Справочник »» Подробно о лекарствах »» FIC Medical »» Хофитол
 Здоровый образ жизни с современными технологиями Соглашение об использовании 

О КЛИНИЧЕСКОМ ИССЛЕДОВАНИИ ПРЕПАРАТА ХОФИТОЛ

академик РАМН Никитин Ю.П., Антонова Е.В. Институт терапии СО РАМН, г. Новосибирск

О клиническом исследовании эффективности и безопасности препарата Хофитол у пациентов с дислипопротеидемией

Хофитол - препарат растительного происхождения, приготовленный из очищенного экстракта сока свежих листьев артишока (Cynara scolymus) в виде таблеток, покрытых оболочкой. В одной таблетке содержится 0,2 грамма экстракта.

Хофитол предложен как гепатопротектор, но возможно он обладает гиполипидемическим действием. С 1933 года известно, что артишок оказывает положительное влияние на холестерин крови. Тиксьер и Эк уже в 1934 году использовали препараты из артишока для лечения гинерхолестериновой анемии. Экстракт артишока улучшал способность плазмы крови сохранять холестерин в растворенном виде.

Самые основные составные части экстракта артишока - это кафеолевая хинная кислота, флавоноиды и сесквитерпенлактон. По всей видимости большое значение имеют кафеолевые хинные кислоты, рассматриваемые как эффективные с медицинской точки зрения составные части (холеретический и понижающий содержание липидов эффект).

Механизмы воздействия экстракта артишока до недавнего времени еще не были известны досконально. Лишь недавно проведенные экспериментальные и клинические исследования являются, по всей видимости, новой базой для определения этих механизмов. Наряду с уже установленным благотворным воздействием на холерез в основу этой базы были положены клеточно-протективные воздействия и сдерживание биосинтеза холестерина. О наличии антиоксидативных механизмов предположения выдвигались давно, эти гипотезы недавно были подтверждены, благодаря использованию валидных экспериментальных моделей.

Гебхард и коллеги, проводя измерения на добавках к 14-С-маркированному ацетату в изолированных гепатоцитах, пришли к выводу о том, что высокодозироваиный водный экстракт артишока может сдерживать в зависимости от концентрации, новый синтез холестерина в гепатоцитах. При терапевтическом использовании экстрактов артишока наряду с предполагаемым уменьшением внутригепатического содержания холестерина, вызванного холеретическим усилением элиминации, можно рассчитывать на сдерживание нового синтеза холестерина в печени.

Хофитол приводит к увеличению желчеотделения, экскреции холестерина, связывает токсические продукты экзогенного и эндогенного происхождения. Многогранное действие Хофитола, содержащего флавоноид цинарин, кафеолевую хинную кислоту и сесквитерпенлактон, делает обоснованным его дальнейшее изучение как препарата, применяющегося для лечения и профилактики атеросклероза.

Дата начала клинического испытания: июнь 1998 г.

Дата завершения: декабрь 1998 г.

Цель исследования: Оценка эффективности и безопасности препарата Хофитол у пациентов с дислипопротеидемией.

Вид исследования: Открытое исследование, продолжительностью 8 недель , проводимое у пациентов с дислинопротеидемией.

Критерии включения в исследование:

  • Общий холестерин крови > 210 мг/дл (5,4 мМоль/л);
  • Триглицериды < 400 мг/дл (4,5 мМоль/л);
  • Холестерин ЛПНП > 130 мг/дл (3,4 мМоль/л).

    Лица мужского и женского пола в возрасте от 40 до 70 лет.

    Критерии исключения из исследования:

    Пациенты с активными заболеваниями печени (превышение в 2 раза сывороточных уровней ACT или АЛТ), с тяжелой почечной недостаточностью (уровень креатинина сыворотки > 160 мМоль/л) и тяжелой сердечной недостаточностью, а также с индивидуальной непереносимостью Хофитола.

    Клиническая характеристика пациентов:

    В группу наблюдения были включены 32 пациента (26 женщин и 6 мужчин), в возрасте от 42 до 68 лет, средний возраст составил 57,8 ± 7,4лет (см. табл.1).

    Таблица 1. Общие характеристики пациентов, включенных в клинические исследования.

    Возраст
    х ± стан. откл.

    57,8 ± 7,4

    Пол
    М Ж

    6 26

    Рост
    х ± стан.откл.

    162.5 ± 8,3

    Вес
    х ± стан. откл.

    77,4 ± 14.8


    В группе четверо пациентов (12,5%) - курящие. Почти у каждого пациента, включенного в исследование имеется семейная предрасположенность к сердечно-сосудистым заболеваниям:

  • стенокардия отмечалась у родственников 12 пациентов (37,5%);
  • инфаркт миокарда в семье - у 8 пациентов (25%);
  • повреждения церебральных сосудов в родословной -у 16 пациентов (50%);
  • облитерирующий атеросклероз сосудов нижних конечностей - у 2 пациентов (6,3%);
  • артериальная гипертензия в семье — у 17 пациентов (53%);
  • сахарный диабет - у родственников 4 пациентов (12,5%);
  • желчнокаменная болезнь - только в семье у одного пациента (3,1%).

    Ишемическая болезнь сердца установлена у 4 пациентов (12,5%):

  • инфаркт миокарда (в анамнезе) - у одного пациента (3,1%);
  • повреждение церебральных сосудов - у 3 пациентов (9,4%);
  • облитерирующий атеросклероз сосудов нижних конечностей - у 1 пациента (3,1 %);
  • артериальная гипертензия имеется у 22 пациентов (68,8%);
  • в группе 3-е пациентов (9,4%) страдают хроническим некалькулезным холециститом.

    Схема проведения лечения

    Отбор пациентов с дислипопротеидемией проводился амбулаторно. При первом осмотре, во время которого пациенту объясняли цели, характеристики испытания, получали их согласие на участие в исследовании. На этой консультации пациентам проводили общее об следование, беседу, уточняли их общее состоя ние, возможные критерии но исключению, генеалогический анамнез, факторы риска, обычно принимаемые медикаменты. Если проводилась липиднормализующая терапия, то она была отменена. Все данные фиксировались в протоколе.

    Пациентам назначали гиполипидемическую диету, согласно рекомендациям Американской ассоциации сердца 1-го уровня (1800 Ккал - для мужчин, 1600 Ккал - для женщин, ежедневное употребление холестерина менее 300 мг, отношение насыщенных/ненасыщенных жиров от 0,75 до 1,0).

    На 8-ой неделе у пациентов производили забор крови с целью определения уровня липидов крови и исследования биохимических показателей: аспартатаминотрансферазы (ACT), аламинаминотрансферазы (АЛТ), креатинина, глюкозы, щелочной фосфатазы. Забор крови производился утром натощак.

    Концентрацию общего холестерина (ОХС), триглицеридов (ТГ), холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП), холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП) определяли методом diagnosticum in vitro на анализаторе Cholestech (США) и методом малоуглового рентгеновского рассеивания (МУРР). Пациенты, у которых средние показатели липидного спектра соответствовали критериям включения, считались окончательно включенными в клинические испытания.

    Пациентам выдавались таблетки Хофитола, которые они должны были принимать по 3 таблетки 3 раза в день за 30 минут до еды в течение 8 недель.

    Контроль за приемом препарата, общим состоянием, отрицательными реакциями осуществлялся каждые две недели на консультациях.

    Сопутствующая терапия

    В качестве гипотспзивных средств пациен ты получали ингибиторы ангиотензинпревращающсго фермента, блокаторы медленных кальциевых каналов или бетаадреноблокаторы. У 8 пациентов (25%) артериальное давление коррегировалось при использовании одного или двух препаратов в комбинации из указанных групп. Также 3 пациента (9,4%) получали препараты, улучшающие мозговое кровообращение.

    Кроме назначенного Хофитола 10 пациентов (31,3%) не получали никакой терапии.

    Описание критериев оценки клинической эффективности, переносимости и безопасности исследуемого препарата

    Основным показателем эффективности является снижение уровня ХС ЛПНП и ОХС, а также коэффициенты отношения ОХС/ХС ЛПВП и ХС ЛПНП/ХС ЛПВП.

    Контроль безопасности препарата осуществлялся путем оценки результатов биохимического исследования крови, в том числе активности печеночных ферментов и содержание креатинина.

    Нежелательные явления (отрицательные реакции) учитывались при опросе пациентов.

    Описание методов статистической обработки результатов

    Для статистической обработки результатов использованы непараметрические методы статистики:

  • тест Вилкоксона для определения изменений основных величин внутри группы (но окончанию лечения);
  • тест Манн-Витнея для сравнения изменений основных величии внутри группы (но окончанию лечения);

    Сравнение между группами частоты сообщения отрицательных реакций проводилось с помощью теста точной вероятности Фишера.

    Для определения статистического значения было установлено априори, уровень р < 0,05.

    Результаты

    Полный 8-и недельный курс терапии закончили 32 пациента (100%).

    У многих обследованных пациентов до приема Хофитола был выявлен диспепсический синдром. У 15 пациентов (46,9%) были отмечены жалобы на периодические боли в области правого подреберья. Один пациент (3,1%) отмечал чувство полноты в эпигастральной области после приема пищи. На ощущение дискомфорта в эпигастральной области и области правого подреберья жаловались 10 пациентов (31,3%). Вздутие живота отмечали 4 пациента (12,5%). На нарушение аппетита, тошноту указывали 3 пациента (9,4%), 7 пациентов (21,9%) отмечали периодические запоры.

    В результате курсового непрерывного приема Хофитола у большинства пациентов — у 21 (65,6%) - при субъективной оценке отмечалось улучшение общего самочувствия. У 11 пациентов (34,4%) никаких изменений в общем самочувствии не произошло. Исчезли периодические боли в правом подреберье у тех пациентов, у которых они были до лечения. У 13 пациентов (40,6%) уменьшилось ощущение тяжести в правом подреберье. 9 пациентов (28,1 %), отмечающие до лечения дискомфорт в эпигастральной области и области правого подреберья, указывали на его отсутствие. Регулярность стула после приема препарата отметили 5 пациентов (15,6%). Ощущение вздутия живота,тошноты, нарушения аппетита уменьшились у 3 пациентов (9,4%).

    Все пациенты хорошо переносили Хофитол. Побочных эффектов, доступных обнаружению современными методами исследования, выявлено не было.

    Пациенты, страдающие ишемической болезнью сердца, ухудшения самочувствия не отмечали. У пациентов с артериальной гипертен-зией цифры артериального давления оставались в прежнем диапазоне.

    Динамика концентраций липидов крови после курсового лечения препаратом Хофитол в сравнении с исходными значениями по данным липидного профиля, проведенного на анализаторе Cholestech (США) представлена в табл.2.

    Исходный уровень ОХС в плазме крови находился в пределах от 225 мг/дл до 339 мг/дл, в среднем 256,1 ±31,1 мг/дл. После 8-и недельного непрерывного курса приема Хофитолa уровень ОХС у 12 пациентов (37,5%) снизился: у 4 пациентов (12,5%) на 10%, у 8 пациентов (25%) изменения уровня составило менее 5%.

    У 10 пациентов (50%) уровень ОХС увеличился. Уровень ОХС в среднем после лечения составил 252 + 36,6. Среднее значение различий в уровнях ОХС до и после лечения составляет - 3,3% , что является недостоверным.

    Исходный уровень ХС ЛПНП в плазме крови находился в пределах от 133 мг/дл до 238 мг/дл, в среднем - 170,6 ± 29,5. После лечения у 8 пациентов (25%) - снижение уровня ХС ЛПНП составили 10%. У 4 пациентов (12,5%) - снижение менее 5%. У 12 пациентов (37,5%) уровень ХС ЛПНП составил 169 ± 29,5. Среднее значение различий в уровнях ХС ЛПНП до и после приема препарата составляет - 1,9%, что является также недостоверным.

    Среднее значение коэффициента ОХС/ХС ЛПНП до лечения 4,8 и после - 4,7; средние значения коэффициента ХС ЛПНП/ХС ЛПВП соответственно до - 3,2 и после - 3,1: что не является достоверным.

    Таблица 2. Динамика концентрации липидов крови на анализаторе Cholestech (США).

    Показатели

    До лечения
    х ± стан.откл.

    После лечения
    х ± стан. откл.

    Разница
    %

    Р

    ОХС

    256,1 ±31,1

    252 ± 36,6

    -3.3

    0,5

    ТГ

    160 ± 79,2

    166 ± 66,1

    -0,8

    0.6

    ХС ЛПВП

    53,2 ± 13, 2

    53.2 ± 16.5

    -5,1

    0,9

    ХС ЛПНП

    170,6 ±29,5

    169± 32,5

    -1,9

    0.9

    ОХС/ХС ЛПВП

    4,8

    4,7

     

     

    ХС ЛПНП/ХСЛПВП

    3,2

    3,1

     

     


    Таблица З. Динамика концентрации липидов крови по данным метода малоуглового рентгеновского рассеивания.

    Показатели

    До лечения
    х ± стан.откл.

    После лечения
    х ± стан. откл.

    Разница
    %

    Р

    ОХС

    238.8+31,9

    233,8 ±33,0

    -1.4

    0,3

    ТГ

    198,3 ±66,2

    191,9± 61,6

    -7,4

    0,5

    ХС ЛПВП

    57,4 ± 17,7

    54,8 ±13,0

    -7,8

    0,4

    ХС ЛПНП

    148,2 ±27,7

    145,2± 25,9

    -3.5

    0.5

    ТГ ЛПНП

    75,8 ± 18,2

    74,5 ±21,2

    -8,8

    0,9

    ТГ ЛПОНП

    100±64,9

    9 4,9 ±66,0

    -99,3

    0.6

    ОХС/ХС ЛПВП

    4,2

    4,3

     

     

    ХС ЛПНП/ХС ЛПВП

    2,58

    2,65

     

     


    Изучение влияния препарата Хофитол на окислительную модификацию липопротеинов низкой плотности

    В последние годы ведущее значение в патогенезе атеросклероза придается окислительной модификации липопротеинов низкой плотности (ЛНП). Поэтому, для оценки состояния процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) нами были выбраны не обычные, традиционные показатели ПОЛ сыворотки крови, а показатели содержания ПОЛ в ЛНП и резистентность ЛНП к окислению, как наиболее современные и информативные в отношении оценки процессов ПОЛ показатели.

    В настоящем исследовании мы оценивали влияние препарата Хофитол на активность процессов ПОЛ в ЛНП у больных с мягкой и умеренной ГХС. Для оценки окислительной модификации ЛНП in vivo использовали определение исходного содержания продуктов ПОЛ в ЛНП (гидроперекисей липидов, оксистеролов и др.). Выявлено, что исследуемый показатель у больных мягкой и умеренной ГХС до приема препарата Хофитол был изначально выше в сравнении с условно здоровыми людьми, обследованными нами ранее (Р < 0,001). У всех пациентов после приема Хофитола исходный уровень продуктов ПОЛ снизился в среднем на 53% (Р < 0,0001) по сравнению с пациентами до лечения препаратом (Табл.4). У мужчин исходный уровень продуктов ПОЛ в ЛНП снизился на 51%, у женщин - на 54%. У 17 человек этот показатель снизился более, чем на 50%, у 11 человек - более, чем на 70%. Полученные данные свидетельствуют о снижении процессов ПОЛ in vivo под влиянием Хофитола, т.к. ЛНП изначально выделяются менее окисленными после приема препарата.

    Таблица 4. Исходный уровень продуктов ПОЛ в ЛНП и резистентность ЛНП к окислению до и после приема Хофитола.

     

    Концентрация продуктов ПОЛ (имоль МДА/мг ЛНП)

     

    0 ч.
    инкубации

    0,5 ч.
    инкубации

    1ч.
    инкубации

    2ч.
    инкубации

    Пациенты до приема
    препарата

    M±m
    σ
    Min / Мах

    9,5 ± 1,0
    5,6
    3.2 / 19,8

    16,2 ± 1,0
    5,6
    5,4 / 24,6

    20,9 ± 0,8
    4,4
    9,2/28,4

    23,2 ± 0,6
    3,5
    13,8 / 28,4

    Пациенты после
    приема препарата

    М±m
    σ
    Min / Мах

    3,4 ± 0,2**
    1,3
    1,8/8,3

    11,1 ±0,6**
    3,4
    3,7/ 17,0

    17,3 ±0,7*
    4,1
    5,9 / 23,8

    19,1 ±0,3**
    2,8
    11,2/23,3


    * - отличие в сравнении с пациентами до приема препарата при Р < 0,001;

    **- отличие в сравнении с пациентами до приема препарата при Р < 0,0001.

    Для оценки «предрасположенности» ЛНП к окислительной модификации исследовали их резистентность к окислению in vitro в присутствии ионов металлов переменной валентности. Этот показатель отражает как прооксидантную возможность ЛНП (содержание в них гидроперекисей липидов), так и их антиоксидантный потенциал (содержание a-токоферола, у-токоферола и др. антиоксидантов). В НИИ терапии СО РАМН разработан оригинальный способ определения резистентности к окислению ЛНП, выделенных методом осаждения с буферным гепарином [6]. У больных ГХС до приема препарата Хофитол резистентность ЛНП к окислению была изначально снижена в сравнении с условно здоровыми людьми, обследованными ранее. У пациентов после приема Хофитола обнаружено повышение исследуемого показателя в среднем после 0,5 ч., 1 ч. и 2 ч. Инкубации ЛНП в присутствии ионов меди на 23%, 14% и 17%, соответственно (Р < 0,001) в сравнении с пациентами до приема препарата (Рис.1). У мужчин резистентноеть ЛНП к окислению in vitro повысилась на 35%, 27% и 20%, у женщин - на 20%, 11% и 16%, соответственно. У 7 больных с ГХС после приема Хофитола резистентность ЛНП к окислению повысилась более, чем на 40% в сравнении с пациентами до приема препарата.

    Рис. 1. Рсзистентность ЛНП к окислению у больных ГХС до и после курса терапии препаратом Хофитол.

    Таким образом, нами выявлены снижение исходного уровня продуктов ПОЛ в ЛНП и повышение резистеитности ЛНП к окислению in vitro у больных с мягкой и умеренной ГХС после приема препарата Хофитол, что способствует снижению риска развития атеросклероза и его осложнений у таких пациентов. По нашему мнению, полученные данные могут служить дополнительным положительным критерием назначения терапии этим препаратом пациентам с мягкой и умеренной ГХС.

    Динамика концентрации липидов крови после курсового лечения препаратом Хофитол в сравнении с исходными значениями по данным метода малоуглового рентгеновского рассеивания представлена в Табл. 3.

    Исходный уровень ОХС до лечения составлял в среднем 238,8 ±31,9 мг/дл, после лечения 233,8 ± 33,0 мг/дл. Среднее значение различий до и после лечения - 1,4% — является недостоверным.

    Уровень ХС ЛПНП до лечения в среднем 148,2 ± 27,7 мг/дл, после лечения - 145,2 ± 25,9 мг/дл, среднее значение различий до и после лечения составили — 3,5%, что является недостоверным.

    Коэффициенты отношений составили в среднем до и после лечения соответственно ОХС/ХС ЛПВП - 4,2 и 4,3; ХС ЛПНП/ХС ЛПВП - 2,58 и 2,65.

    Данные метода малоутлового рентгеновского рассеивания совпадают с данными метода измерения липидного профиля на анализаторе Cholestech (США).

    Оценка биохимических показателей требует дальнейшей доработки.

    Заключение

    Результаты клинического испытания показывают, что:

    1. Хофитол хорошо переносится пациентами, является эффективным терапевтическим средством, безопасен и улучшает качество жизни пациентов с дислипопротеидемией.

    2. Достоверных изменений в динамике ли-пидных показателей до и после лечения не обнаружено.

    3. Резистентность к окислению липопротеидов низкой плотности за период лечения Хофитолом значительно возрастает.

    Литература:
    1. Э. Эрнст. Артишок - лекарственное растение, имеющее свою историю и перспективы в будущем.
    2. П.А. Воробьев. Патогенез и лечение хронической почечной недостаточности начальных стадий у пожилых пациентов (Клиническая геронтология 1997 г., № 2, с. 27-38).
    3. Р.Г. Тюбинген. Гепатопротекция, достигаемая благодаря применению экстракта из артишоков.
    4. П.В. Гуляев. Хофитол - перспективный препарат для сачетанной бальнеотерапии гастродуоденитов. Новые технологии.
    5. В.Д. Oсетpoв. Альтернативная фитотерапия. -К: Наукова. думка, 1993 г., с. 221.
    6. Ю.И. Рагино, М.И. Душкин. Простой метод исследования резистентности к окислению гепарин-осажденных b-липопротеинов сыворотки крови. - Клиническая лабораторная диагностика, 1998,№ 3, стр. 6-9

  •  Здоровый образ жизни с современными технологиями Соглашение об использовании 
    o1
    Справочник »» Подробно о лекарствах »» FIC Medical »» Хофитол