Справочник »» Подробно о лекарствах »» UCB Pharma »» Кардиология »» Моэкс
 Здоровый образ жизни с современными технологиями Соглашение об использовании 
Интересное в сети моторные яхты продажа услуги.

Опубликовано в журнале "Кардиология" №4 / 2003

Артериальная гипертония у женщин в постменопаузе
Hypertension in Postmenopausal Women

10 октября 2002 г. в Санкт-Петербурге в рамках Российского национального конгресса кардиологов состоялся сателлитный симпозиум на тему "Артериальная гипертония у женщин в постменопаузе". Спонсор - компания SCHWARZ PHARMA. Председатели: проф. Е.В. Шляхто и член-корреспондент РАМН проф. Ю.Б. Белоусов. Участники симпозиума: проф. А.А. Кириченко, доценты Э.Б. Тхостова и Н.В. Иванова.

Материалы подготовлены к публикации проф. Б.А. Сидоренко и канд. мед. наук М.0. Угрюмовой.

Е.В. Шляхто. Уважаемые коллеги! Разрешите открыть симпозиум, посвященный проблеме лечения артериальной гипертонии у женщин в постменопаузе. Слово предоставляется профессору Кириченко Андрею Аполлоновичу.

Особенности гемодинамики у женщин в постменопаузе

А.А. Кириченко. Известно, что различия в частоте артериальной гипертензии у женщин и мужчин уменьшаются в возрасте между 49-53 годами. На протяжении 4-5 лет частота артериальной гипертензии у женщин удваивается, а после 60 лет она встречается фактически с такой же частотой, как у мужчин. Различия в частоте развития артериальной гипертензии в молодом возрасте зависят от пола. У мужчин несколько меньше ЧСС в покое и пульсовое давление, больше прирост АД в ответ на физические и психические нагрузки. В то же время у женщин до менопаузы регулярные кровопотери ведут к уменьшению общего объема циркулирующей крови и гематокрита, что способствует снижению общего периферического сопротивления сосудов. Реакция на психический и физический стресс у женщин выражена слабее.

После наступления менопаузы в течение первых 5 лет даже при мягких формах артериальной гипертензии у половины женщин отмечаются изменения гемодинамики: повышение трансмитрального градиента в фазу предсердия, увеличение времени изгнания из левого желудочка, тенденция к повышению конечного диастолического и систолического АД.

Состояние симпатической нервной системы у женщин до и после менопаузы

У женщин сказываются различия в тонусе и реактивности симпатической нервной системы до и после менопаузы. До менопаузы у женщин обычно ниже, чем у мужчин, и ниже, чем у женщин, находящихся в постменопаузе, содержание норадреналина в плазме крови в состоянии покоя. Выброс норадреналина в ответ на психические и физические нагрузки становится значительно большим. Влияние симпатической нервной системы имеет большое значение в связи с большим числом психоэмоциональных расстройств в постменопаузе. Лишь у 4% женщин нет климактерического синдрома; почти 80% женщин с климактерическим симптомокомплексом страдают от депрессии и тревожных расстройств, а также связанных с ними нарушений сна, головных болей. Активация симпатической нервной системы приводит к изменению агрегации тромбоцитов и повышению АД, увеличению ЧСС, появлению аритмий, раннему развитию гипертрофии левого желудочка и ремоделированию артериальной стенки. Это создает предпосылки для быстрого нарастания частоты угрожающих осложнений. Депрессия и повышенная тревога очень часто сопровождаются астенизацией, а у 70% больных на фоне депрессии и тревоги появляется повышенный аппетит, что способствует развитию ожирения.

Нарушения метаболизма и дисфункция эндотелия у женщин

Развитие ожирения центрального типа у мужчин и женщин коррелирует с повышением АД. Отмечено, что у женщин возрастной группы 40-60 лет при относительно стабильной массе тела частота развития артериальной гипертензии значительно ниже. Центральный тип ожирения способствует и развитию целого комплекса метаболических процессов, например у женщин довольно часто наблюдается отчетливая тенденция к задержке соли, что проявляется отечностью лица, рук и ног. В развитии артериальной гипертензии и метаболического симптомокомплекса играют роль перепады уровня эстрогенов. Эстрогены обладают прямым сосудорасширяющим, так называемым эндотелийзависимым свойством, связанным с воздействием на эндотелий, а при длительном применении они напоминают по действию антагонисты кальция.

Наряду с этим выработка оксида азота имеет прямое отношение к антипролиферативным процессам. На фоне эстрогенов значительно меньше выражена пролиферация гладкомышечных клеток и уменьшено образование коллагена.

Различия сосудистого тонуса могут быть продемонстрированы на плетизмограмме. С наступлением менопаузы амплитуда кривой значительно уплощается, осцилляции становятся низкоамплитудными. Если до менопаузы поднятие руки всегда сопровождается увеличением осцилляций сосудистой стенки, то в постменопаузе этих изменений не происходит. Обычно это связано со значительным возрастанием мышечного тонуса. Плетизмографическая картина тесно коррелирует с данными манжеточной пробы, отражающей расстройства сосудодвигательной функции эндотелия, характерные для постменопаузы. Известно, что при нарушении функции эндотелия в 4 раза возрастает частота транзиторных ишемических мозговых атак.

Гемодинамические эффекты заместительной гормональной терапии

Существуют доказательства действия эстрогенов на сосудистую систему. Так, заместительная гормональная терапия постепенно приводит к восстановлению плетизмограммы и устранению расстройств, связанных с дисфункцией эндотелия. Это происходит на фоне как терапии эстрогенами (17 b-эстрадиол) у женщин с удаленной маткой, так и комбинированного эстроген-гестагенного лечения. В группе больных, не получающих заместительной гормональной терапии, положительных изменений в сосудистом тонусе не происходит, напротив, проявляется тенденция к усугублению нарушений. Сосудорасширяющий эффект заместительной терапии подтверждается отчетливым снижением общего периферического сопротивления сосудов. 17b-Эстрадиол действует быстро, если же он комбинируется с гестагенами, то сопротивление снижается более плавно. В контрольной группе наблюдается тенденция к нарастанию общего периферического сопротивления.

Заместительная гормональная терапия влияет также на реакцию АД на нагрузку. У женщин с климактерическим симптомокомплексом в 60% случаев отмечался гипертонический тип реакции, а через 6 мес заместительной терапии подобная реакция имела место только у 10% пациенток. Это касается лишь гипертензии, возникшей в период менопаузы и сочетающейся с симптомами дефицита эстрогенов - атрофическими процессами, разрежением костной ткани. В подобных случаях заместительная терапия в течение 12 мес приводит к достоверному снижению систолического и диастолического АД у 90% женщин. Параллельно наблюдается тенденция к сокращению конечных систолического и диастолического объемов левого желудочка, что становится статистически достоверным к 12 мес. К концу года терапии отмечаются постепенное восстановление трансмитрального потока, увеличение скорости потока в ранней фазе диастолы и ее нормализация.

Эстрогены и ренин-ангиотензиновая система

Эстрогены оказывают комплексное действие: вызывают уменьшение кальцийуреза, увеличение натрийуреза, ослабление передачи (3-адренергических сигналов в симпатической системе, стимуляцию выработки эндотелием оксида азота и простациклина, уменьшение содержания в крови ангиотензина II, изменение связывания ангиотензиновых рецепторов. При дефиците эстрогенов происходят задержка соли, увеличение выведения кальция, повышение активности ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), возрастание числа ангиотензиновых рецепторов, что в итоге способствует вазоконстрикции. Известно, что стимуляция объединения оксида азота с эндотелием через эстрогеновые рецепторы ведет к уменьшению содержания ренина и тканевого АПФ и подавлению ангиотензиновых рецепторов.

Клинические последствия нарушения синтеза оксида азота по крайней мере частично обусловлены активацией местной ренин-ангиотензиновой системы. Они проявляются развитием периваскулярного фиброза, уменьшением просвета артерий, увеличением выделения ингибитора активатора плазминогена и подавлением фибринолитической активности крови. Эти процессы частично могут подавляться с помощью ингибиторов АПФ и блокаторов ангиотензиновых рецепторов.

Существует концепция, что кратковременная активация ренин-ангиотензиновой системы очень эффективна в восстановлении объема потерянной жидкости (крови). Это осуществляется путем воздействия на вазоконстрикцию почки и гормональные системы, способствующего задержке жидкости для восстановления объема циркулирующей крови, подавлению фибринолиза для восстановления целости сосудистой стенки и предотвращения кровопотери. В женском организме с его циклическими физиологическими кровопотерями эта система имеет особенно важное значение.

При метаболических расстройствах, например сахарном диабете, дислипидемии или гипоэстрогенемии, сопровождающейся снижением выработки оксида азота и простациклина, происходит активация местной ренин-ангиотензиновой системы. При этом защитные механизмы начинают действовать повреждающе и приводят к гипертрофии миокарда, ремоделированию и повышению жесткости артерий, что способствует развитию атеросклероза и увеличению объема циркулирующей крови. Это позволяет предполагать, что подавление активности ренин-ангиотензиновой системы может предотвращать неблагоприятные сердечно-сосудистые последствия дефицита эстрогенов.

Менопауза и климактерический симптомокомплекс

При выборе метода лечения у женщин в постменопаузе необходимо учитывать влияние препаратов на матку и молочные железы, поскольку в этот период значительно возрастает угроза развития в них пролиферативных изменений. При выборе заместительной гормональной терапии необходимо учитывать также наличие климактерического симптомокомплекса. Хорошо известен "приливный" симптомокомплекс, сохраняющийся во втором пятилетии менопаузы примерно у 50% женщин. Вопреки существующей точке зрения, он сохраняется длительно и спустя 10 лет после наступления менопаузы выражен у 20% женщин, а еще у 20% "приливы" легко провоцируются при применении сосудорасширяющих препаратов, поэтому использование прямых вазодилататоров, в частности антагонистов кальция, может способствовать провокации "приливного" симптомокомплекса. Необходимо учитывать большую роль эмоционально-психических нарушений, способствующих повышению АД. Назначение психотропных, особенно антидепрессантных, средств способствует уменьшению вариабельности АД, частоты кризов и улучшению самочувствия женщин.

Уретральный синдром и остеопороз

Еще одно проявление менопаузы - уретральный синдром, возникающий обычно спустя 3-5 лет после ее наступления. Он характеризуется болезненным и учащенным мочеиспусканием, либо стресс-мочеиспусканием, либо непроизвольным подтеканием мочи, Целенаправленный опрос женщин, находившихся в кардиологическом стационаре, показал, что у 58% имеются симптомы уродинамических расстройств, из них только 3% обращались к урологу. При назначении диуретиков или дигидроперидинов, усиливающих диурез, вследствие быстрого снижения давления могут появляться уродинамические расстройства.

К поздним климактерическим расстройствам относится хорошо известный метаболический синдром, а в первые годы менопаузы - также обменные нарушения в костной ткани. Наиболее выраженные клинические проявления возникают после 60 лет, в первую очередь перелом шейки бедренной кости. Достаточно часто встречаются компрессии и субкостальные переломы позвонков, сдавление межпозвонковых нервов. Диагностика этой патологии трудна, рентгенография позволяет выявить признаки остеопороза при потере уже 30% костной массы, когда риск переломов костей возрастает в 10 раз. Назначение в этот период даже массивной терапии, направленной на устранение остеопороза, приводит к увеличению плотности костной ткани, замедлению прогрессирования остеопороза, но не восстанавливает прочности кости.

Вопрос о связи гипотензивной терапии с остеопорозом остается открытым. Есть лишь несколько исследований, которые свидетельствуют, что на фоне применения тиазидных диуретиков как у мужчин, так и у женщин старше 65 лет уменьшается выведение кальция и снижается риск развития остеопороза. В исследовании MADAM изучались показания к применению разных антигипертензивных препаратов у женщин в постменопаузе. В рамках этого исследования была выполнена экспериментальная работа, которая показала, что ингибитор АПФ моэксиприл подавляет костную резорбцию, стимулированную ангиотензином, что, однако, в клинике не было подтверждено. Правда, авторы из Владивостока установили, что применение в течение 12 мес ингибиторов АПФ позволило задержать развитие остеопороза и получить даже некоторый прирост плотности кости, в то время как в контрольной группе денситометрическая плотность снизилась.

Таким образом, артериальная гипертензия у женщин характеризуется в основном теми же закономерностями, что и у мужчин, но имеет целый ряд особенностей, которые необходимо учитывать для повышения эффективности лечебных мероприятий и, что не менее важно, нивелирования возможного отрицательного влияния лекарственной терапии.

Спасибо за внимание.

О месте заместительной гормональной терапии у женщин с артериальной гипертензией

Вопрос. Эффективнее ли сочетание заместительной гормональной терапии и ингибиторов АПФ, чем применение ингибиторов АПФ без заместительной терапии?

А.А. Кириченко. Если артериальная гипертензия носит мягкий характер и четко связана с менопаузой, сопровождающейся большим числом симптомов дефицита эстрогенов, то антигипертензивного эффекта препаратов заместительной гормональной терапии достаточно. Если же гипертензия умеренная и тяжелая, как правило, приходится добавлять антигипертензивные препараты, препаратом выбора может быть и ингибитор АПФ.

Манжеточная проба для оценки реактивной гиперемии

Вопрос. Что Вы можете сказать о связи климактерического симптомокомплекса с кардиалгиями и нарушениями ритма сердца?

А.А. Кириченко. У 80% женщин с климактерическим симптомокомплексом отмечаются кардиалгии. Среди женщин с артериальной гипертензией, но без климактерического симптомокомплекса кардиалгии наблюдаются в 40% случаев. Кардиалгии этого периода имеют ряд особенностей. Колющие и щемящие боли обычно встречаются у женщин без нарушения эндотелиальной функции, что оценивается по реактивной гиперемии при проведении манжеточной пробы. Как правило, у этих женщин более выражены депрессивные и тревожные расстройства и кардиалгия устраняется при назначении антидепрессантов. У другой категории женщин эндотелиальные расстройства выражены довольно значительно, что оценивается по увеличению менее чем на 10% диаметра плечевой артерии при выполнении манжеточной пробы. У 13% женщин преобладают давящие боли. Показано, что сжимающие загрудинные боли, напоминающие стенокардию, выявляются примерно у 13% женщин, из них у 3/4 в ответ на манжеточную пробу уменьшается диаметр плечевой артерии. Это свидетельство повышенной наклонности к спазму, ангиографически в нескольких случаях мы документировали локальный спазм периферического отдела меж-желудочковой артерии, что является доказательством вазоспастической стенокардии.

Вопрос. Как часто встречается эндотелиальная дисфункция в постменопаузе?

А.А. Кириченко. Эндотелиальная дисфункция, проявляющаяся при выполнении манжеточной пробы не расширением, а сужением плечевой артерии, встретилась у 8% женщин. Существуют сложности с диагностикой безболевой ишемии миокарда, потому что у женщин конечная часть желудочкового комплекса очень часто изменена, а при климактерическом симптомокомплексе у 1/3 выявляется длительно существующая депрессия сегмента ST менее 1 мм.

Ю.Б. Белоусов. Слово имеет доцент кафедры клинической фармакологии Российского государственного медицинского университета (Москва) Эльмира Борисовна Тхостова.

Фазы снижения функциональной активности у женщин

Э.Б. Тхостова. Уважаемый Юрий Борисович, уважаемые коллеги! Напомню, что периоды снижения функциональной активности у женщин делятся на несколько фаз. Это пременопауза - от 45 лет до наступления менопаузы, непосредственно менопауза - последняя менструация и перименопауза - 2 года после менопаузы. После этого наступает постменопауза, начинающаяся через 2 года после менопаузы. Если принять за 100% среднюю продолжительность жизни женщины (75 лет), то оказывается, что продолжительность препубертатного периода составляет 16%, репродуктивного периода - 44%, пременопаузального - 7%, а постменопаузального периода, о котором мы говорим, - 33%. Фактически это треть продолжительности жизни женщины, когда она достигает определенного социального уровня и могла бы быть функционально активной, а в это время и начинаются основные проблемы. В эндокринологии пременопаузы существуют два основных состояния - сохраненного и измененного ритма менструаций. Сохраненный ритм менструаций наблюдается у женщин 45-46 лет и чаще всего характеризуется повышением содержания фолликулостимулирующего гормона при неизмененной концентрации лютеинизирующего гормона и Е2 снижением уровня лютеина В и неизмененным или слегка сниженным уровнем лютеина А. При измененном менструальном цикле гормональные характеристики непостоянны, наблюдается существенное повышение уровня фолликулостимулирующего гормона, соответствующее постменопаузе и может сохраняться нормальная функция желтого тела.

Показания к назначению заместительной гормональной терапии

Показания к назначению заместительной гормональной терапии широкие - не только постменопауза, но и ранняя преждевременная менопауза у лиц моложе 40 лет, длительный период вторичной аменореи в репродуктивном возрасте, первичная аменорея, искусственная менопауза после хирургической или лучевой терапии, ранний вазомоторный синдром, климактерический синдром в пременопаузе и, естественно, наличие урогенитальных расстройств, факторов риска остеопороза и сердечно-сосудистых заболеваний. Таким образом, заместительная гормональная терапия преследует цель - восстановить уровень эстрогенов в крови до аналогичного таковому у женщин в раннюю менопаузу, т. е. 60-150 мг на 1 мл, что достаточно для улучшения состояния больных и профилактики последствий менопаузы.

Последствия менопаузы

Последствия менопаузы делятся на 3 основные группы, 1-я группа - это ранние нарушения, так называемый климактерический синдром, который встречается у 26-48% женщин и характеризуется нейропсихическими, вазомоторными нарушениями. При этом симптомокомплексе "приливы" отмечаются у 91% больных, гипергидроз - у 81%, колебания АД - у 56,7%, головные боли - у 48%, нарушения сна, озноб, симпатико-адреналовые кризы - у 10%. 2-я группа нарушений делится на два основных типа - урогенитальные расстройства и изменения состояния кожи с ее придатками.

Урогенитальные расстройства отмечаются у 30-40% женщин и характеризуются достаточно тяжелыми проявлениями - не только дизурическими расстройствами, но и атрофией слизистой оболочки влагалища с последующим снижением ее толерантности к инфекции, стойким атрофическим кольпитом, а на более поздних стадиях развитием опущения, выпадения половых органов.

Изменения кожи и ее придатков обусловлены снижением образования коллагена и выраженной потерей жидкости, а также относительным преобладанием синтеза андрогенов. В результате этого кожа истончается, становится сухой, морщинистой, появляются ломкость ногтей, сухость глаз, нарушение глотания, усиление роста волос на лице. Все это способствует психоэмоциональным нарушениям у женщин и позволяет считать обоснованным назначение заместительной гормональной терапии.

Эффекты заместительной гормональной терапии

Механизмы действия эстрогенов на структуру урогенитального тракта включают увеличение пролиферации влагалищного эпителия и синтеза гликогена, восстановление популяции лактобацилл и кислой среды, повышение устойчивости к инфекциям, улучшение кровоснабжения всех слоев стенки влагалища, восстановление мышечного тонуса и эластичности, увеличение количества слизи. Применение эстрогенов способствует развитию ангиорецепторов, соответственно усиливается ответ мочевого пузыря на эстрогенную адренергическую стимуляцию и уменьшаются дизурические расстройства. Улучшение кровоснабжения и сократительной активности мышц тазового дна, усиление клеточного местного иммунитета способствует повышению толерантности к инфекциям. Таким образом, заместительная гормональная терапия не только приводит к профилактике и лечению урогенитальных расстройств, но и повышает толерантность к развитию сопутствующих заболеваний, поэтому ее надо начинать как можно раньше.

Менопауза и остеопороз

Третья группа - это поздние нарушения, в первую очередь развитие остеопороза. Эстрогены предупреждают остеопороз благодаря регуляции синтеза паратиреоидного гормона в паращитовидных железах, подавлению метаболического влияния тироксина на костную ткань, усилению синтеза тиреоцитсвязывающего альбумина. Кроме того, синтез остеобластов усиливается при связывании находящихся на их мембранах эстрогеновых рецепторов. Эстрогены также усиливают абсорбцию кальция костной тканью.

К сожалению, при выраженном остеопорозе эстрогенотерапия уже малоэффективна, поэтому для профилактики она должна назначаться как можно раньше. Это касается не только женщин в постменопаузе, но и подростков с дискинезией гонад, первичной и вторичной аменореей, тяжелой нервной анорексией, а также женщин с преждевременной менопаузой. Заместительная гормональная терапия рекомендуется также пациентам, получающим глюкокортикостероды и тироксин, а также женщинам с индексом массы тела меньше 20 кг/м2 и много рожавшим, кормящим грудью. По интенсивности обменных процессов постменопаузальный остеопороз может протекать с высоким уровнем потери костной массы - до 6% в год, что наблюдается у 25% женщин, и с низкой или нормальной потерей - 1-2% в год, что встречается у 75% женщин. К особой, наиболее тяжелой категории относят женщин, подвергшихся овариэктомии до наступления менопаузы, у которых костная масса теряется особенно быстро. Для проведения заместительной гормональной терапии при средне- и поздневременных нарушениях существуют очевидные обоснования. Отношение же к заместительной гормональной терапии, назначаемой для предупреждения сердечно-сосудистых осложнений, неоднозначно.

Менопауза и сердечно-сосудистая смертность

Основной вопрос: можно ли заменить традиционную сердечно-сосудистую терапию заместительной гормональной? В эпидемиологическом исследовании, выполненном в Нидерландах, показано, что через 5- 10 лет после наступления менопаузы происходит резкое повышение сердечно-сосудистой смертности. Если при изолированной ИБС смертность несколько выше у мужчин, то при инсульте или его комбинации с ИБС -у женщин.

Следует отметить, что это происходит в развитых странах, где проводится достаточно эффективная терапия сердечно-сосудистых заболеваний. Это связано с тем, что у женщин в постменопаузальном периоде наблюдаются такие же метаболические изменения, как у мужчин. Они выражаются в повышении уровня общего холестерина, триглицеридов, развитии резистентности к инсулину. Это способствует нарушению эндотелиальной сосудистой функции, появлению периферических жировых отложений, увеличению концентрации мочевой кислоты и фибриногена и повышению АД.

Влияние заместительной гормональной терапии на течение ИБС

Влияние заместительной гормональной терапии эстрогенами на выживаемость изучалось у женщин с разным состоянием коронарных артерий - с нормальными, с гемодинамически незначимыми и значимыми стенозами. Каждая группа делилась на 2 подгруппы - лиц, получавших эстрогены и не получавших их. Оказалось, что у женщин с нормальными коронарными артериями и сохраненной функцией эндотелия, получавших эстрогенотерапию, выживаемость находилась на исходном 100% уровне в течение 10 лет. При гемодинамически незначимых стенозах применение эстрогенов благоприятно влияло на выживаемость в течение 2 лет, однако через 5 лет наблюдалось снижение процента выживших. В группе женщин с гемодинамически значимыми изменениями, не получавших эстрогенотерапии, через 10 лет отмечалось 40% снижение выживаемости. В подгруппе женщин, получавших эстрогены, выживаемость была достаточно высокой. Таким образом, эстрогентерапия предупреждала прогрессирование ИБС и благоприятно влияла на сердечно-сосудистую и общую смертность.

Гипотензивное действие эстрогенов

Доказано дозозависимое гипотензивное влияние 2-4 мг эстрадиола при внутривенном введении по сравнению с плацебо на систолическое и диастолическое АД как у "гипертоников", так и "нормотоников". Это является еще одним аргументом в пользу назначения эстрогенов, особенно в связи с их положительным влиянием на дислипидемию, функциональное состояние эндотелия, антиоксидантным действием, влиянием на гемостаз, снижением фибриногена, повышением фибринолитической активности. Вазодилатирующему влиянию, в том числе на коронарные артерии, способствуют антипролиферативное действие эстрогенов, вероятно, также блокада кальциевых каналов и уменьшение гомоцистеинемии.

Представляет интерес Роттердамское исследование, в которое были включены около 5000 женщин, из них 3238 никогда не применяли заместительной гормональной терапии. Заболевания периферических аргерий по величине систолического индекса менее 0,8% были отмечены у 13% женщин, вычислялся также относительный риск возникновения периферического атеросклероза с начала менопаузы. При наступлении естественной менопаузы в возрасте от 50 до 64 лет риск развития периферических артериальных заболеваний был на 20% выше, чем у женщин до менопаузы. При наступлении менопаузы в возрасте от 45 до 49 лет этот риск увеличивался на 41%, а при овариэктомии у женщин моложе 45 лет - на 70%.

Таким образом, более раннее наступление менопаузы, безусловно, увеличивает риск развития периферических артериальных заболеваний, что является еще одним обоснованием для назначения заместительной гормональной терапии с целью предупреждения сердечно-сосудистых осложнений. Действие эстрогенов на эндотелиальную функцию дозозависимо: 17b-эстрадиол в дозе от 10-10 до 10-8 увеличивает синтез оксида азота, что сочетается с антиагрегантной активностью а при использовании его в большей дозе - от 10-7 дс 10-5 - синтез оксида азота уменьшается. Таким образом, улучшение эндотелиальной функции происходит лишь при использовании низких доз эстрогенов.

Влияние комбинированной заместительной гормональной терапии на атерогенез

Изолированное применение эстрогенов, способствующих пролиферации слизистой оболочки эндометрия в отсутствие гестагенов, прогестагенов, способствующих ее отторжению, может спровоцировать онкологические заболевания. Естественно, для предотвращения рака эндометрия эстрогены необходимо комбинировать с прогестагенами. Представляет интерес исследование, включившее 100 женщин (45 курящих 55 некурящих), из которых 46% получали комбинированную терапию. При этом не было выявлено достоверных различий между женщинами как курящими, так и некурящими, получавшими и не получавшими комбинированной заместительной гормональной терапии, с чем судили по диаметру бронхиальной артерии. Влияние эстрогенов на липидный спектр оказалось неоднозначным. Они увеличивают скорость образования v удаления потенциально атерогенных остатков, уменьшают содержание липопротеидов низкой плотности. увеличивают на 20% содержание липопротеидов высокой плотности и значительно (на 40%) - уровень триглицеридов. Эффект эстрогенов дозозависим, высокие дозы (25 мг/сут) конъюгированных эстрогенов. мало влияя на фракции липопротеидов низкой и высокой плотности, вдвое повышают уровень липопротеидов очень низкой плотности и триглицеридов.

Возможно, что положительное действие эстрогенов на эндотелий может быть более значительным, чем их отрицательное влияние на структуру и повышение атерогенности липопротеидов низкой плотности. Считается, что атерогенность мелких плотных липопротеидов обусловлена их повышенной окисляемостью, что нейтрализуется антиоксидантным действием эстрогенов.

Влияние на течение артериальной гипертонии

Влияние заместительной гормональной терапии на течение артериальной гипертонии изучалось в исследованиях HERS и PAIN, в которые были включены 875 здоровых женщин в возрасте от 45 до 64 лет, находившихся в постменопаузе. Часть женщин в течение 3 лет получали заместительную гормональную терапию в виде таблетированных эстрогенов в низкой дозе (0,625 мг/сут), устранявшей симптомы менопаузы и не влиявшей на уровень липидов. Вторая категория женщин получали комбинированную заместительную гормональную терапию, третья категория - плацебо. Оказалось, что активное лечение в сравнении с плацебо ведет к повышению уровня липопротеидов высокой плотности, триглицеридов, снижению уровня липопротеидов низкой плотности и фибриногена, не стимулированного инсулином. При этом существенного влияния на уровень АД не было выявлено.

Вспомогательная роль заместительной гормональной терапии

Кардиопротективное действие и безопасность комбинированной терапии изучались у 2763 женщин в постменопаузе с документированной ИБС, половина из которых получала заместительную гормональную терапию, половина - плацебо. Средний возраст женщин составлял 66,7 года, лечение проводилось в течение 4-5 лет. Оказалось, что частота фатальной ИБС и нефатального инфаркта миокарда была одинаковой в обеих группах. Более того, отмечена большая частота сердечно-сосудистых событий в группе женщин, получавших заместительную гормональную терапию по сравнению с плацебо.

Таким образом, заместительная гормональная терапия, назначаемая в целях первичной и вторичной профилактики ИБС и артериальной гипертонии, рассматривается лишь как дополнение к антигипертензивным, гиполипидемическим и антиангинальным препаратам.

Влияние эстрогенов и моэксиприла на остеопороз

В экспериментальной части исследования MAKAY изучалось лечение артериальной гипертонии, оно состояло из двух фаз - доклинической и клинической. В доклинической фазе доказано предотвращение гипертрофии миокарда у спонтанно гипертензивных крыс-самок под действием ингибитора АПФ - моэксиприла.

Несмотря на предпосылку о стимуляции ангиотензином II резорбции кости, назначение моэксиприла спонтанно гипертензивным крысам после овариэктомии не предотвращало резорбции. В то же время у крыс с выраженной резорбцией трубчатых костей лечение эстрогенами в течение 8 нед приводило к восстановлению костной структуры. Этому благоприятному эффекту эстрогенов не препятствовало добавление моэксиприла.

В клинической части исследования изучались совместимость моэксиприла с заместительной гормональной терапией, а также его сравнительная эффективность с другими антигипертензивными препаратами. В комбинации с заместительной гормональной терапией моэксиприл достоверно снижал АД, целевой его уровень (ниже 140 и 90 мм рт. ст.) был достигнут у 52% больных. При этом не изменялся уровень триглицеридов, общего холестерина, липидов и глюкозы, достоверно снижался уровень фибриногена. Сравнение гипотензивного эффекта разных препаратов показало, что в группе из 116 женщин с ожирением, находившихся в постменопаузе, моэксиприл более значимо снижал систолическое и диастолическое АД, чем атенолол. Гипотензивный эффект моэксиприла и антагониста кальция нитрендипина при их приеме в течение 8 нед женщинами в постменопаузе, получавшими или не получавшими заместительной гормональной терапии, был сходным, однако переносимость нитрендипина была хуже из-за учащения "приливов".

В заключение следует отметить, что при лечении артериальной гипертонии у женщин в постменопаузе следует исходить из традиционного выбора современных изученных сердечно-сосудистых препаратов, в том числе представителя ингибиторов АПФ моэксиприла. Для предупреждения урогенитальных осложнений и остеопороза в постменопаузальном периоде может использоваться заместительная гормональная терапия в комбинации с моэксиприлом. Спасибо за внимание.

Ю.Б. Белоусов. Спасибо. Слово имеет доцент Наталья Валентиновна Иванова.

Представления об артериальной гипертензии значительно изменились

Н.В. Иванова. Глубокоуважаемые коллеги! Представления об артериальной гипертензии за последние годы изменились. Так, по современной классификации пограничная артериальная гипертензия слилась с артериальной гипертензией 1-й степени. Это связано с тем, что при 10-летнем наблюдении за лицами с пограничной артериальной гипертензией оказалось, что 1/3 лиц становятся "нормотониками", еще 1/3 превращаются в больных артериальной гипертензией, а 1/3 остаются в зоне пограничной артериальной гипертензии. Однако 20-летние наблюдения показали, что 40% лиц, которые в 40 лет имели нормотензию, и 80% лиц из группы пограничной артериальной гипертензии к 60 годам становятся больными артериальной гипертензией. Такое двукратное преобладание частоты развития артериальной гипертензии у лиц с пограничной артериальной гипертензией заставляет относиться к ней более серьезно.

В многочисленных исследованиях по коррекции АД показано, что у пожилых лиц с изолированной систолической артериальной гипертензией чаще, чем у молодых, развиваются такие осложнения, как инсульт, инфаркт миокарда и первично-сосудистая смертность. Это заставило достаточно "агрессивно" лечить изолированную систолическую артериальную гипертензию у лиц пожилого возраста.

О новой классификации артериальной гипертензии ВОЗ

В современной кардиологии четко сформулированы показатели целевого АД, рекомендована к применению новая классификация артериальной гипертензии ВОЗ, которая рассматривает ее не по стадийности процесса, а дает одномоментный срез статуса больного на сегодняшний день и риска развития осложнений. Ведение больных стало более ранним и "агрессивным", появились новые гипотензивные препараты. Напомню, что целевые показатели АД при лечении пациентов с артериальной гипертензией различны для лиц разного возраста, с разным соматическим фоном.

В соответствии с современной, достаточно прагматичной классификацией больные оцениваются, с одной стороны, по цифрам АД, с другой - по степени риска сердечно-сосудистых осложнений, при этом указывается не стадия, а степень артериальной гипертензии. Артериальная гипертензия 1 -й степени устанавливается у больных с систолическим АД 140-160 мм рт. ст., диастолическим - 90-100 мм рт. ст., ко 2-й степени - соответственно 160-180 и 100-110 мм рт. ст., к 3-й степени - с систолическим АД выше 180 мм рт. ст. и диастолическим - 110 мм рт. ст. и выше.

Поражение органов-мишеней и ассоциированные клинические состояния

Об успехе лечения сейчас судят как по систолическому, так и по диастолическому и пульсовому АД. Это связано с тем, что изолированная систолическая артериальная гипертензия и повышение пульсового давления являются меньшим фактором риска развития сосудистых осложнений, чем диастолическая артериальная гипертензия. Риск развития сосудистых осложнений в свою очередь определяется тремя обстоятельствами - факторами риска, состоянием органов-мишеней и, наконец, ассоциированными клиническими состояниями.

Напомню, что к факторам риска развития сосудистых осложнений относятся пол, возраст, курение, холестеринемия выше 6,5 ммоль/л, отягощенный семейный анамнез. Поражение сердца как органа-мишени может выявляться эхокардиографически в виде эксцентрической гипертрофии, концентрической гипертрофии левого желудочка и концентрического ремоделирования. Считается, что концентрическая гипертрофия миокарда ассоциируется с прогрессированием болезни через пароксизмальную форму мерцания предсердий, эксцентрическая - с развитием застойной сердечной недостаточности, а концентрическое ремоделирование - с высоким риском развития дисперсии интервала Q-T и склонностью к внезапной смерти. Критерием поражения почек как органов-мишеней является креатининемия свыше 1,2 мг/дл;

почечная недостаточность, при которой креатининемия превышает 2,5-3 мг/дл, рассматривается как ассоциированное клиническое состояние. Принципиально положение, что бессимптомная атеросклеротическая бляшка соответствует поражению органа-мишени, а появление клинической симптоматики в виде перемежающейся хромоты, приступов головокружения, слабости - это уже ассоциированное клиническое состояние, значительно ухудшающее прогноз. Например, гипертоническая ретинопатия I-2-й степени по Вегенеру соответствует поражению органов-мишеней, а 3-4-й степени - ассоциированному клиническому состоянию, которое позволяет отнести больного к группе очень высокого риска. Другие ассоциированные клинические состояния - это цереброваскулярные заболевания, заболевания сердца (аортокоронарное шунтирование, постинфарктный кардиосклероз, стенокардия любого функционального класса, хроническая сердечная недостаточность).

От точного диагноза - к целенаправленному лечению

После формулировки диагноза переходят к унифицированному алгоритму лечения, реализации образовательной программы, начиная с немедикаментозного лечения. Дальнейшая тактика зависит от оценки риска развития осложнений: чем выше риск, тем раньше и при меньшей степени гипертензии начинается медикаментозное лечение.

Как известно, существующие 6 классов гипотензивных препаратов примерно равноценны по степени гипотензивного воздействия при использовании в эквивалентных дозах. Однако они отнюдь не равноценны у больных с разным соматическим фоном, выбор должен быть индивидуальным.

Фармакологические свойства моэксиприла

Ингибитор АПФ моэксиприл относится к липофильным пролекарствам, после перорального приема он гидролизуется и дальше циркулирует в виде активного метаболита моэксиприлата, который связывается с АПФ с помощью карбоксильной группы.2/3 моэксиприла выводятся гепатобилиарной системой, 1/3 - почками. Улиц молодого возраста моэксиприлат достигает максимальной концентрации через 2-4 ч, у пожилых - через 4-6 ч. Однако достижение максимальной концентрации отнюдь не соответствует максимальному гипотензивному эффекту.

Гипотензивный эффект моэксиприла, как и других ингибиторов АПФ, развивается постепенно и достигается в среднем к 3-4-й неделе лечения. Период полувыведения моэксиприла составляет 10-12 ч, что дает возможность использовать его 1 раз в день. Коэффициент конечный эффект/пиковый эффект, характеризующий действие препарата и внедозовый период, у моэксиприла составляет 80%. Моэксиприл имеет оптимальную степень связывания с белками плазмы - 60-70%. Это означает, что препарат находится в циркуляции в виде депо и вследствие непрочной связи с белками при необходимости легко превращается в свободную форму.

В экспериментах на крысах и собаках продемонстрированы кардио-, рено- и остеопротективный эффекты. Так, у лабораторных животных моэксиприл уменьшал индекс нарастания массы миокарда левого желудочка, сокращал зону экспериментального инфаркта миокарда, уменьшал протеинурию на модели сахарного диабета у крыс, повышал экскрецию натрия с мочой и сберегал калий плазмы. Влияние моэксиприла на костную ткань оценивалось у крыс с удаленными яичниками. Было показано, что введение эстрогенов, как и использование сочетания моэксиприла с гипотиазидом, позволяет сохранить костную ткань.

Место моэксиприла среди антигипертензивных препаратов

В нескольких зарубежных небольших рандомизированных клинических исследованиях моэксиприл сравнивался с такими препаратами, как каптоприл, атенолол, метопролол, верапамил в медленно высвобождающейся форме и нитрендипин. Продолжительность исследования составляла 8-24 нед, моэксиприл использовался в дозе 7, 5-15 мг/сут. По гипотензивному эффекту моэксиприл сходен с b-адреноблокаторами, антагонистами кальция и капоте ном.

Известно, что интенсивность воздействия ингибиторов АПФ находится в некоторой зависимости от солевого режима. Так, они лучше "работают" при низком потреблении натрия и гораздо хуже - при обычном потреблении натрия. Естественно, ингибиторы АПФ прекрасно сочетаются с диуретиками тиазидового ряда. Следует отметить, что использование комбинации моэксиприла с гипотиазидом в малой дозе и комбинации гипотиазида с моэксиприлом в большой дозе давало примерно одинаковый эффект. Для длительного применения может быть рекомендован моэксиприл в дозе 7,5 мг/сут и гипотиазид в дозе 12,5 мг. Побочные действия при приеме моэксиприла, в том числе кашель, развивались примерно в 5% случаев. Побочные эффекты в виде головной боли (10% случаев) встречались с такой же частотой и в группе плацебо.

Отечественный опыт применения моэксиприла

Моэксиприл оценивался клинически в ряде отечественных клиник (Московская медицинская академия им. И. М. Сеченова, Российский государственный медицинский университет. Российская медицинская академия последипломного образования, Российский университет дружбы народов и др.), что отражено в публикациях. При использовании моэксиприла у женщин в менопаузе, как изолированно, так и параллельно с экстрогенами, отмечены хорошая переносимость препарата, его высокая эффективность и благоприятное влияние на метаболический профиль. Показано, что моэксиприл, особенно в комбинации с гипотиазидом, снижает фибринолитическую активность крови и улучшает метаболический спектр по мочевой кислоте.

Авторами из Медицинской академии Караганды, где моэксиприл оценивался в течение продолжительного времени, отмечено, что длительный прием моэксиприла больными с тяжелым поражением бронхолегочного дерева сопровождался улучшением проходимости бронхиальных структур и газового состава крови. В работах Ж. Д. Кобалава показано улучшение суточного профиля артериальной гипертензии у женщин во время менопаузы, превращение гипер-дипперов в дипперов, возвращение нон-дипперов и даже найт-пиккеров к варианту нормального профиля АД. Есть данные об улучшении под действием моэксиприла показателей вариабельности АД.

Наша кафедра кардиологии (Санкт-Петербург) начала клиническое исследование моэксиприла в дозе 15 мг/сут у больных с разной тяжестью гипертензии, в том числе у женщин, находившихся в менопаузе, а также у больных с метаболическим синдромом. Не отменяя исходного лечения (антагонисты кальция, диуретики), мы через 2 мес оценивали эффект добавления моэксиприла. У всех больных получен хороший и очень хороший результат - снижение АД на 10%. Переносимость моэксиприла была хорошей. Кашель, возникший у 1 больной (при дозе препарата 15 мг/сут) существенно уменьшился при переходе на дозу 7,5 мг/сут.

На основании нашего опыта и данных литературы можно рекомендовать моэксиприл для использования у женщин во время менопаузы, у лиц с метаболическим синдромом X, больных с поражением бронхов, пожилых людей с изолированной систолической артериальной гипертензией. Он хорошо комбинируется с антагонистами кальция длительного действия и диуретиками. Противопоказаниями к назначению моэксиприла являются традиционные противопоказания для всех ингибиторов АПФ - беременность и двусторонний стеноз почечных артерий.

Заключительное слово председателя

Ю. Б. Белоусов. Сегодня мы прослушали доклады об особенностях лечения артериальной гипертонии и выборе гипотензивных средств, разнообразии течения артериальной гипертонии у женщин в постменопаузе и других особенностях этого периода.

Вопрос о заместительной гормональной терапии нельзя считать окончательно решенным. Важную информацию может дать завершаемое исследование, которое включило 3333 женщин, длительно самостоятельно получавших заместительную гормональную терапию, мы ждем клинических рекомендаций. Подход к гипотензивной терапии у женщин должен быть дифференцированным. Интересен тот факт, что, несмотря на одинаковую частоту артериальной гипертонии у мужчин и женщин в возрасте 60-67 лет, женщины от ИБС и инсульта умирают в несколько раз реже. Нельзя забывать и о профилактике остеопороза.

В заключение хочу поблагодарить всех докладчиков за интересные сообщения.

 Здоровый образ жизни с современными технологиями Соглашение об использовании 
o1
Справочник »» Подробно о лекарствах »» UCB Pharma »» Кардиология »» Моэкс