Справочник »» Подробно о лекарствах »» Ranbaxy »» Пиоглар
 Здоровый образ жизни с современными технологиями Соглашение об использовании 

Безопасность и клиническая эффективность тиазолидиндионов. Есть ли отличия внутри класса препаратов?

А. Зилов, кандидат медицинских наук,
ММА им. И.М. Сеченова

Рассматриваются эффективность 2 зарегистрированных в России препаратов из группы тиазолидиндионов, применяемых в качестве сахароснижающих средств, а также их безопасность (влияние на развитие сердечно-сосудистых изменений у пациентов).
Ключевые слова: росиглитазон, пиоглитазон, сахарный диабет типа 2, микро- и макроваскулярные осложнения.

XXI век – век технического прогресса, нанотехнологий, все ускоряющегося ритма жизни, широкого внедрения фаст-фуда – поставил перед медицинским сообществом необходимость решения ряда серьезных проблем. Одна из них – распространение по всему миру ожирения и сахарного диабета (СД) типа 2 с сопутствующими им многочисленными метаболическими и функциональными нарушениями и быстрым развитием микро- и макрососудистых осложнений. Лечение указанных патологических состояний требует больших финансово-экономических затрат. Из сказанного ясна необходимость активного поиска и внедрения в клиническую практику новых подходов в управлении этим заболеванием и предотвращении его осложнений [2].

Центральными факторами, лежащими в основе СД типа 2, являются инсулинорезистентность (ИР) и недостаточная функция β-клеток; индивидуальным сочетанием этих факторов определяются особенности течения заболевания и эффективность применяемой терапии. Единого мнения о том, какой из перечисленных факторов является первичным в патогенезе СД типа 2, нет, хотя в ряде исследований последних лет подтверждается первичность ИР [1].

Для коррекции ИР применяются немедикаментозные и фармакологические методы. Первые включают низкокалорийную диету и физические нагрузки – это основа, на которой базируется лечение всех больных СД типа 2. При постепенном снижении массы тела и повышении физической активности у мотивированных пациентов может резко повыситься чувствительность к инсулину. Тем не менее у тучных больных (в силу значительной выраженности ИР) указанных мер чаще бывает недостаточно; тогда возникает необходимость в применении фармакологических методов.

С середины XX века фармацевтическая промышленность работает над созданием препаратов, устраняющих ИР. Первым классом лекарственных средств, доказавших свою эффективность и безопасность и заслуживших признание специалистов, стали бигуаниды; сегодня их основной представитель – метформин. Однако бигуаниды лишь отчасти позволяли решить поставленную задачу, снижая ИР ткани печени и тем самым уменьшая активность процессов гликогенолиза и глюконеогенеза. В меньшей степени они влияют на ИР мышечной и жировой ткани. Только в конце 1990-х годов появилась принципиально новая группа лекарственных препаратов, способствующая решению этой проблемы [9].

Такой группой стали тиазолидиндионы, или глитазоны. Они являются синтетическими агонистами γ-рецепторов, активируемых пероксизмальным пролифератором (PPAR-γ). Активирование PPAR-γ сопровождается многочисленными метаболическими и сосудистыми эффектами как следствие ингибирования или повышения экспрессии значительного количества генов, включая гены, участвующие в контроле углеводного и жирового обмена, микроциркуляции, а такие гены свертывающей системы и воспалительного ответа организма. В результате увеличивается активность транспортеров глюкозы (ГЛЮТ-1 и ГЛЮТ-4), глюкокиназы, липопротеинлипазы и других ферментов, активируется липогенез в жировых клетках, уменьшается поступление свободных жирных кислот в другие ткани, снижается возможность развития ИР в мышцах и печени. Тиазолидиндионы, устраняя ИР, усиливают физиологическое действие собственного эндогенного инсулина и при этом снижают его концентрацию в крови. Кроме того, глитазоны обладают способностью сохранять функциональную активность β-клеток поджелудочной железы, т.е. способностью осуществлять профилактику СД типа 2, что поднимает их на более высокую, чем другие сахароснижающие препараты, ступень. В России зарегистрировано 2 оригинальных препарата из рассматриваемой группы.

Результаты многих исследований продемонстрировали достоверное улучшение параметров углеводного обмена, снижение уровня гликированного гемоглобина (HbA1c), значительное улучшение чувствительности к инсулину по сравнению с другими пероральными сахароснижающими препаратами и даже способность тиазолидиндионов играть позитивную рольв сохранении функции β-клеток. Однако данные клинические испытания не определяли влияние указанных препаратов на микро- и макроваскулярные осложнения СД, включая сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность. А между тем влияние любых сахароснижающих средств на сердечно-сосудистые проявления особенно важно, потому что именно ими обусловлено более 65% летальных исходов при СД. В этой связи заслуживают внимания несколько мета-анализов, посвященных безопасности наиболее распространенного препарата – росиглитазона.

Первой работой, всколыхнувшей общественное мнение, стал обзор [9], в котором проанализировано 42 исследования (включая такие крупные, как ADOPT, DREAM) которые соответствовали следующим критериям включения: продолжительность более 24 нед, наличие контрольной группы лиц, не получавших росиглитазон, и регистрация за время испытания по крайней мере одного инфаркта миокарда или смерти от сердечно-сосудистых причин. В мета-анализе все пациенты, принимавшие росиглитазон, были объединены в одну группу, в контрольной группе были собраны больные, получавшие любой другой сахароснижающий препарат (метформин, препарат сульфонилмочевины, инсулин) или плацебо. Данные мета-анализа показали, что применение росиглитазона ассоциируется с достоверным увеличением риска развития инфаркта миокарда – ИМ (коэффициент вероятности – 1,43; 95 % доверительный интервал ДИ – 1,03–1,98; р=0,03) и риска смерти от сердечно-сосудистых причин (коэффициент вероятности – 1,64; 95% ДИ – 0,98–2,74), не достигшего, однако, уровня статистической значимости (p=0,06).

Механизм, лежащий в основе увеличения частоты развития ИМ и смерти от кардиоваскулярных причин, остается неясным. Одним из потенциально способствующих этому факторов может быть неблагоприятное влияние росиглитазона на липидный профиль. Так, согласно информации, предоставленной компанией-производителем в описании лекарственного препарата, среднее повышение уровня холестерина липопротеидов низкой плотности на фоне 26-недельного курса терапии росиглитазоном в дозе 8 мг/сут составляет 18,6% [11], что может вносить существенный вклад в развитие неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов.

Из более поздних публикаций, посвященных росиглитазону, целесообразно остановиться на мета-анализе, который был представлен в июле 2007 г. [3]. В обзоре проанализированы данные 18 опубликованных исследований, в которых участвовали 3888 пациентов с СД типа 2; средняя продолжительность приема составила 26 нед. По результатам работы параметры углеводного обмена на фоне терапии росиглитазоном, оценивавшиеся по уровню HbA1c, не продемонстрировали достоверных отличий от таковых при применении других сахароснижающих препаратов. Серьезные побочные эффекты при терапии росиглитазоном регистрировались чаще (6%), чем в контрольной группе. Так, в 9 исследованиях (4739 пациентов) развитие отечного синдрома отмечено у 287 больных, принимавших указанный препарат, в группе сравнения – у 134 (коэффициент вероятности – 2,27; 95% ДИ – 1,83–2,81). В исследовании ADOPT продемонстрирована более высокая частота переломов у женщин на фоне терапии росиглитазоном, чем при назначении метформина или глибенкламида. В связи с изложенным выше очевидно, что соотношение риска и пользы применения росиглитазона у пациентов с СД типа 2 требует скорейшего пересмотра с оценкой в качестве конечных точек «твердых критериев» (клинических событий и смертности). Это нашло отражение в последних рекомендациях Американской и Европейской ассоциаций СД (см. схему), в которых росиглитазон фактически выведен из перечня рекомендуемых при СД 2 препаратов.

Что касается 2-го препарата из группы тиазолидиндионов – пиоглитазона, то недавно завершилось крупное многоцентровое, двойное слепое рандомизированное плацебоконтролируемое исследование PROactive [8, 10], в котором участвовали 5238 пациентов с СД типа 2 и сердечно-сосудистыми заболеваниями, получавшие пиоглитазон или плацебо в дополнение к исходной сахароснижающей терапии. В отдельную подгруппу объединили пациентов, перенесших в анамнезе инфаркт миокарда (n=2445); в этой группе предварительно были заданы несколько составных конечных точек. В результате исследования не зарегистрировано достовернойразницы в 2 группах в скорости развития кардиоваскулярных событий или смерти (первичные конечные точки), однако при анализе дополнительных точек в указанной выше подгруппе выявлено достоверное снижение (примерно на 1/3) риска повторного ИМ (5,3% по сравнению с 7,2%; р=0,0453) и в целом острого коронарного синдрома (уровень риска 0,63; р=0,035) среди пациентов, получавших терапию пиоглитазоном. И хотя в упоминавшейся подгруппе достоверно чаще регистрировалось развитие сердечной недостаточности на фоне лечения пиоглитазоном (13,5% по сравнению с 9,6%; р=0,003), увеличение смертности вследствие возникшей недостаточности кровообращения при этом не обладало достаточным уровнем доказательности (1,4% по сравнению с 0,9%; р=0,283). В целом полученные результаты выглядят довольно обнадеживающе в отношении использования пиоглитазона у лиц с высоким риском сосудистой патологии.

В заключение хотелось бы остановиться еще на некоторых свойствах пиоглитазона. По данным литературных источников и материалам клинических исследований, препарат демонстрирует способность отдалять развитие СД и замедлять его прогрессирование до формирования сердечно-сосудистых осложнений [6, 11] благодаря уменьшению ИР, снижению секреции инсулина, протекции β-клеток поджелудочной железы, благотворному влиянию на липидный обмен (в отличие от росиглитазона) – повышение уровня холестерина липопротеидов высокой плотности, снижение содержания триглицеридов, индекса атерогенности [7].

В 2006 г. опубликованы результаты плацебоконтролируемого исследования по применению пиоглитазона у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени. На фоне терапии пиоглитазоном и соблюдения диеты по сравнению с режимом «плацебо + диета» отмечены достоверное улучшение гликемического контроля (р<0,001), нормализация содержания печеночных трансаминаз – аспартатаминотрансферазы (на 40% по сравнению с 21%; р=0,04), аланинаминотрансферазы (соответственно 58 и 34%; р<0,001), уменьшение жировых отложений в печени (54 и 0%; р<0,001), а также повышение чувствительности ткани печени к инсулину (54 и 14%) [4].

Интересны, на наш взгляд, попытки применить пиоглитазон в неврологии. В настоящее время имеются немногочисленные данные об эффективном использовании пиоглитазона для лечения болезни Альцгеймера [5]. В рамках небольшого когортного исследования изучали влияние его приема (30–60 мг/сут в течение 3–4 мес) на ряд поведенческих реакций у 25 детей (средний возраст – 7,9±0,7 года), страдающих аутизмом. В результате побочных эффектов препарата отмечено не было; кроме того, зарегистрировано значительное улучшение по 4 из 5 изучавшихся показателей: раздражительность, гиперактивность, стереотипия и летаргия, что можно расценить как хороший потенциал для дальнейших клинических и научных разработок в этой области.

Итак, тиазолидиндионы с момента их появления на мировом фармацевтическом рынке в 1999 г. характеризовались как «принципиально новая, перспективная, высокоэффективная группа сахароснижающих препаратов». Однако еще до выпуска в продажу росиглитазона в результате исследования, включавшего 2500 пациентов, появились настораживающие данные об относительном риске развития ИМ и других ишемических событий на фоне его приема, составившем 1,8. Это должно было послужить стимулом к проведению дополнительных предварительных научных и клинических изысканий в этой области, тем не менее препарат все же был выпущен на рынок лекарственных средств и достаточно быстро (за счет обсуждавшихся преимуществ) укрепил свои позиции в ряду широко назначаемых таблетированных сахароснижающих препаратов.

Несколько позднее вошел в клиническую практику пиоглитазон. Постепенно накапливалась новая информация об эффективности и безопасности данных лекарственных средств. Результаты проведенных многочисленных клинических исследований и мета-анализов заставляют сегодня иначе взглянуть на препараты рассматриваемой группы. Высокий риск развития ИМ, сердечной недостаточности, нарушений липидного обмена, остеопороза должен заставить практического врача задуматься над соотношением риска и пользы при назначении росиглитазона. В более выгодном свете предстает пиоглитазон, способствующий снижению риска повторных ИМ, положительно влияющий на липидный обмен, профилактику СД типа 2, коррекцию нарушений при неалкогольном стеатогепатозе. В крупном ретроспективном когортном исследовании (29 911 больных СД типа 2) показано достоверное снижение на 22% риска госпитализаций по поводу острого ИМ при применении пиоглитазона по сравнению с росиглитазоном. Все это позволило в последних рекомендациях ADA/EASD (2008 г.) рассматривать пиоглитазон в качестве 2-й линии терапии СД типа 2.

В России в 2006 г. зарегистрирован и доступен для использования первый генерик пиоглитазона Пиоглар («Ранбакси»). Подтверждена его биоэквивалентность с оригинальным препаратом при лучших фармакоэкономических показателях. Препарат успешно прошел регистрационное мультицентровое испытание при лечении 80 больных СД типа 2 (2004–2005 гг.). Руководитель – профессор А. С. Аметов.

Литература

  1. Дедов И., Балаболкин М. Инсулиновая резистентность в патогенезе сахарного диабета 2 типа и медикаментозная возможность ее преодоления // Врач. – 2006; 11: 3–6.
  2. Демидова Т.Ю. Роль и место авандии в комплексном лечении сахарного диабета типа 2 // Диабет. Образ жизни. –2006; 2: 29.
  3. A new Cochrane review of rosiglitazone (Avandia, GlaxoSmithKline [GSK]) in the Cochrane Database of Systematic Reviews, was led by Dr Bernd Richter July 18, 2007
  4. A placebo-controlled trial of pioglitazone in subjects with nonalcoholic steatohepatitis // N. Engl. J. Med. – 2006; 355 (22): 2297–2307.
  5. Diabetes Drug Shows Promise in Treating Alzheimer's. – Doctor's Guide, 7/17/06
  6. Peters R., Siri L. et al. Effect of Pioglitazone on Pancreatic β-Cell Function and Diabetes Risk in Hispanic Women With Prior Gestational Diabetes // Diabetes. – 2006; 55 (2): 517–522.
  7. From Prediabetes to Diabetes to Cardiovascular Complications: Is the Progression Preventable? – Medscape, 5/31/07
  8. Hiralal et al. Does pioglitazone prevent macrovascular events in patients with type 2 diabetes // Canad. Med. Ass. J. – 174 (8): 1090.
  9. Nissen S., Wolski K. Effect of Rosiglitazone on the Risk of Myocardial Infarction and Death from Cardiovascular Causes // Тhe NEW ENG. J. of MEDICINE. – 2007; 356 (24).
  10. PROactive: Pioglitazone Reduces Recurrent Stroke in Patients with Diabetes. – Medscape, 9/4/06
  11. Yaturu S., Bryant B., Jain S. Thiazolidinediones treatment decreases bone mineral density in type 2 diabetic men // Diabetes Care. – 2007; 15 [Epub ahead of print].

The safety and clinical efficacy of thiazolidinediones. Are there differences in the class of agents?

A. Zilov
I.M. Sechenov Moscow Medical Academy

The paper considers the efficiency of two Russia’s registered drugs from the group of thiazolidinediones used as sugar-reducing agents, as well as their safety (effects on the development of cardiovascular changes in patients).
Key words: rosiglitazone, pioglitazone, type 2 diabetes mellitus, microand macrovascular complications.
 Здоровый образ жизни с современными технологиями Соглашение об использовании 
o1
Справочник »» Подробно о лекарствах »» Ranbaxy »» Пиоглар