Справочник »» Подробно о лекарствах »» Акрихин »» Кардиология »» Акридилол
 Здоровый образ жизни с современными технологиями Соглашение об использовании 

Опубликовано в журнале: «КАРДИОЛОГИЯ (KARDIOLOGIIA)», 12, 2006

Блокаторы β-адренорецепторов в лечении сердечно-сосудистых заболеваний: место карведилола

Д.В. ПРЕОБРАЖЕНСКИЙ, Б.А. СИДОРЕНКО, И.С. ДЕДОВА, Е.В. ТАРЫКИНА
Учебно-научный медицинский центр Управления делами Президента Российской Федерации, 121356 Москва, ул. Маршала Тимошенко, 15; Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова, 119881 Москва, ул. Большая Пироговская, 2/6

β-Adrenoreceptor Blockers in the Treatment of Cardiovascular Diseases: The Place of Carvedilol

D.V. PREOBRAZHENSKY, B.A. SIDORENKO, I.S. DEDOVA, E.V. TARYKINA
Presidential Medical Center of Russia; ul. Marshala Timoshenko, 15, 121356 Moscow, Russia; I.M. Sechenov Moscow Medical Academy; ul. Bolshaya Pirogovskaya, 2/6, 119881 Moscow, Russia

Блокаторы β-адренергических рецепторов используются при лечении различных сердечно-сосудистых заболеваний более 40 лет. Первый β-адреноблокатор дихлоризопротере-нол был создан в конце 50-х годов прошлого века, однако из-за выраженной внутренней симпатомиметической активности (ВСА) он оказался непригодным для клинического применения. В 1964 г. были опубликованы первые сообщения о применении β-адреноблокатора без ВСА пропранолола при лечении стенокардии напряжения и артериальной гипертензии. С тех пор были созданы несколько десятков препаратов со свойствами β-адреноблокаторов, из которых лишь около десяти выдержали испытание временем.

Среди доступных в настоящее время β-адреноблокаторов выделяется карведилол. Карведилол – высоколипофильный неселективный β-адреноблокатор с α1-адреноблокирующей активностью, который отличается от всех других β-адреноб-локаторов уникальным спектром фармакологических эффектов. Для понимания клинического значения отличий карведилола от других доступных β-адреноблокаторов необходимо рассмотреть основы фармакологии β-адреноблока-торов.

Клиническая фармакология карведилола и других β-адреноблокаторов

В основе фармакологических эффектов всех β-адреноб-локаторов лежит их способность ослаблять физиологические и патофизиологические эффекты норадреналина и адреналина, которые опосредуются α- и β-адренергически-ми рецепторами. В настоящее время различают два типа α-адренорецепторов (α1- и α2-) и два основных типа β-адренергических рецепторов (β1- и β2-).

Адренергические рецепторы разделяются на пресинап-тические, постсинаптические и экстрасинаптические в зависимости от их расположения относительно синаптических мембран постганглионарного симпатического нерва. Преси-наптические α2- и β2адренергические рецепторы опосредуют высвобождение норадреналина в синаптическую щель. При стимуляции α2-адренорецепторов высвобождение но-радреналина уменьшается, в то время как при стимуляции β2-адренорецепторов наоборот увеличивается.

Иными словами, α2-адренорецепторы участвуют в регуляции высвобождения норадреналина из окончаний симпатических нервных волокон по механизму отрицательной обратной связи, а β2-адренорецепторы — по механизму положительной обратной связи.

Знание физиологической роли пресинаптических α2- и β2-адренорецепторов важно для понимания некоторых фармакологических эффектов блокаторов α- и β-адренорецеп-торов, которые используются при лечении артериальной гипертензии и хронической сердечной недостаточности (ХСН). В условиях блокады α2-адренорецепторов высвобождение норадреналина из окончаний симпатических нервных волокон увеличивается, а в условиях блокады β2-адренорецепто-ров, напротив, уменьшается.

Постсинаптические α1-, α2-, β1- и β2-адренергические рецепторы располагаются на мембранах клеток-мишеней и опосредуют эффекты норадреналина, который высвобождается в синаптическую щель из окончаний постганглионарных симпатических нервов. Экстрасинаптические α2- и β2-адренорецепторы опосредуют преимущественно эффекты адреналина, циркулирующего в крови [1—3].

β-Адреноблокаторы представляют собой весьма неоднородную по фармакологическим эффектам группу лекарственных препаратов, единственным общим свойством которых является конкурентный антагонизм в отношении β1-адренергических рецепторов.

Наряду с блокадой β1-адренергических рецепторов β-адреноблокаторы могут блокировать или не блокировать β2-адренорецепторы. В первом случае говорят о неселективных β-адре-ноблокаторах, во втором — о 1-селективных препаратах.

β-Адреноблокаторы, помимо 1-селективности (или кар-диоселективности, как называли это свойство раньше) различаются наличием или отсутствием ВСА, липофильности, вазодилатирующего, мембраностабилизирующего, антиаг-регантного действия и т.д. Из всех этих дополнительных свойств β-адреноблокаторов клиническое значение имеют лишь липофильность и сосудорасширяющее действие, а также отсутствие ВСА.

Общепринятой классификации β-адреноблокаторов не существует. Препараты, применяемые для длительной терапии сердечно-сосудистых заболеваний, удобно разделить на следующие группы в зависимости от наличия или отсутствия вазодилатирующих свойств и β1-адреноселективности.

1. β-Адреноблокаторы без вазодилатирующих свойств: а) неселективные (пропранолол, надолол, окспренолол, соталол, тимолол и др.); б) β1-селективные (атенолол, бетаксолол, бисопролол, метопролол и др.).
2. β-Адреноблокаторы с вазодилатирующими свойствами: а) неселективные (буциндолол, карведилол, лабетолол, пиндолол и др.); б) β1-селективные (небиволол, целипролол и др.) [3—6].

Нарушения гемодинамики у больных с артериальной гипертензией и ХСН характеризуется, помимо прочего, повышением общего периферического сосудистого сопротивления (ОПС), которое объясняется рефлекторной активацией симпатико-адреналовой и ренин-ангиотензиновых систем в ответ на уменьшение сердечного выброса, поэтому для длительной терапии артериальной гипертензии и ХСН предпочтительнее использовать β-адреноблокаторы с вазо-дилатирующими свойствами. Из «вазодилатирующих» β-ад-реноблокаторов только о карведилоле известно, что он улучшает выживаемость у больных с ХСН, а также больных, перенесших инфаркт миокарда. Что касается других «вазоди-латирующих» β-адреноблокаторов, то они либо оказались неэффективными (как, например, буциндолол), либо вообще не изучались в крупных рандомизированных исследованиях (лабетолол, пиндолол, небиволол и целипролол).

Возможно, это связано с тем, что механизмы сосудорасширяющего действия различных «вазодилатирующих» β-адреноблокаторов неодинаковы. Как известно, вазодилата-ция может быть обусловлена четырьмя основными механизмами (отдельно и в комбинации друг с другом): 1) выраженной ВСА в отношении β2-адренорецепторов сосудов (как, например, у пиндолола и целипролола); 2) α1- и/или α2-адренорецепторов (как у карведилола и лабетолола); 3) высвобождением из эндотелиальных клеток оксида азота, обладающего вазодилатирующими свойствами (как у неби-волола); 4) прямым сосудорасширяющим действием.

У некоторых «вазодилатирующих» β-адреноблокаторов механизм сосудорасширяющего действия, как правило, сложный. Так, предполагают, что в основе вазодилатации, вызываемой лабетололом, лежит не только блокада α1-адреноре-цепторов, но и некоторая ВСА в отношении β2-адренорецеп-торов. Вазодилатирующее действие буциндолола связывают с α1-адренерической, прямым сосудорасширяющим действием и отчасти ВСА.

Механизм сосудорасширяющего действия «вазодилати-рующих» -адреноблокаторов имеет клиническое значение. Так, есть основания предполагать, что «вазодилатирующие» β-адреноблокаторы с выраженной ВСА в отношении 2-адренорецепторов (пиндолол, целипролол и др.) не оказывают кардиопротективного действия, поэтому их применение менее предпочтительно или даже опасно у больных с высоким риском, например у больных с ХСН или больных, перенесших инфаркт миокарда. Кстати, именно из-за выраженной ВСА целипролол, который широко используется в Германии для лечения артериальной гипертензии и стенокардии, не разрешен для применения у больных, перенесших инфаркт миокарда.

Из -адреноблокаторов без вазодилатирующих свойств и ВСА для длительной терапии артериальной гипертензии и ХСН наиболее подходят β1-селективные препараты, которые в меньшей степени, чем неселективные β-адреноблокаторы, повышают ОПС, по крайней мере в начале терапии. Ведь β1-селективные блокаторы блокируют β2-адренорецепторы, которые опосредуют дилатацию артерий и артериол. Кроме того, при лечении β1-селективными блокаторами вазоконстрикторная реакция на катехоламины выражена слабее, чем при лечении неселективными препаратами. Эта вазоконстрикторная реакция на катехоламины, иногда проявляющаяся резким подъемом АД, наблюдается при психоэмоциональном стрессе, курении сигарет, употреблении кофеина (с кофе или чаем), гипогликемии (у больных сахарным диабетом), а также после внезапной отмены клонидина и других агонистов центральных α2-адренорецепто-ров.

У большинства больных с артериальной гипертензией и ХСН ОПС повышено, поэтому дальнейшее его повышение под влиянием -адреноблокаторов особенно нежелательно, поскольку создаст дополнительную посленагрузку на левый желудочек (ЛЖ), которая может вызвать декомпенсацию сердечной недостаточности. Поэтому из β-адреноблокаторов без вазодилатирующих свойств для лечения ХСН у больных с систолической дисфункцией ЛЖ используются лишь β1-селективные блокаторы, в то время как неселективные β-адреноблокаторы типа пропранолола и тимолола считаются небезопасными, особенно у больных с систолической дисфункцией ЛЖ.

Обычные неселективные β-адреноблокаторы (пропранолол, тимолол и др.) значительно повышают ОПС, а β1-селективные препараты (атенолол, метопролол и др.) не оказывают на него существенного влияния или несколько увеличивают. В отличие от обычных неселективных и кар-диоселективных β-адреноблокаторов карведилол благодаря своей α1-адреноблокирующей активности снижает ОПС. Так, по данным 4-недельного сравнительного исследования у больных с артериальной гипертензией карведилол вызывал более значительное снижение уровней систолического и диастолического АД. При этом ОПС значительно снизилось (в среднем на 13%) при лечении карведилолом, но значительно повысилось (в среднем на 28%) при лечении мето-прололом [7]. Эти данные позволяют считать карведилол β-адреноблокатором первого ряда для длительного лечения артериальной гипертензии и ХСН.

Обычные неселективные β-адреноблокаторы способствуют возникновению вазоконстрикции и повышению ОПС в условиях стресса и во время курения, поскольку блокируют β2-адренорецепторы, которые опосредуют вазодилатацию. β1-Селективные препараты без сосудорасширяющих свойств не оказывают влияния на сосудистый тонус. Карведилол предотвращает вазоконстрикцию системных и коронарных артерий в условиях стресса и во время курения и поэтому может считаться β-адреноблокатором выбора для лечения артериальной гипертензии и ХСН, например у злостных курильщиков.

Способностью карведилола вызывать дилатацию системных артерий и тем самым уменьшать посленагрузку на ЛЖ объясняют, почему сократительная функция ЛЖ у больных с ХСН улучшается при лечении карведилолом в большей степени, чем при лечении метопрололом (табл. 1).

Способностью карведилола блокировать α1-адренорецепторы объясняют и другие его нетипичные для обычных β-адреноблокаторов эффекты, в частности карведилол вызывает вазодилатацию почечных и мозговых артерий, которая отчасти обусловливает его нефро- и церебропротективное действие. Блокируя α1-адренорецепторы в почках, Карведилол не только увеличивает почечный кровоток, но и снижает повышенное давление в почечных клубочках за счет дилатации выносящих клубочковых артерий, а также тормозит реабсорбцию натрия в проксимальных извитых канальцах [8—10]. Карведилол — единственный из β-адреноблокаторов, о котором известно, что он может уменьшать экскрецию альбуминов с мочой независимо от снижения системного АД. По выраженности антиальбуминурического действия карведилол сравним с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) [10—12].

Все β-адреноблокаторы уменьшают потребность миокарда в кислороде, что служит основанием для их использования при лечении хронических форм ИБС. В отличие от обычных β-адреноблокаторов карведилол не только уменьшает потребность миокарда в кислороде, но и благодаря своей α1-адреноблокирующей активности увеличивает кровоснабжение миокарда за счет коронарной вазодилатации и перераспределения кровотока в направлении субэндокардиальных слоев миокарда, которые особенно страдают в условиях ишемии. Кроме того, карведилол может предупреждать развитие толерантности к нитратам, поэтому он особенно полезен при лечении различных форм ИБС – от стенокардии напряжения до острого инфаркта миокарда у больных с артериальной гипертензией и ХСН [3, 4, 8—10, 13].

β1-Селективные препараты, по определению, оказывают минимальное влияние на β2-адренорецепторы, опосредующие в основном полезное влияние катехоламинов на бронхи (бронходилатация) и печень (усиление гликогенолиза и глюконеогенеза), поэтому применение β1-селективных адреноблокаторов более безопасно при лечении артериальной гипертензии и ХСН у больных с хронической обструктивной болезнью легких и сахарным диабетом 1-го типа. Из фармакологических эффектов блокады В.-адренорецепторов по-лезными при артериальной гипертензии и ХСН можно считать лишь предотвращение гипокалиемии путем блокады входа ионов калия в гепатоциты и эритроциты, а также антифибрилляторное действие, которое более выражено при одновременной блокаде В,- и В.-адренорецепторов.

Таблица 1. Влияние карведилола и метопролола на сократительную функцию ЛЖ у больных с ХСН

Период исследования Метопролол Kарведилол p
фракция выброса ЛЖ, %
До лечения 23±8 23±8 нд
После лечения 29±11 3211 <0,05
p <0,00001 <0,00001  

Таблица 2. Эффекты β-адреноблокаторов при сахарном диабете

β-Адреноблокатор Чувствительность к инсулину Kонцентрации инсулина в плазме крови Экскреция альбуминов с мочой
Пропранолол ↑↑
Атенолол
Метопролол
Kарведилол

Таблица 3. Риск развития сахарного диабета 2-го типа в зависимости от типа антигипертензивной терапии [14]

Антигипертензивные препараты Относительный риск (95% доверительный интервал)
Без препаратов 1,00  
Тиазидные диуретики 0,91 0,73—1,13
В -Адреноб локаторы 1,28 1,04—1,57*
Ингибиторы АПФ 0,98 0,72—1,34
Антагонисты кальция 1,17 0,83—1,66

Примечание. * — р<0,05 по сравнению с группой больных, не получавших препаратов.

Таблица 4. Влияние β-адреноблокаторов на липидный состав крови

β-Адреноблокатор Триглицериды Общий холестерин Холестерин липопротеидов низкой плотности Холестерин липопротеидов высокой плотности
Пропранолол
Атенолол
Метопролол
Бисопролол
Kарведилол ↔/↑ ↔/↓ ↔/↓ ↔/↑

Карведилол — неселективный В-адреноблокатор, обладающий дополнительной а,-адреноблокирующей активно-стью, поэтому эффективно предотвращает гипокалиемию и оказывает выраженное антифибрилляторное действие, однако он не более безопасен, чем другие В-адреноблокаторы у больных с хронической обструктивной болезнью легких и сахарным диабетом 1-го типа.

В то же время карведилол выделяется среди доступных В-адреноблокаторов тем, что он повышает чувствительность тканей к действию инсулина, тогда как другие В-адреноблокаторы снижают ее (табл. 2).

Снижение чувствительности тканей к инсулину под влиянием обычных В-адреноблокаторов сопровождается повышенной секрецией инсулина (см. табл. 2) и предрасполагает к развитию сахарного диабета 2-го типа (табл. 3).

В отличие от других В-адреноблокаторов карведилол улучшает липидный состав крови, что также объясняют его (Xj-адреноблокирующими свойствами (табл. 4).

Таким образом, благодаря а,-адреноблокирующим свой-ствам карведилол имеет улучшенный гемодинамический и метаболический профиль по сравнению со всеми другими доступными В-адреноблокаторами.

Карведилол отличается высокой липофильностью. По степени липофильности он превосходит практически все липофильные В-адреноблокаторы (ацебутолол, бетаксолол, бисопролол, метопролол тимолол), не говоря уже о гидрофильных В-адреноблокаторах типа атенолола, надолола и соталола. Наличие или отсутствие липофильности у В-адреноблокаторов определяет основной путь выведения препарата из организма. В то время как липофильные β-адреноблокаторы метаболизируются в печени, гидрофильные препараты выводятся почками преимущественно в неизмененном виде.

Таблица 5. Влияние длительной терапии β-адреноблокаторами на смертность больных, перенесших инфаркт миокарда*

Препараты β1-Селективность ВСА Относительный риск смерт
β-Адреноблокаторы (в целом)       0,77 (0,69—0,85)
В том числе:        
Гидрофильные β-адреноблокаторы        
атенолол +2   0 1,02 (0,52—1,99)
соталол 0   0 0,81 (0,54—1,21
Липофильные β-адреноблокаторы        
альпренолол 0   +2 0,83(0,59—1,17
ацебутолол +1   +1 (β1) 0,49 (0,25—0,93
метопролол +2   0 0,80 (0,66—0,96)
окспренолол 0   +2 (β12) 0,91 (0,71—1,17
пиндолол 0   +3 (β2) 0,96 (0,60—1,55
практолол +2   0 0,80 (0,63—1,02)
пропранолол 0   0 0,71 (0,59—0,85
тимолол 0   0 0,59 (0,46—0,77
Липофильный β-адреноблокатор        
Kарведилол (CAPRICORN, 2001) 0   0 0,77 (0,60—0,98

Таблица 6. Влияние длительной терапии β-адреноблокаторами на риск внезапной сердечной смерти после инфаркта миокарда

Препараты (число исследований) Липофильность Снижение риска,
Тимолол (1) +2 5
Метопролол (5) +2 4
Ацебутолол (1) +1 3
Пропранолол (1) +3 2
Соталол (1) –1
Все другие (7 исследований) 3
Kарведилол (CAPRICORN, 2001) +3 2

Более того, от липофильности β-адреноблокаторов напрямую зависит их кардиопротективное действие. Как показал анализ результатов плацебо-контролируемых исследований по изучению β-адреноблокаторов после инфаркта миокарда, лишь липофильные β-адреноблокаторы без ВСА значительно снижают повышенную смертность (табл. 5).

До 30—60% больных с ХСН умирают внезапно, поэтому представляют интерес сведения о влиянии β-адреноблокаторов на риск внезапной сердечной смерти. По сводным данным, у больных, перенесших инфаркт миокарда, риск внезапной смерти значительно снижается при лечении липофильными β-адреноблокаторами, но не изменяется при лечении гидрофильными препаратами (в частности, соталолом) (табл. 6).

Таким образом, по результатам нескольких мета-анализов, далеко не все β-адреноблокаторы оказывают кардио-протективное действие. Карведилол — один из немногих доступных β-адреноблокаторов, кардиопротективное действие которого установлено в контролируемых исследованиях у больных, перенесших инфаркт миокарда, а также у больных с ХСН.

Карведилол способен блокировать натриевые и кальциевые каналы. Этими эффектами карведилола объясняют его церебропротективное действие, обнаруженное в экспериментальных исследованиях. Показано, в частности, что Карведилол достоверно снижает смертность от инсульта у крыс со спонтанным его развитием.

Окислительный стресс — один из важных факторов патогенеза атеросклероза реперфузионных аритмий, а также ишемии и инфаркта миокарда, поскольку при взаимодействии свободных радикалов с компонентами клеток нарушается функциональная активность клеток и даже происходит их гибель. Так, окисление липопротеидов низкой плотности крови увеличивает их атерогенный потенциал, а окисление липопро-теидов и полиненасыщенных жирных кислот клеточных мембран вызывает их повреждение и в итоге ведет к гибели клеток, поэтому подавление окислительного стресса в настоящее время рассматривается как перспективное направление в лечении этих сердечно-сосудистых заболеваний.

Карведилол выделяется среди других β-адреноблокаторов выраженной антиоксидантной активностью. В многочисленных исследованиях показано, что этот препарат уменьшает образование свободных радикалов в нейтрофилах, тормозит вызываемое кислородными радикалами окисление липопротеидов низкой плотности и защищает эндотелиаль-ные клетки от повреждения в условиях окислительного стресса. Все эти антиоксидантные эффекты не наблюдались при назначении атенолола, лабетолола, пиндолола, пропра-нолола и целипролола. В отличие от карведилола антагонисты кальция и ингибиторы АПФ не оказывали существенного влияния на окисление липопротеидов низкой плотности у больных с артериальной гипертензией.

Таблица 7. Влияние β-адреноблокаторов на смертность больных с ХСН (результаты 30 рандомизированных исследований)

β-Адреноблокаторы Число больных/число исследований Снижение риска смерти,
β-Адреноблокаторы в целом (без исследования BEST, COMET и SENIORS) 120 68|27 34
Бисопролол (исследование CIBIS) 641/1 20
Бисопролол (исследование CIBIS-II) 26 47/1 34
Бисопролол (в целом) 32 88/2 29
Буциндолол (без исследования BEST) 209/4 17
Буциндолол (исследование BEST) 27 08/1 10
Буциндолол 29 17/5 10
Kарведилол (USCHF) (целевая доза до 100 мг/сут) 10 94/1 65
Kарведилол (ANZ) (целевая доза до 50 мг/сут) 415/1 24
Kарведилол (COPERNICUS) (целевая доза до 50 мг/сут) 22 89/1 35
Kарведилол (в целом) 37 98/3 41
Метопролола сукцинат ретард CR/XL (MERIT-HF) 39 91/1 34
Метопролола тартрат (в целом без исследования COMET) 575|8 0
Метопролола тартрат (COMET)* 15 11/1 34
Небиволол (SENIORS)** 21 28/1 12

Примечание.
* — непрямое сравнение с использованием введенного плацебо на основании результатов трех плацебоконтролируемых исследований;
** — результаты исследования SENIORS, касающиеся всех больных.

Антиоксидантной активностью карведилола частично объясняется его кардио- и церебропротективное действие.

Таким образом, среди доступных β-адреноблокаторов карведилол выделяется рядом дополнительных свойств и эффектов, которые имеют клиническое значение: он оказывает α1-адреноблокирующее действие, улучшает чувствительность тканей к действию инсулина, отличается высокой липофильностью, предупреждает развитие толерантности к нитратам и проявляет выраженную антиоксидантную активность. Этими дополнительными эффектами карведилола объясняется широкий спектр его органопротективной активности.

Терапевтическое применение карведилола

Высокая эффективность и безопасность карведилола позволяют использовать его при лечении самых разнообразных сердечно-сосудистых заболеваний — от ХСН до артериальной гипертензии и сахарного диабета. Благодаря своим полезным дополнительным эффектам карведилол имеет меньше ограничений для широкого применения, чем другие β-адреноблокаторы [3, 4, 8—10, 17—20].

Карведилол при ХСН. Карведилол — один из немногих β-адреноблокаторов, высокая эффективность и безопасность которых при ХСН установлены в крупных контролируемых исследованиях [17—32]. Все β-адреноблокаторы с доказанной эффективностью достоверно снижают общую смертность больных с ХСН, обусловленной систолической дисфункцией ЛЖ, — в среднем примерно на 30—35% (табл. 7).

Они также примерно в одинаковой степени уменьшают потребность больных в госпитализации в связи с декомпенсацией сердечной недостаточности и риск других неблагоприятных исходов.

Наряду с карведилолом в крупных плацебоконтролируемых исследованиях у больных с ХСН, обусловленной систолической дисфункцией ЛЖ, изучались четыре других Р-адреноб-локатора: бисопролол (CIBIS и CIBIS-II), буциндолол (BEST), метопролола сукцинат ретард (MERIT-HF) и небиволол (SENIORS). Буциндолол оказался неэффективным.

Что касается четырех других Р-адреноблокаторов, высокая эффективность которых была продемонстрирована, то друг с другом они никогда не сравнивались. Тем не менее анализ результатов крупных плацебо-контролируемых исследований позволяет заключить, что карведилол имеет определенные преимущества перед бисопрололом, мето-прололом и небивололом при длительной терапии больных с ХСН, обусловленной систолической дисфункцией ЛЖ [23—31, 33—37].

Во-первых, карведилол — единственный Р-адреноблока-тор, высокая эффективность которого установлена у больных с ХСН, обусловленной систолической дисфункцией ЛЖ, независимо от этиологии заболевания и функционального класса больных. Бисопролол, по данным исследования CIBIS-II, малоэффективен при ХСН, связанной с дилатаци-онной кардиомиопатией. При ХСН у больных с инфарктом миокарда в анамнезе метопролол-CR/XL, судя по данным исследования MERIT-HF, а небиволол, по данным исследования SENIORS, напротив, менее эффективен.

Во-вторых, только карведилол улучшает прогноз у больных с ХСН в сочетании с сахарным диабетом, которые составляют до 20—30% всех больных с ХСН. Ни бисопролол, ни метопролол CR/XL не оказывают существенного влияния на течение ХСН у больных сахарным диабетом. Эти различия объясняются тем, что лишь карведилол благодаря своему а,-адреноблокирующему влиянию может улучшать чувствительность тканей к действию инсулина.

В-третьих, только о карведилоле известно, что он улучшает течение и исходы ХСН у негров, которые в США составляют до 20—30% всех больных с ХСН.

В-четвертых, карведилол, а также бисопролол улучшают прогноз у больных с ХСН независимо от пола, в частности у женщин, которые составляют до 40—50% всех больных с ХСН. Метопролол CR/XL, по данным исследования MER-IT-HF, по-видимому, малоффективен у женщин, а небиволол, по данным исследования SENIORS, — у мужчин.

В-пятых, только о карведилоле известно, что он улучшает выживаемость больных с ХСН с мерцательной аритмией, частота которой при ХСН колеблется от 10 до 50%. В отличие от карведилола бисопролол не улучшает прогноза жизни у больных с мерцанием предсердий. Данные об эффективности метопролола CR/XL и небиволола при мерцании предсердий недоступны.

В-шестых, карведилол имеет более благоприятный гемодинамический профиль, чем другие β-адреноблокаторы с доказанной эффективностью при ХСН, в частности он в большей степени улучшает сократительную функцию ЛЖ и, снижая ОПС, уменьшает посленагрузку на ЛЖ. Эти особые гемодинамические эффекты карведилола делают его применение более предпочтительным при ХСН у больных с выраженной систолической дисфункцией ЛЖ.

Таким образом, карведилол в отличие от других β-адреноблокаторов с доказанной эффективностью может использоваться при ХСН у самых разнообразных категорий больных и поэтому может считаться β-адреноблокатором первого ряда для длительного лечения ХСН, обусловленной систолической дисфункцией ЛЖ.

Карведилол у больных острым инфарктом миокарда. Карведилол — один из немногих β-адреноблокаторов (наряду с ацебутололом, метопрололом, пропранололом и тимололом), о которых известно, что они снижают смертность больных, перенесших инфаркт миокарда (см. табл. 5 и 6). Преимущество карведилола перед другими β-адреноблокаторами заключается в том, что он снижает ОПС, в то время как ацебутолол и метололол не изменяют его. Пропранолол и тимолол не подходят для длительной терапии, поскольку повышают ОПС, увеличивая посленагрузку на ЛЖ.

В небольшом плацебо-контролируемом исследовании показано, что у гемодинамически стабильных больных терапия карведилолом, начатая на 3-й день острого инфаркта миокарда (12,5—25 мг 2 раза в день), является безопасной и позволяет значительно снизить частоту фатальных и нефатальных сердечно-сосудистых осложнений (в среднем на 42%). Общее число случаев смерти и повторного инфаркта миокарда за 6 мес уменьшилось в среднем на 45% (?=0,12) [38].

Особенно полезным оказалось применение карведилола после инфаркта миокарда у больных с систолической дисфункцией ЛЖ (?40%). Так, в крупном плацебо-контролируе-мом исследовании CAPRICORN [16], в котором участвовали почти 2000 больных, карведилол достоверно снижал общую смертность (в среднем на 23%; ?=0,031) и сердечно-сосудистую смертность (в среднем на 25%; ?=0,024). Под влиянием карведилола достоверно снизился риск развития нефатального инфаркта миокарда (в среднем на 41%; ?=0,014) и недостоверно — риск внезапной смерти (в среднем на 26%; ?=0,098).

Благоприятные эффекты карведилола при инфаркте миокарда были продемонстрированы в небольшом рандомизированном исследовании, выполненном в России [39]. В это исследование включались больные острым инфарктом миокарда с зубцом Q. Наряду со стандартной терапией больные получали карведилол (акридилол, ОАО АКРИХИН, Россия) или атенолол.

Показано, что по сравнению с атенололом карведилол улучшал течение острого инфаркта миокарда и значительно уменьшал частоту серьезных осложнений (сердечная смерть, рецидивирующий инфаркт миокарда, развитие постинфарктной стенокардии, развитие/прогрессирование сердечной недостаточности). Карведилол оказывал более выраженное анти-ишемическое действие, чем атенолол, о чем свидетельствовало значительно меньшее количество эпизодов депрессии сегмента ST по данным холтеровского мониторирования ЭКГ.

В группе больных, получавших карведилол, отмечалась более выраженная положительная динамика объемных показателей ЛЖ и его фракции выброса. Так, фракция выброса ЛЖ увеличилась в среднем на 11,3% у больных, получавших карведилол (?<0,05), и лишь на 7,2% у больных, получавших атенолол (?<0,05). Это указывает на то, что карведилол более благоприятно влияет на постинфарктное ремоделирование ЛЖ.

Обращало на себя внимание достоверное уменьшение средних размеров тромбоцитарных агрегатов при спотанной и индуцированной агрегации под влиянием терапии как карведилолом так и атенололом, которые являются маркерами функции эндотелия, были значительно повышены у больных острым инфарктом миокарда по сравнению со здоровыми людьми. На фоне проводимой терапии уровни фактора Виллебранда достоверно снизились лишь в группе больных, получавших карведилол.

Полученные данные свидетельствуют о том, что применение карведилола оказывает более благоприятное влияние на агрегационную способность тромбоцитов и в большей мере уменьшает дисфункцию эндотелия у больных острым инфарктом миокарда, чем атенолол.

Таким образом, применение карведилола у больных в остром периоде инфаркта миокарда значительно повышает клиническую эффективность проводимой терапии [40]. Карведилол — один из немногих β-адреноблокаторов, который может использоваться в качестве средства для вторичной профилактики после инфаркта миокарда и считаться β-адреноблокатором первого ряда для длительного лечения после инфаркта миокарда больных с артериальной гипер-тензией, сахарным диабетом или метаболическим синдромом.

Карведилол при стабильной стенокардии напряжения. Блокаторы β-адренергических рецепторов (наряду с антагонистами кальция и нитровазодилататорами) составляют основы медикаментозной терапии стабильной стенокардии напряжения. У больных, перенесших инфаркт миокарда, β-адреноблокаторы являются антиангинальными (антиишемическими) препаратами первого ряда для лечения стенокардии напряжения, поскольку нет доказательств того, что антагонисты кальция или нитровазодилататоры могут улучшать отдаленный прогноз у больных ИБС. Карведилол — один из пяти β-адреноблокаторов (наряду с ацебутололом, метопрололом, пропранололом и тимололом), о которых известно, что они могут улучшать выживаемость больных после инфаркта миокарда (см. табл. 5). Пропранолол и тимо-лол не подходят для длительной терапии ИБС, поскольку, являясь неселективными β-адреноблокаторами, повышают ОПС и вызывают нарушения липидного состава крови. Ацебутолол по неизвестным причинам не получил распространения. Поэтому из всех доступных β-адреноблокаторов с доказанной кардиопротективной эффективностью лишь карведилол и метопролол подходят для длительной терапии стабильной стенокардии напряжения.

Карведилол отличается от обычных β-адреноблокаторов тем, что он не только уменьшает потребность миокарда в кислорода, но и увеличивает кровоснабжение миокарда за счет коронарной вазодилатации и перераспределения кровотока в направлении субэндокардиальных слоев миокарда, которые особенно страдают в условиях ишемии. Более того, механизмы уменьшения потребления кислорода миокардом у карведилола и обычных β-адреноблокаторов различаются. Как известно, три основных фактора определяют потребность миокарда в кислороде — ЧСС, а также сократимость и напряжение стенок ЛЖ. Обычные β-адреноблокаторы уменьшают потребность миокарда в кислороде, влияя лишь на первые два фактора, при этом напряжение стенок ЛЖ не изменяется или даже увеличивается. Карведилол благоприятно влияет на все три основных фактора, определяющих потребность миокарда в кислороде [8—10].

Антиангинальная эффективность карведилола установлена в нескольких плацебо-контролируемых и сравнительных исследованиях. В плацебо-контролируемых исследованиях показано, что карведилол (25—50 мг 2 раза в день) достоверно уменьшает число приступов стенокардии и потребление таблеток нитроглицерина, предотвращает возникновение стенокардии при физической нагрузке и улучшает толерантность больных к физической нагрузке. Число приступов стенокардии уменьшается в среднем на 92% под влиянием 25 мг карведилола и на 62% под влиянием 50 мг препарата. В то же время увеличение длительности физической нагрузки на тредмиле до появления депрессии сегмента ST на 1 мм после назначения 50 мг карведилола было большим, чем после назначения 25 мг препарата.

В сравнительных контролируемых исследованиях показано, что у больных ИБС со стабильной стенокардией напряжения карведилол (25—50 мг 2 раза в день) по анти-ангинальной эффективности сравним с метопрололом (50— 100 мг 2 раза в день), а также с верапамилом (120 мг 3 раза в день) и нифедипином (20 мг 2 раза в день) [40—42].

В 3-месячном сравнительном исследовании не было обнаружено различий в антиангинальной эффективности карведилола и метопролола при назначении как в низких, так и в высоких дозах (50 мг против 100 мг в день и 100 мг против 200 мг в день в 2 приема) [40]. По данным велоэргометрической пробы, прирост длительности физической нагрузки до появления приступа стенокардии был одинаковым (по 60 и 76 с). Уменьшение показателя «двойного произведения» на высоте нагрузки после приема карведилола было недостоверно большим, чем после приема метопролола (42,8 против 33,5). Частота побочных эффектов при лечении карведилолом и метопрололом не различалась (25% против 30%).

Таким образом, наряду с кардиопротективным действием и благоприятным влиянием на метаболизм углеводов и липидов карведилол обладает достаточно высокой антианги-нальной эффективностью, что делает его β-адреноблокато-ром выбора для длительного лечения больных ИБС со стабильной стенокардией напряжения.

Карведилол как эффективный антиаритмический препарат. В нескольких плацебо-контролируемых исследованиях показано, что липофильные β-адреноблокаторы достоверно снижают вероятность внезапной сердечной смерти у больных с ХСН или постинфарктной систолической дисфункцией ЛЖ. Это дает основание предполагать, что β-адренобло-каторы эффективно подавляют возникновение потенциально фатальных желудочковых тахиаритмий. В рамках исследования CAPRICORN [43] специально изучалось влияние карведилола на аритмии у больных острым инфарктом миокарда. В группе больных, леченных карведилолом, у 2,7% наблюдались желудочковые аритмии. Это значительно меньше, чем в контрольной группе (7,0%), — снижение относительного риска в среднем на 63%. В группе больных, получавших карведилол, были 4 эпизода фибрилляции желудочков, 6 — желудочковой тахикардии, 19 — других желудочковых аритмий. В группе больных, получавших плацебо, наблюдалось соответственно 17, 27 и 37 эпизодов такого рода желудочковых аритмий.

Следовательно, карведилол является эффективным антиаритмическим препаратом, который способен подавлять потенциально фатальные желудочковые аритмии и таким образом снижать риск внезапной сердечной смерти.

В плацебо-контролируемых исследованиях показано, что липофильные β-адреноблокаторы способны предотвращать возникновение мерцания (или трепетания) предсердий у больных с ХСН или постинфарктной систолической дисфункцией ЛЖ. При ретроспективном анализе результатов плацебо-контролируемого исследования CAPRICORN [43], в частности, показано, что длительная терапия карведилолом сопровождалась более чем двукратным снижением вероятности возникновения мерцания (или трепетания) предсердий — с 5,4 до 2,3% (р<0,001). После исключения из анализа больных с мерцанием (или трепетанием) предсердий в анамнезе частота возникновения мерцания (или трепетания) предсердий после рандомизации уменьшилась под влиянием карведилола с 3,5 до 1,8% (р=0,025). В первом случае снижение относительного риска под влиянием карведилола составило в среднем 59%, во втором — 49% [43].

В нескольких небольших плацебо-контролируемых исследованиях показано, что β-адреноблокаторы (в частности, бисопролол и метопролол CR/XL) могут поддерживать синусовый ритм у больных с мерцанием предсердий так же эффективно, как и антиаритмические препараты III класса [44, 45]. Однако лишь недавно проведена сравнительная оценка способности различных β-адреноблокаторов поддерживать синусовый ритм у больных с мерцанием предсердий после кардиоверсии.

В проспективном рандомизированном исследовании сравнивали способность бисопролола (5—10 мг/сут) и карведилола (25—50 мг/сут) поддерживать синусовый ритм у 90 больных с персистирующим мерцанием предсердий после фармакологической или электрической кардиоверсии. Наблюдение за больными продолжалось в течение 1 года после кардиоверсии [46].

Если полученные данные оценивать, исходя из предположения, что все больные получали назначенный препарат, то рецидив мерцания предсердий в течение 1 года возник у 23 (46%) больных, получавших бисопролол, и у 17 (32%) больных, получавших карведилол (р=0,486). С поправкой на другие прогностические факторы вероятность рецидива мерцания предсердий на фоне применения карведилола была на 14% ниже, чем при лечении бисопрололом (р=0,661). Это указывает на то, что карведилол несколько более эффективен, чем бисопролол.

Способность изучавшихся β-адреноблокаторов предупреждать рецидивы мерцания предсердий в значительной мере зависела от двух факторов — исходной ЧСС и выраженности брадикардического действия препаратов. При исходной ЧСС менее 72 уд/мин вероятность рецидива мерцания предсердий почти вдвое выше, чем при ЧСС более 72 уд/мин (относительный риск 1,74; 95% доверительный интервал от 0,94 до 3,27). У больных, остававшихся на синусовом ритме, средняя достигнутая ЧСС составляла 57±7 уд/мин, у больных, получавших бисопролол, — 64±10 уд/мин. Следовательно, β-адреноблокаторы более предпочтительны для поддержания синусового ритма после кардиоверсии по поводу мерцания предсердий у больных с относительной тахикардией. Во время поддерживающей терапии дозы β-адреноблокаторов подбираются таким образом, чтобы поддерживать ЧСС примерно на уровне 60 уд/мин.

Таким образом, «чистые» β-адреноблокаторы (бисопролол, карведилол и метопролол CR/XL) по способности поддерживать синусовый ритм у больных с персистирующим мерцанием предсердий после кардиоверсии не уступают соталолу, однако более безопасны при длительном применении. По данным непрямого сравнения, карведилол, по-видимому, более эффективно поддерживает синусовый ритм, чем бисопролол и метопролол CR/XL.

Механизмы антиаритмического действия карведилола и других β-адреноблокаторов при мерцании предсердий неизвестны. Предполагают, что в основе терапевтического эффекта β-адреноблокаторов лежит их способность ослаблять адренергические влияния на предсердия и тормозить активность сверхбыстрых калиевых каналов, которые играют важную роль в реполяризации предсердий человека. Антиаритмическое действие карведилола более выражено, чем β,-селективных блокаторов типа бисопролола и метопролола, поскольку он блокирует одновременно β,- и βп-адреноре-цепторы предсердий. Кроме того, определенное значение может иметь способность карведилола тормозить активность натриевых и кальциевых каналов в мембранах кардиомиоцитов предсердий (атриоцитов). Следует также иметь в виду антиоксидантную активность карведилола и его способность тормозить апоптоз этриоцитов, который, по современным представлениям, является одним из клеточных механизмов патогенеза мерцания предсердий.

Карведилол у больных с артериальной гипертензией. Теоретически любые β-адреноблокаторы могут использоваться для лечения артериальной гипертензии, особенно если она сочетается с ИБС [3, 4, 7]. Благоприятный гемодинамиче-ский профиль имеют β1-селективные блокаторы или β-адреноблокаторы с сосудорасширяющим действием. Карди-опротективное действие оказывают лишь липофильные β-адреноблокаторы без ВСА (см. табл. 5 и 6). Нефропротектив-ными свойствами, судя по увеличению почечного кровотока и уменьшению экскреции альбуминов с мочой, из β-адре-ноблокаторов обладает лишь карведилол.

В итоге оказывается, что из нескольких десятков доступных β-адреноблокаторов лишь немногие пригодны для длительного лечения артериальной гипертензии, которая в большинстве случаев сочетается со стенозирующим атеросклерозом коронарных артерий, в их числе карведилол. Благодаря своему α1-адреноблокирующему действию и антиоксидантным свойствам карведилол в большей степени, чем другие липофильные β-адреноблокаторы, подходит для длительного лечения артериальной гипертензии у самых разнообразных категорий больных.

Антигипертензивная эффективность и безопасность Карведилола оценивалась в многочисленных исследованиях. Эффективные дозы карведилола при артериальной гипер-тензии колеблются от 12,5 до 100 мг/сут в 1 или 2 приема.

В большинстве исследований карведилол назначали в дозе от 25 до 50 мг/сут в 1 прием. В таких дозах препарат снижал АД в среднем на 10—20/10—15 мм рт.ст. и позволял достигнуть отличного или хорошего антигипертензивного эффекта у 70—90% больных с мягкой или умеренной формами гипертонической болезни. Выраженность антигипертен-зивного действия карведилола не зависит от возраста больных с артериальной гипертензией [7—10].

В единственном длительном исследовании карведилол назначался в течение 1 года больным с артериальной гипер-тензией и диастолическим АД 95—115 мм рт.ст. Препарат назначали в индивидуально подобранных дозах, которые колебались от 25 мг в 1 прием (у 5 больных) до 50 мг в 2 приема (4 больных). Большинство больных (77) получали карведилол в дозе 25 мг в 2 приема. У 86 больных, закончивших годичное исследование, у 73 (85%) диастолическое АД снизилось ниже 90 мм рт.ст. Средний уровень АД в положении больных сидя уменьшилось со 170/105 до 145/90 мм рт.ст., в положении стоя — со 165/105 до 145/88 мм рт.ст. [47].

В сравнительных исследованиях показано, что Карведилол при приеме 1 раз в день в дозах от 12,5 до 50 мг/сут по антигипертензивной эффективности сравним с гидрохлор-тиазидом (25—50 мг/сут), атенололом (50—100 мг/сут), метопрололом (100 мг/сут), пиндололом (15 мг/сут), нифедипином (20 мг 3 раза в день) и эналаприлом (10—40 мг/сут) [9, 10].

В связи с тем, что карведилол улучшает чувствительность тканей к действию инсулина и проявляет выраженную анти-оксидантную активность, он может считаться антигипер-тензивным препаратом первого ряда для лечения артериальной гипертензии у больных с сахарным диабетом 2-го типа или метаболическим синдромом.

Карведилол – единственный β-адреноблокатор, который уменьшает экскрецию альбуминов с мочой независимо от снижения АД [11, 12]. В этом отношении он не уступает ни ингибиторам АПФ, ни блокаторам АТ1-ангиотензиновых рецепторов, которые считаются антигипертензивными препаратами первого ряда для лечения диабетической нефропа-тии.

Микроальбуминурия встречается у 20—40% больных сахарным диабетом 2-го типа и сочетается с повышенным риском развития сердечно-сосудистых и почечных осложнений. Предполагают, что лекарственные препараты, которые уменьшают экскрецию альбуминов с мочой независимо от снижения АД, более предпочтительны для длительного применения у больных сахарным диабетом 2-го типа. Это действительно так, когда речь идет о почечных осложнениях сахарного диабета: как ингибиторы АПФ, так и блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов, назначаемые больным с явной или скрытой диабетической нефропатией, значительно замедляют прогрессирующее снижение функции почек и предотвращают развитие почечной недостаточности у больных сахарным диабетом 2-го типа. Однако ни ингибиторы АПФ, ни блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов не снижают смертности больных сахарным диабетом 2-го типа, примерно 2/3 которых умирают от сердечно-сосудистых осложнений.

Для профилактики сердечно-сосудистых осложнений у больных сахарным диабетом 2-го типа наиболее подходят липофильные β-адреноблокаторы, кардиопротективное действие которых было доказано в исследованиях, проведенных у больных, перенесших инфаркт миокарда.

В крупном контролируемом исследовании GEMINI [12] у больных с сахарным диабетом 2-го типа и артериальной гипертензией сравнивали эффекты наиболее популярных β-адреноблокаторов — метопролола и карведилола. В исследование были включены 1210 больных, из которых 726 после рандомизации получали метопролол (средняя доза 104,7 мг/ сут), 484 — карведилол (средняя доза 15,6 мг/сут). При недостаточной эффективности монотерапии β-адренобло-каторами последовательно добавляли гидрохлортиазид (12,5 мг/сут) и антагонист кальция дигидропиридинового ряда. Исследование GEMINI продолжалось 5 мес.

Метопролол и карведилол в одинаковой степени снижали систолическое и диастолическое АД. Несмотря на одинаковое антигипертензивное действие, β-адреноблокаторы по-разному влияли на экскрецию альбуминов с мочой и глике-мический контроль. Метопролол не оказывал существенного влияния на экскрецию альбуминов с мочой, в то время как карведилол достоверно уменьшал ее (в среднем на 29%). Контроль за уровнем гликемии при лечении карведилолом был лучше, чем при лечении метопрололом.

Как известно, у больных сахарным диабетом 2-го типа персистирующая микроальбуминурия предшествует развитию макроальбуминурии и указывает на поражение почечных артерий с последующим вовлечением в процесс паренхимы почек. Расчеты показывают, что по сравнению с метопрололом карведилол в среднем на 36% уменьшает вероятность увеличения экскреции альбуминов с мочой и таким образом значительно снижает риск развития диабетической нефропатии у больных сахарным диабетом 2-го типа.

Таким образом, на основании результатов исследования GEMINI [12] можно заключить, что карведилол, а не мето-пролол является β-адреноблокатором первого ряда для длительного лечения артериальной гипертензии у больных сахарным диабетом 2-го типа.

Карведилол в лечении гипертонических кризов. Карведилол — один из немногих лекарственных препаратов, которые при приеме внутрь вызывают быстрое и значительное снижение АД и поэтому могут использоваться при лечении гипертонических кризов наряду с каптоприлом, клониди-ном, лабетололом, нифедипином и празозином [3, 4, 48, 49]. При приеме внутрь антигипертензивное действие Карведилола проявляется в течение 30 мин. В дозе 25 мг карведилол оказывает такое же антигипертензивное действие, как 200 мг лабетолола, который недоступен в России.

Механизмы антигипертензивного действия карведилола являются более сложными, чем других антигипертензивных препаратов, используемых для перорального лечения гипертонических кризов. Как α-адреноблокатор карведилол снижает ОПС, увеличивает почечный кровоток, а также экскрецию натрия и воды с мочой. Как β-адреноблокатор он уменьшает сердечный выброс и тормозит высвобождение ренина из юкстагломерулярного аппарата почек. Поэтому можно ожидать, что карведилол будет эффективен у большего числа больных, чем вазодилататоры нифедипин и празо-зин или ингибитор ренин-ангиотензиновой системы капто-прил. В отличие от нифедипина и празозина карведилол не вызывает рефлекторной тахикардии, а значит не вызывает (и не усугубляет) ишемии миокарда, если назначается больным ИБС. В отличие от клонидина он не оказывает седатив-ного действия, поэтому не затрудняет диагностики нарушений мозгового кровообращения у больных с гипертонической энцефалопатией.

Иными словами, карведилол имеет некоторые преимущества перед другими антигипертензивными препаратами, используемыми перорально для лечения гипертонических кризов, что позволяет рекомендовать более широкое его применение.

Итак, недавно завершенные контролируемые исследования свидетельствуют о том, что благодаря полезным дополнительным эффектам карведилол можно рассматривать в качестве β-адреноблокатора первого ряда для длительного лечения больных с ХСН, постинфарктной систолической дисфункцией ЛЖ, а также с артериальной гипертензией, особенно на фоне сахарного диабета 2-го типа или метаболического синдрома.

ЛИТЕРАТУРА
1. Cruickshank J.M., Prichard B.N.C. Beta-blockers in clinical practice. 2nd edition. Edinburg: Churchill Livingstone 1994.
2. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. Клиническое применение бета-адреноблокаторов. М 1994.
3. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. Бета-адреноблокаторы. М 1996.
4. The Task Force on beta-blockers of the European Society of Cardiology. Expert consensus document on β-adrenegic receptor blockers. Eur Heart J 2004;25:1341—1362.
5. Sponer G., Feuerstein G.Z. The adrenergic pharmacology of carvedilol. Heart Failure Rev 1999;4:21—27.
6. Christ M., Wehling M. β-Blocking agents in patients with coronary artery disease and myocardial infarction. In: From hypertension to heart failure. Eds. M. Bohm, J.H. Laragh, M. Zehender. Berlin: Springer 1998;91—126.
7. Weber K., Bohmeke T., van der Does R., Taylor S.H. Comparison of the hemodynamic effects of metoprolol and carvedilol in hypertensive patients. Cardiovasc Drugs Ther 1996;10:113—117.
8. McTavish D., Campoli-Richards D., Sorkin E.M. Carvedilol: A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic efficacy. Drugs 1993;45:232—258.
9. Dunn C., Lea A., Wagstaff A. Carvedilol. A reappraisal of its pharmacological properties and therapeutic use in cardiovascular disorders. Drugs 1997;54:161—185.
10. Carlson W., Gilbert E. Carvedilol. In: Cardiovascular drug therapy. Ed. F. Messeli. Philadelphia 1998;583—599.
11. Agrawal D., Wolf K., Berger A., Luft F.C. Effect of antihypertensive treatment on qualitative estimates of microalbuminuria. J Human Hypertens 1996;10:551—555.
12. Bakris G.L., Fonseca V., Katholi R.E. et al. Differential effects of β-blockers on albuminuria in patients with type 2 diabetes. Hypertension 2005;46:1309—1315.
13. Watanabe H., Kakihana M., Ohtsuka S. et al. Randomized, double-blind, placebo-controlled study of carvedilol on the prevention of nitrate tolerance in patients with chronic heart failure. J Am Coll Cardiol 1998;32:1194—1200.
14. Gress T., Nieto F., Shahar E. et al. Hypertension and antihyperten-sive therapy as risk factors for type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med 2000;342:905—912.
15. Freemantle N., Cleland J., Young P. et al. Beta-blockade after myocardial infarction. Systemic review and meta regression analysis. BMJ 1999;318:1730—1737.
16. The CAPRICORN Investigators. Effect of carvedilol on outcome after myocardial infarction in patients with left-ventricular dysfunction: the CAPRICORN randomized trial. Lancet 2001;357:9266:1385—1390.
17. Feuerstein G.Z., Poste G., Raffolo R.R. Jr. Carvedilol update III: Rationale for use in congestive heart failure. Drugs Today 1995;31:5:307—316.
18. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. Диагностика и лечение хронической сердечной недостаточности. М 1997;192.
19. Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А., Батыралиев Т.А. Медикаментозное лечение хронической сердечной недостаточности. М 2004;319.
20. Преображенский Д.В., Батыралиев Т.А., Шарошина И.А. Хроническая сердечная недостаточность у лиц пожилого и старческого возраста. М 2005;156.
21. Bristow M., Port J.D. β-Adrenergic blockade in chronic heart failure. Scand Cardiovasc J 1998;32:Suppl 47:45—55.
22. Bristow M. β-Adrenergic blockade in chronic heart failure. Circulation 2000;100:558—560.
23. Task Force on Heart Failure of the European Society of Cardiology. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic heart failure. Eur Heart J 2001;22:527—560.
24. Packer M., Bristow M.R., Cohn J.N. et al. The effect of carvedilol on morbidity and mortality in patients with chronic heart failure. N Engl J Med 1996;334:21:1349—1355.
25. Australia/New Zealand Heart Failure Research Group. Randomised, placebo-controlled trial of carvedilol in patients with chronic heart failure. Lancet 1997;349:375—380.
26. Packer M., Coats A., Fowler M. Effect of carvedilol on survival in severe chronic heart failure. N Engl J Med 2001;344:1651—1858.
27. CIBIS Investigators and Committees. A randomized trial of beta-blockade in heart failure. Circulation 1994;90:1765—1773.
28. CIBIS-?? Investigators and Committees. Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study (CIBIS-??): a randomised trial. Lancet 1999;353:9146:9—13.
29. MERIT-HF Study Group. Effect of metoprolol CR/XL in chronic heart failure: Metoprolol CR/XL Randomised Intervention Trial in Congestive Heart Failure (MERIT-HF). Lancet 1999;353: 9169:2001—2007.
30. Beta-blocker Evaluation of Survival Trial Investigatots. A trial on beta-blocker bucindolol in patients with advanced chronic heart failure. N Engl J Med 2001;344:22:1659—1667.
31. Flather M.D., Shibata M.C., Coats A.J.S. et al. Randomized trial to determine the effect of nebivolol on mortality and cardiovascular hospital admission in elderly patients with heart failure (SENIORS). Eur Heart J 2005;26:215—225.
32. Doughty R.N., Rodgers A., Sharpe N., MacMahon S. Effects of beta-blocker therapy on mortality in patients with heart failure. Eur Heart J 1997;18:4:560—565.
33. Simon T., Mary-Krause M., Funck-Brentano C. et al. Sex differences in the prognosis of congestive heart failure. Results from the Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study (CIBIS-??). Circulation 2001;103:3:375—382.
34. Ghali J.K., Pina I.L., Gottlied S.S. et al. Metoprolol CR/XL in femal patients with heart failure. Analysis of the experience in Metoprolol Extended-release Randomised Intervention Trial in Heart Failure (MERIT-HF). Circulation 2002;105:1585—1591.
35. Ghali J.K., Krause-Steinrauf H.J., Adams K.F. Jr. et al. Gender differences in advanced heart failure: Insights from the BEST study. J Am Coll Cardiol 2003;42:12:2128—2134.
36. Joglar J.A., Acusta A.P., Shusterman N.H. et al. Effect of carvedilol on survival and hemodynamics in the patients with atrial fibrillation and left ventricular dysfunction: Retrospective analysis of the US Carvedilol Heart Failure Trials Program. Am Heart J 2001;142:498—501.
37. Lechat P., Hulot J.-S., Escolano S. et al. Heart rate and cardiac rhythm relationships with bisoprolol benefit in chronic heart failure in CIBIS II trial. Circulation 2001;103:1428—1433.
38. Basu S., Senior R., Raval U. et al. Beneficial effects of intravenous and oral carvedilol treatment in acute myocardial infarction. Circulation 1997;96:183—191.
39. Задионченко В.С., Яковлева М.С., Шехян Г.Г., Миронова М.А. Применение карведилола в комплексной терапии больных инфарктом миокарда с зубцом Q. Тер арх 2005;8:14—19.
40. van der Does R., Hauf-Zachariou U., Pfarr E. et al. Comparison of safety and efficacy of carvedilol and metoprolol in stable angina pectoris. Am J Cardiol 1999;83:643—649.
41. Garnham S.P., Gunawerdena L., Hauf-Zachariou U. et al. Carvedilol in chronic stable angina (abstr.). Clin Pharmacol Ther 1996;59:163.
42. van der Does R., Eberhardt R., Derr I. et al. Efficacy and safety of carvedilol in comparison with nifedipine sustained-release in chronic stable anginas. J Cardiovasc Pharmacol 1992;19:Suppl 1:S122—S127.
43. McMurray, Kober L., Robertson M. et al. Antiarrhythmic effect of carvedilol after myocardial infarction. J Am Coll Cardiol 2005;45:525—530.
44. Kuhlkamp V., Schirdewan A., Stangl K. et al. Use of metoprolol CR/XL to maintain sinus rhythm after conversion from persistent atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol 2000;36:139—146.
45. Plewan A., Lehmann G., Ndrepepa G. et al. Maintenance of sinus rhythm after electrical conversion of persistent atrial fibrillation. Sotalol vs bisoprolol. Eur Heart J 2001;22:1504—1510.
46. Katritsis D.G., Panagiotakos D.B., Karvouni E. et al. Comparison of effectiveness of carvedilol for maintenance of sinus rhythm after cardioversion of persistent atrial fibrillation. Am J Cardiol 2003;92:1116—1119.
47. Schnurr E., Widman L., Glocke M. Efficacy and safety of carvedilol in the treatment of hypertension. J Cardiovasc Pharmacol 1987;10:Suppl 11:S101—S107.
48. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. Краткий справочник по лечению гипертонической болезни. М 1997.
49. Blumenfeld J.D., Laragh J.H. Management of hypertensive crises: The scientific basis for treatment decisions. Am J Hypertens 2001;14:1154—1167.

Кардиология

 Здоровый образ жизни с современными технологиями Соглашение об использовании 
o1
Справочник »» Подробно о лекарствах »» Акрихин »» Кардиология »» Акридилол