок формирования многих осложнений, в благоприятных условиях.

Наряду с соблюдением основного принципа ведения беременных с СД I типа – достижения стабильной компенсации СД как нормализации обменных процессов при подготовке и во время беременности, ведущее значение в этих процессах придается функциональному состоянию мелких сосудов, печени и почек. В связи с этим уже на этапе подготовки к беременности следует проводить нормализацию обменных процессов и улучшение функций жизненно важных органов, нередко нарушенных при длительном и недостаточно компенсированном СД.

Учитывая полиорганный характер нарушений при СД и высокий риск развития диабетических и акушерских осложнений во время беременности целью нашего исследования был поиск лекарственного средства, обладающего многосторонним влиянием на сосуды, на функцию печени и почек, на обменные процессы.

Среди препаратов, обладающих комплексным действием наше внимание привлек препарат Хофитол Французской лаборатории «Rosa Phyto Pharma» – очищенный экстракт из сока свежих листьев артишока полевого. Препарат нашел широкое применение в терапевтической практике благодаря диуретическому, гипоазотемическому, гепатопротекторному, гипохолестеринемическому, антиоксидантному и дезинтоксикационному эффектамю. Имеется большой опыт применения данного препарата при хроническом нефрите, почечной недостаточности, гепатитах, циррозе печени, дислипидемиях (П. А. Воробьев, 1997, О. Н. Минушкин и соавт. 1992, П.Б. Гуляев 1997г)

В последнее время Хофитол с успехом применяется и в акушерской практике для профилактики и лечения гестоза, плацентарной недостаточности, хронической гипоксии плода (Л.В. Мурашко и соавт.1997, А.Г. Коломийцева и соавт.1999)

Исходя из сказанного, целью нашей работы является определение клинической эффективности Хофитола как дополнительного компонента комплексной терапии больных СД пациенток при предгестационной подготовке и во время беременности.

Материалы и методы исследования:

Обследовано 20 пациенток с СД I типа и диабетической нефропатией, Обследование проводилось амбулаторно при подготовке к беременности и в стационаре при сроке беременности 34-38 недель. Среди 20 пациенток планирующих беременность, 10 проводилась комплексная подготовка к беременности с применением Хофитола (исследуемая группа), остальным 10- только комплексная подготовка к беременности (группа сравнения)

Продолжительность заболевания в исследуемой группе составила 10,2±4,3 лет, в группе сравнения 9,4±2,7 лет. У всех больных отмечались диабетические сосудистые осложнения – ретино - и нефропатия. В исследуемой группе препролиферативная ретинопатия выявлена у 10 пациенток, нефропатия в стадии микроальбуминурии у 4, протеинурии – у 6; соответствующие данные у пациенток в группе сравнения 10; 7; 3. У всех пациенток отмечалось суб - и декомпенсированное течение СД до подготовки к беременности – в исследуемой группе уровень гликемии колебался от 4 ммоль/л до 9,6 ммоль/л, содержание гликированного гемоглобина (HbA1) составило 7,2±1,2%, соответствующие данные в группе сравнения 5,2 ммоль/л – 9,0 ммоль/л, 7,0±1,8% .У 3 пациенток исследуемой и у 2 –группы сравнения был хронический пиелонефрит с частыми обострениями. У всех пациенток был отягощенный акушерский анамнез, что способствовало мотивации планирования данной беременности. Все пациентки были повторно беременными, у всех в анамнезе были либо поздний аборт или прерывание беременности по медицинским показаниям (нарастание тяжести диабетической нефропатии или сочетанного гестоза), либо преждевременные роды с неблагоприятным исходом (пороки развития плода, плацентарная недостаточность, антенатальная или постнатальная гибель плода из - за выраженной диабетической фетопатии). Перинатальная смертность в анамнезе в исследуемой группе отмечалась у 8 из 10 пациентов, в группе сравнения у 5 из 10.

Комплексная подготовка к беременности осуществлялась у большинства пациенток в течении 3-6 месяцев, у 3 – в течении 12 месяцев. Она включала обследование (клинический анализ крови, биохимический анализ крови с определением трансаминаз - АсТ, АлТ, ГГТ, общий анализ мочи, анализ мочи по Нечипоренко, посев мочи, клиренс эндогенного креатинина, анализ мочи по Зимницкому, определение гормонов щитовидной железы, УЗИ – щитовидной железы, почек и органов малого таза, консультации специалистов – терапевта, эндокринолога окулиста, невропатолога, выявление урогенитальных инфекций методом ПЦР, определение гликемии и гликированного гемоглобина) для решения вопроса о целесообразности беременности. При возможности беременности проводилась компенсация СД (обучение в «школе диабета», интенсифицированная инсулинотерапия, самоконтроль за течением СД, применение высокоочищенных препаратов инсулина, лечение сосудистых осложнений - лазерофотокоагуляция) и санация пациенток (лечение урогенитальных осложнений).

Группы исследуемая и сравнения сопоставимы по длительности, течению, компенсации заболевания, частоте сосудистых осложнений и проводимой терапии (урогенитальные осложнения).

Динамическое наблюдение за пациентками обеих групп показало, что у всех 20 больных СД женщин беременность была планируемой, возникшей на фоне стабильной компенсации СД (нормогликемия, НbА1с – до 6,2%) и без дополнительных сопутствующих осложнений (кольпит, пиелонефрит и т.д.) Течение беременности у всех пациенток исследуемой и группы сравнения осложнилось сочетанным гестозом разной степени тяжести. К 34 неделям беременности в исследуемой группе нефропатия I ст.– отмечалась у 4 беременных, нефропатия II ст. – у 6, в группе сравнения нефропатия I ст. выявлена у 9 беременных, нефропатия II - у 1. Диабетическая фетопатия (ДФ) выявлена у всех плодов больных СД матерей: в исследуемой группе ДФ с микросомией по данным УЗИ определена у 4 плодов, с макросомией – у 2; соответствующие данные в группе сравнения – 2 и 6. Неоднородность по тяжести гестоза и ДФ у потомства исключает в этих группах сравнение эффективности Хофитола во время беременности. В связи с этим определение эффективности Хофитола при гестозе и ДФ проведено в объединенной группе (20 беременных) до и после терапии Хофитолом.

При подготовке к беременности Хофитол назначался в таблетках по 400 мг (2 таблетки) 3 раза в день в течение 3 недель после компенсации СД и санации пациенток, как последний этап перед планированием беременности. В стационаре Хофитол назначался по 5 мл через день с 200 мл физиологического раствора внутривенно капельно 5-7 инъекций. Для оценки эффективности Хофитола помимо рутинных исследований определялись показатели биохимического состава и липидного спектра крови на биохимическом анализаторе «Express plus» (США) методом спектрометрии, показатели КОС – на анализаторе «Ciba–Corning» (Англия), проводилось динамическое наблюдение за потомством больных СД матерей с помощью УЗИ и КТГ.

Результаты клинического исследования:

Как показали наши результаты проведение комплексной подготовки к беременности у пациенток обеих групп приводит к нормализации углеводного обмена, улучшению биохимических показателей крови и нормализации липидного спектра крови (таб. 1)

Прежде всего это проявляется достоверным снижением HbA1с в обеих группах (в исследуемой группе HbA1с до и после компенсации СД составляет 8,2±0,9% и 6,0±0,4 р< 0,05, в группе сравнения соответственно 7,8±0,6% и 6,1±0,5% р< 0,05). Что касается показателей биохимического состава крови, то как до подготовки так и после подготовки к беременности они находятся в пределах нормальных значений, но после предгестационной подготовки к беременности отмечается тенденция к их большей нормализации (таб.1).

Наиболее выраженные изменения в ответ на компенсацию СД при подготовке к беременности у пациенток обеих групп отмечаются в показателях липидного спектра крови.

Нами определено, что при компенсации диабета в обеих группах в крови отмечается достоверное снижение общего холестерина (в исследуемой группе до и после компенсации СД - 204±16,2 и 164±11,2 мг/дл, р<0,05;соответствующие результаты в группе сравнения – 221,1±18,6 и 178,0±7,1 мг/дл, р<0,05), достоверное снижение триглицеридов(в исследуемой группе 152,0±23,1 и 102,1±8,4 мг/дл, р<0,02; в группе сравнения – 134,2±11,2 и 96,0±8,4 мг/дл, р<0,02), достоверное снижение холестерина низкой плотности ( в исследуемой группе с 149,1±5,2 до 135,2±2,6 мг/дл, р< 0,05, в группе сравнения с 164,0±5,2 до 144,1±7,4 мг/дл, р< 0,05), выраженная тенденция к повышению холестерина высокий плотности ( в исследуемой группе – с 37,1±5,2 до 48,0±3,1 мг/дл, t =1,8; в группе сравнения –32,0±8,6 до 50,1±4,2 мг/дл, t =1,8)

Сравнительный анализ показателей биохимического состава крови и липидограммы в исследуемой группе выявил после терапии Хофитолом дальнейшее достоверное снижение в крови мочевины (с 32,6±5,2 до 18,2±3,8 мг/дл, р<0,02), АЛТ (с 29,2±3,4 до 19,4±4,8 ед/л, р<0.02), триглицеридов (с 102,0±8,4 до 72,0±7,6, р<0,02), холестерина низкой плотности (с 135,2±2,6 до 121,0±4,8 мг/дл, р< 0,02), выраженную тенденцию к повышению холестерина высокой плотности (с 48,0±3,1 до 62,1±7,5 мг/дл, t=1,7).

Проводимый сравнительный анализ параметров в исследуемой группе после терапии Хофитолом и в группе сравнения, не получавших Хофитол также подтвердил достоверное снижение в крови мочевины (в исследуемой группе – 18,2±3,8мг/дл и в группе сравнения – 32,0±5,4 мг/дл, р<0.05), общего холестерина (в исследуемой группе – 152,0±6,8 мг/дл, в группе сравнения – 178,0±7,1 мг/дл, р<0,02), триглицеридов (72,0±7,6 мг/дл – в исследуемой группе; 96,0±8,4 мг/дл – в группе сравнения, р<0,05), холестерина низкой плотности (соответствующие результаты в исследуемой группе и в группе сравнения – 121,0±4,8 мг/дл и 144,2±7,4 мг/дл, р<0,02), тенденцию к повышению холестерина высокой плотности (62,1±7,5 мг/дл в исследуемой группе и 50,1±4,2 мг/дл – в группе сравнения, t=1,51).

Наряду с улучшением биохимических показателей крови у пациенток с СД после проведения комплексной подготовки к беременности и терапии Хофитолом по сравнению с исходными данными увеличился диурез (с1380,0±112,0 мл до 1520,0±116,8; р>0,05), достоверно уменьшилась протеинурия (с 0,26±0,11г/л до 0,033±0,028г/л; р<0,05), отмечалось улучшение фильтрационной способности почек (клиренс эндогенного креатинина до терапии – 92,4±12,1, после терапии 118,2±9,6 мл/мин; t=1,7).

Учитывая нормализующий эффект Хофитола на обменные процессы у больных СД женщин при подготовке к беременности, мы использовали этот препарат при развитии у них сочетанного гестоза разной степени тяжести.

Сравнительный анализ биохимических параметров крови у беременных с сочетанным гестозом на фоне СД и диабетической нефропатии до и после терапии Хофитолом показал достоверное снижение мочевины крови (с 48,0±5,2 до 35,0±3,4 мг/дл, р<0.05) и уровня триглицеридов (с 207,4±11,7 до 176,7±9,5 мг/дл, р<0.05) после терапии Хофитолом. Среди других фракций липидного спектра после терапии Хофитолом обращает на себя внимание выраженная тенденция к повышению холестерина высокой плотности (с 52,4±7,2 до 72,7±8,4 мг/дл, t= 1,83) и снижению холестерина низкой плотности (с 186,3±152 до 152,6±9,6 мг/дл, t=1,9), что способствует нормализации коэффициента риска атерогенности (с 3,8±0,8 до 2,4±0,43, t=1,8).

Динамическое наблюдение за беременными с гестозом показало, что после лечения Хофитолом у беременных увеличивается диурез с 1480±118,8 до 1720±136,6 мл (р>0.05), значительно снижается никтурия с 580,0±21,4 до 520,0±27,0 мл (t=1,7), уменьшается протеинурия с 0,36±0,16 до 0,21±0,11 г/л (р>0,05).

Для уточнения антигипоксического эффекта Хофитола, и определения его влияния при ДФ нами определялись показатели КОС в капиллярной и венозной крови у беременных с гестозом до и после терапии Хофитолом (таб.3). Нами выявлено, что у беременных с гестозом после терапии Хофитолом достоверно увеличивается в венозной крови pCO2 (до лечения – 27,6±3,1 мм рт.ст., после лечения – 38,6±4,0), достоверно снижается рО2 (до лечения – 60,2±5,8 мм рт.ст., после лечения 42,3±3,8 мм рт.ст.)

На фоне комплексной терапии с Хофитолом сочетанный гестоз был стабилизирован, у беременных не наблюдалось нарастания гипоксии мозга, проявляющейся преэклампсией и эклампсией. Что касается влияния Хофитола на функциональное состояние плодов с ДФ, то состояние 18 плодов по данным УЗИ и КТГ на фоне лечения не ухудшилось: признаки ДФ и гипоксии не нарастали, что позволило пролонгировать беременность до 37-38 недель для получения более зрелого потомства. Состояние 2-х плодов, несмотря на проведение комплексной терапии с Хофитолом, ухудшилось: нарастали проявления ДФ и гипоксии, что потребовало досрочного родоразрешения в 35-36 недель беременности.

У всех пациентов отмечалась хорошая переносимость и отсутствие каких- либо побочных реакций при применении препарата Хофитол.

Обсуждение полученных данных:

Проведение предгестационной подготовки у женщин с недостаточно компенсированным СД и сосудистыми осложнениями в исследуемой и группе сравнения приводит к ликвидации инсулиновой недостаточности при СД, что в первую очередь сопровождается нормализацией у них гликемии и снижением интегрального показателя нарушений углеводов – HbA1с. Нормализация показателей липидного спектра крови у пациенток обеих групп – достоверное уменьшение общего холестерина, триглицеридов, холестерина низкой плотности и увеличение уровня холестерина высокой плотности (р>0,05) в этом случае может происходить вторично из-за компенсации углеводного обмена, либо первично – из-за непосредственного влияния инсулина на липидный обмен за счет активаци процессов липосинтеза. Нормализация липидного спектра крови у пациенток обеих групп в ответ на компенсацию СД подтверждается и снижением коэффициента риска атерогенности К, что способствует уменьшению риска развития атеросклероза при СД.

Применение Хофитола при достижения компенсации СД способствует еще более выраженной нормализации обменных процессов у пациенток исследуемой группы. В результате лечения Хофитолом у них происходит дальнейшее улучшение показателей липидного спектра крови – достоверное снижение триглицеридов, холестерина низкой плотности, некоторое увеличение холестерина высокой плотности (р>0.05), достоверное снижение мочевины и аминотрансферазы - АЛТ по сравнению с соответствующими показателями до лечения. Улучшение спектра липидов крови объясняется, повидимому, холеретическим эффектом Хофитола, способствующим усилению элиминации и торможению синтеза холестерина в гепатоцитах.

Протективный эффект Хофитола на клетки печени подтверждается еще и снижением печеночного фермента – АЛТ после лечения. Наряду с нормализацией функции печени, предотвращающей ее ожирение при СД, Хофитол способствует улучшению функции почек, что особенно важно у пациенток при диабетической нефропатии. Уменьшение содержания в крови мочевины, увеличение диуреза, снижение никтурии, увеличение клиренса эндогенного креатинина – явное тому подтверждение. Можно думать, что улучшение выделительной функции почек после терапии Хофитолом объясняется увеличением экскреции мочевины и креатинина, что и вызывает снижение этих веществ в крови.

Сравнительный анализ биохимических параметров крови у пациенток при лечении Хофитолом и его не использующих еще более подтвердил положительные эффекты этого лекарственного вещества, способствующие увеличению экскреции азотистых веществ и нормализации липидного спектра крови, что патогенетически обосновало его применение при сочетанном гестозе на фоне СД и диабетической нефропатии.

Наши данные показали, что применение Хофитола при этой тяжелой патологии, обусловленной значительными повреждениями сосудов и паренхиматозных органов при СД, позволило пролонгировать беременность для получения более зрелого потомства у 90% беременных. Можно предположить, что этому способствовал, наряду с вышеперечисленными эффектами Хофитола, и антигипоксическое действие препарата, подтвержденное в данной работе.

Проведение курса терапии Хофитолом способствует нормализации газового состава капиллярной и венозной крови, что проявляется достоверным увеличением в венозной крови рСО2 (р<0,05), тенденцией к увеличению содержания СО2 (р>0,05), наряду с достоверным снижением оксигенации венозной крови – рО2 (р<0,02), что свидетельствует об увеличении потребления кислорода тканями.

Выводы:

1. Хофитол хорошо переносится пациентками с СД I типа и диабетической нефропатией, не оказывает вредного воздействия на плод.

2. Хофитол является эффективным терапевтическим средством при предгестационной подготовке и во время беременности у больных СД I типа с сосудистыми осложнениями.

3. Применение Хофитола в комплексной предгестационной подготовке приводит к достоверному снижению в крови мочевины, общего холестерина, триглицеридов и холестерина низкой плотности у пациенток с СД I типа и диабетической нефропатией.

4. Применение Хофитола на фоне комплексной терапии сочетанного гестоза у беременных с СД I типа и диабетической нефропатией сопровождается нормализацией биохимических параметров крови, что способствует пролонгированию беременности у 90% пациенток для получения более зрелого плода.

5. Хофитол способствует увеличению потребления кислорода тканями у беременных с СД I типа, что патогенетически обосновывает его применение при всех гипоксических состояниях во время беременности (гестоз, гипоксия плода, плацентарная недостаточность, диабетическая фетопатия, синдром задержки роста плода и т.д.).

Таблица. 1
Применение Хофитола у пациенток больных СД I типа с сосудистыми осложнениями при предгестационной подготовке

Биохимические параметры

Исследуемая группа

Группа сравнения

Исходные показатели

После предгестационной подготовки

После терапии Хофитолом

Исходные показатели

После предгестационной подготовки

Общий белок г/дл

6,6±0,4

7,0±0,6

7,2±0,4

6,9±1,2

7,1±0,84

Мочевина

44,1±6,4

32,6±5,2

18,2±3,8
р1<0,02

38,0±9,1

32,0±5,4
р2<0,05

Креатинин мг/дл

0,89±0,11

0,66±0,14

0,52±0,09

0,72±0,14

0,64±0,12

АлТ ед л

32,3±3,7

29,2±3,4

19,4±4,8
р1<0,02

34,0±6,4

29,6±4,2

АсТ ед л

36,6±8,2

32,8±3,7

28,2±3,6

38,2±4,1

34,1±6,2

ГГТ ед л

38,0±6,2

32,4±4,1

22,2±5,1

36,5±7,1

26,5±4,2

Холестерин общий мг/дл

204,0±16,2

164,0±11,2
р<0,05

152,0±6,8

221,0±18,6

178,0±7,1
р<0,05
р2<0,02

Триглицериды мг/дл

Титан металл мдф замки бордер.

152,0±23,1

102,0±8,4
р<0,02

72,0±7,6
р1<0,02

134,2±11,2

96,0±8,4
р<0,02
р2<0,05

Холестерин высокой плотности мг/дл

37,1±5,2

48,0±3,1
р>0,05
t=1,8

62,1±7,5
р1>0,05
t=1,7

32,0±8,6

50,1±4,2
р>0,05; t=1,8
р2>0,05; t=1,5

Холестерин низкой плотности мг/дл

149,1±5,2

135,2±26,0
р<0,05

121,0±4,8
р1<0,02

164,0±5,2

114,1±7,4
р<0,05
р2<0,02

К атерогенности

4,0±1,2

2,4±1,6

1,95±0,9

4,8±2,1

2,9±1,4

р – достоверность отличий данных по сравнению с исходными
р1 - достоверность отличий данных после терапии Хофитолом
р2 - достоверность отличий данных в исследуемой группе и группе сравнения

Таблица. 2
Биохимические показатели крови у беременных с СД I типа и ДФ до и после лечения Хофитолом

Параметры

До терапии

После терапии

Общий белок г/дл

6,4±0,64

6,6±0,82

Мочевина мг/дл

48±5,2

35±3,4 р<0,05

Креатинин мг/дл

0,68±0,14

0,35±0,1 t=1,94

АлТ

38±6,8

32,7±5,4

АсТ

30±7,1

26±6,2

ТГТ

26,1±4,3

25,0±5,2

Холестерин общий

240,1±19,2

226,7±11,8

Триглицериды

207,4±11,7

176,7±9,5 р<0,05

Холестерин высокой плотности

52,4±7,2

72,7±8,4 р>0,05 t=1,83

Холестерин низкой плотности

186,3±15,2

152,6±9,6 р>0,05 t=1,9

К атерогенности

3,8±0,8

2,4±0,43 р>0,05 t=1,8

Таблица. 3
Влияние терапии Хофитолом на показатели КОС крови беременных с СД I типа и гестозом

Показатель КОС

До лечения

После лечения

Капиллярная кровь

Венозная кровь

Капиллярная кровь

Венозная кровь

pH

7,39±0,035

7,37±0,042

7,42±0,055

7,40±0,04

Р СО2мм рт. ст.

26,4±4,6

27,6±3,1*

24,9±5,4

38,6±4,0*
р<0,05

Р О2 мм рт. ст.

65,8±7,6

60,2±5,8**

70,8±6,3

42,3±3,8**
р<0,02

СО2 ммоль/л

22,1±4,8

24,0±3,6

22,3±4,8

24,8±4,2

ВЕ экв/л

-6,4±2,6

-7,4±3,2

-4,3±2,8

-5,2±2,6

Литература
1. П.А. Воробьев “Патогенез и лечение хронической почечной недостаточности начальных стадий у пожилых пациентов”. Клиническая геронтология 1997,2,27-38.
2. О.Н. Манушкин, И.В.Зверков,И.И.Жакова “Применение Хофитола в терапии хронического гепатита». Кришлевская медицина. Клинический вестник 1992,2,57-59.
3. П.В. Гуляев, С.Ф. Гуляева, В.Н. Большакова, О.В. Корепанов. Применение Хофитола у больных с язвенной болезнью. Тез. IV Росс. Науч. Конгресса «Человек и лекарство» М., 1997 стр37.
4. Л.Е. Мурашко, В.А. Бурлев, Т.Н. Сакур, В.И Швец «Применение Хофитола у женщин с осложненным течением беременности в третьем триместре» Материалы I-го мед. Симпозиума « Новые подходы к терминологии, профилактике и лечению гестозов» М.,1997,стр. 117-118.
5. А.Г. Коломийцева, Т.Л. Павловская, И.Б Лискова. «применение препарата «Хофотил» для лечения фетоплацентарной недостаточности» Вiсник Асоцiaцii акушерiв – гiнекологов Украiни, 1999, N5,

 Здоровый образ жизни с современными технологиями Соглашение об использовании 
o1
Справочник »» Подробно о лекарствах »» FIC Medical »» Хофитол