Справочник »» Подробно о лекарствах »» UCB Pharma »» Кардиология »» Моэкс
 Здоровый образ жизни с современными технологиями Соглашение об использовании 

Опубликовано в журнале:
КАРАИОЛОГИЯ (KARDIOLOGIIA) » 12, 2005

Оценка антигипертензивной эффективности моэксиприла при метаболическом синдроме

А.Я. ИВЛЕВА, Ю.Б. МОСКВИЧЕВА, Н.В. ПОЛУЯНОВА, E.G. МИНИНА, А.В. КОЛЕСНИКОВА
Поликлиника №3 Управления делами Президента Российской Федерации; 121 356 Москва, ул. Маршала Тимошенко, 15

Assessment of Antihypertensive Efficacy of Moexipril in Metabolic Syndrome

A.YA. IVLEVA, YU.B. MOSKVITCHEVA, N.V. POLUYANOVA, E.S. MINIMA, A.V. KOLESNIKOVA
Presidential Medical Center of Russia; ul. Marshala Timoschenko, 15, 121 356 Moscow, Russia

Артериальная гипертония (АГ) является фактором рис­ка повышения сердечно-сосудистой заболеваемости и ле­тальности вследствие прямого воздействия повышенного АД (хроническая сердечная недостаточность — ХСН — расслоение аорты, хроническая почечная недостаточность, геморрагический инсульт), а также ускорения прогрессиро-вания атеросклероза (ИБС, перемежающаяся хромота, ише-мический атеротромботический инсульт). Неблагоприятный прогноз при метаболическом синдроме (МС) обусловлен параллельным развитием патологических изменений, обу­словленных повышенным АД и сопутствующими факторами риска, такими как инсулинорезистентность, дислипидемия, ожирение.

В настоящее время МС рассматривается как начальная фаза патологии сердечно-сосудистой системы, проявляю­щаяся эндотелиальной дисфункцией и воспалительной ре­акцией низких градаций. «Агрессивная» коррекция всех фак­торов риска при МС играет важнейшую роль в превентивной терапии сердечно-сосудистых заболеваний. Пациенты с МС относятся к категории высокого риска, снижение АД у них необходимо до целевого уровня не выше 140/90 мм рт.ст. (Российские рекомендации по профилактике, диагностике и лечению артериальной гипертензии, 2-й пересмотр. ВНОК, 2005).

Как можно раньше идентифицировать и начать лечение пациентов с МС — наиважнейшая задача как с медицинской, так и с экономической позиций. Анализ затрат на лечение осложнений, обусловленных повышенным АД, произведен­ный в европейском сообществе свидетельствует о повыше­нии финансовых издержек здравоохранения на 9 млрд долл. США ежегодно только за счет неэффективной терапии АГ. В табл. 1 представлен расчет затрат на лечение осложнений АГ, таких как инсульты, ХСН, острый инфаркт миокарда (ИМ), в популяциях пациентов с нескорригированным АД и полу­чающих адекватную антигипертензивную терапию.

Инсулинорезистентность рассматривается как ключевой патологический компонент МС, но трудно определяемый и неприемлемый для скрининга в общей медицинской прак­тике, поэтому инсулинорезистентность, по данным консен­суса экспертов Международной федерации диабетологов, не является необходимым диагностическим критерием МС. Показанием к обследованию пациента для выявления МС предлагается считать абдоминальное ожирение, поскольку этот фактор риска независимо ассоциирован со всеми ком­понентами МС, в том числе с инсулинорезистентностью. Установлено, что избыточное внутрибрюшинное накопле­ние адипоцитов находится в прямой корреляции с систоли­ческим (САД), диастолическим (ДАД) АД, уровнем глюкозы натощак и снижением содержания холестерина (ХС) липо-протеидов высокой плотности (ЛВП) [1—3]. Однако в на­стоящее время абдоминальное ожирение еще редко является предпосылкой для идентификации пациентов высокого рис­ка и разработки стратегии превентивной терапии с учетом его детерминирующей роли.

В нашем исследовании была поставлена задача — оце­нить антигипертензивную эффективность ингибитора ан-гиотензинпревращающего фермента (АПФ) моэксиприла у пациентов с абдоминальным ожирением и МС, включенных в «Программу контролируемого снижения веса», разработан­ную и внедренную в нашем лечебно-профилактическом учреждении. Помимо контроля АД, в задачи исследования входило изучение динамики изменения объема талии (ОТ) и объективизация эффективности терапии по уровню мик­роальбуминурии (МАУ), отражающей дисфункцию эндоте­лия сосудистой системы в целом.

Материал и методы

В открытое терапевтическое исследование были включе­ны 38 пациентов в возрасте от 48 до 70 лет с АГ 1-й и 2-й степени (АД в пределах 140—179/90—109 мм рт.ст.) с избы­точной массой тела или ожирением по абдоминальному типу.

Критериями МС считали наличие у пациента не менее трех из пяти признаков: ОТ у мужчин более 102 см, у женщин более 88 см; уровень триглицеридов (ТГ) натощак выше 1,69 ммоль/л (150 мг/дл); снижение содержания ХС липопротеи-дов низкой плотности (ЛНП) у мужчин ниже 1,03 ммоль/л (40 мг/дл), у женщин ниже 1,29 ммоль/л (50 мг/дл), повыше­ние САД до 130 мм рт.ст., ДАД до 85 мм рт.ст., повышение уровня глюкозы в крови натощак до 6,1 ммоль/л.

В исследование не включали пациентов с вторичными гипертензиями, наличием нарушения мозгового кровообра­щения, острого ИМ, стенокардии, тяжелых хронических не­специфических заболеваний легких, заболеваний почек, пло­хо компенсированного сахарного диабета, клинически зна­чимого повышения уровня креатинина в крови, печеночных ферментов, уровня калия выше 5,5 ммоль/л, постоянно при­нимающих неспецифические противовоспалительные сред­ства или аспирин, женщин в детородном возрасте при отсут­ствии надежной контрацепции, при подозрении на злоупот­ребление алкоголем или другими средствами, вызывающими зависимость или привыкание, при наличии нервно-психиче­ских заболеваний.

Все больные после отмены антигипертензивной терапии, не обеспечивавшей целевого уровня АД ниже 140/90 мм рт.ст., были переведены на монотерапию ингибитором АПФ моэксиприлом (моэкс, фирма «Schwarz Pharma», Германия). Регистрацию исходного АД и ЧСС производили по оконча­нии 2-недельного периода наблюдения без применения лекарственных средств, способных влиять на показатели АД. В процессе терапии контроль АД в амбулаторных условиях осуществляли с интервалом в 2 нед.

Таблица 1.
Повышение затрат здравоохранения при неконтролируемой АГ по сравнению с затратами при скорригированных показателях АД в ЕС (Blood Press 2002;1135—1145)

Сердечно-сосудистые осложнения

Затраты, млрд долларов США

при отсутствии контроля АД

при контроле АД до целевого уровня

Острый ИМ

2,22

0,09

ХСН

2,99

0,45

Инсульт

5,09

0,72

Всего

10,30

1,26

Моэкс в течение первых 2 нед применяли в дозе 7,5 мг/ сут, в последующем дозу повышали до 15 мг/сут при отсутст­вии коррекции АД до целевого уровня. Снижение АД через 2 нед применения высокой дозы не менее чем на 10/5 мм рт.ст. при хорошей переносимости препарата считали осно­ванием для продолжения монотерапии еще в течение 2 нед, чтобы достичь целевого уровня АД. Через 6 нед монотерапии моэксом при отсутствии необходимого для достижения це­левого уровня гипотензивного эффекта пациента переводи­ли на комбинированную антигипертензивную терапию, до­полнительно назначая ему гидрохлоротиазид (гипотиазид) в дозе 12,5 мг/сут. Исследование проводилось в течение 24 нед.

Все пациенты до начала активной терапии моэксом прошли курс обучения по рациональному питанию и здоро­вому образу жизни по методологии контролируемого сниже­ния массы тела, разработанной с участием эндокринолога-диетолога в соответствии с рекомендациями G. Вгау [4] и внедренной в нашем лечебно-профилактическом учрежде­нии. Особый акцент делали на ограничении потребления соли до 6 г в сутки, коррекции рациона питания с ограниче­нием потребления энергии до 1200—1500 ккал/сут и повы­шении физической активности в соответствии с научными данными о роли внешних поведенческих факторов в генезе сердечно-сосудистых заболеваний у лиц с избыточной мас­сой тела и ожирением [5, 6].

Амбулаторный контроль АД в группе наблюдения осу­ществляли с помощью стандартной сфигмоманометрии по Н.С. Короткову утром до приема препарата в положении больного сидя (регистрировали среднее значение трех изме­рений). Анализу подвергали исходные данные через 2 нед после отмены неэффективной антигипертензивной терапии и повторно по окончании 24-недельного курса лечения. Суточное мониторирование АД (СМАД) производили дву­кратно (исходно и по окончании терапии) с помощью автоматической осциллометрической системы Tonoport (фирма «Marquette Hellige GMBH»). Регистрацию АД осуществляли каждые 20 мин в дневные часы и каждые 30 мин в ночные.

Суточную кривую АД оценивали по таким показателям, как среднесуточные, среднедневные и средненочные значения САД и ДАД. Средние значения САД и ДАД рассчитывались программой по формуле: M=Jjc/n, где М— среднее значение, х — единичное измерение, п — количество измерений. Резуль­таты СМАД обрабатывали с использованием компьютерной программы Marquette Hellige CardioSoft.

Оценку суточного двухфазного ритма АД производили по степени снижения САД в дневное и в ночное время с расчетом суточного индекса (СИ) по формуле:

СИ (САД) = (дневное САД — ночное САД)/дневное САД х 100%,

с последующей градацией по группам:

Стабильность гипотензивного эффекта моэкса при од­нократном приеме в сутки оценивали по коэффициенту Т/Р, который является отношением остаточного гипотензивно­го эффекта к максимальному (в %).

Время бодрствования и сна у каждого больного опреде­лялось индивидуально по записям из "Дневника пациента", в связи с чем перед началом статистической обработки данных периоды дня и ночи подвергали коррекции.

Клиническую эффективность моэкса оценивали через 24 нед лечения с учетом динамики АД, характера и частоты нежелательных явлений, частоты достижения целевого уров­ня АД, динамики уровня МАУ.

Перед началом и по окончании исследования проводи­лись клинические анализы крови, мочи, биохимический ана­лиз крови с количественным определением содержания глюкозы в плазме венозной крови, калия, креатинина, общего ХС в сыворотке, ХС ЛВП, а также ТГ. Уровень ХС ЛНП рассчитывали по формуле Фридвальда. Суточную экскрецию альбумина определяли качественно-количественным мето­дом (тест-полоски Micral-Test II) с использованием имму­нологической реакции, специфичной для человеческого аль­бумина, позволяющей определять концентрации альбумина в моче в интервале от 20 до 300 мг/л.

Обоснование выбора препарата. Высокая антигипертен-зивная активность ингибитора АПФ моэкса в дозах 7,5 и 15 мг/сут ранее была установлена в ряде контролируемых клинических исследований у пациентов с АГ в общей попу­ляции и в когорте женщин [7—10]. Препараты из группы ингибиторов АПФ являются наиболее фармакодинамически обоснованными антигипертензивными средствами для па­циентов с метаболическими нарушениями, генез которых связан с инсулинорезистентностью [11].

Статистическую обработку результатов производили с по­мощью пакетов статистических программ Statistica for Windows и SPSS 10 путем параметрического и непараметрического ана­лиза. При параметрическом анализе использовался критерий / Стьюдента. Для оценки динамики показателей на фоне терапии применялся непараметрический анализ по Вилкоксону. Дан­ные представлены в виде средних значений и стандартного отклонения для количественных переменных (М±т) и про­центных отношений для качественных переменных. Результа­ты считались достоверными при /К0,05.

Результаты и обсуждение

Открытое клиническое исследование с титрованием дозы моэкса с целью достижения целевого уровня АД было одобрено локальным этическим комитетом лечебно-профи­лактического учреждения, все пациенты дали информиро­ванное согласие на участие в нем.

Демографические данные, характер и частота основных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний в группе пациентов с МС, закончивших 24-недельный курс терапии, представлены в табл. 2.

Закончили 24-недельный курс терапии моэксом, начатый после 2 нед воздержания от приема гипотензивных средств, не обеспечивших ранее целевого уровня АД ниже 140/90 мм рт.ст., 37 пациентов. Один пациент выбыл из исследования в связи с обострением хронического бронхита на 2-й неделе приема моэкса в дозе 7,5 мг/сут.

Таблица 2.
Демографические данные, характер и частота основных факторов риска сердечно-сосудистых осложнений и исходные биохимические показатели (М±т) в группе пациен­тов, включенных в исследование (п=38 )

Исходные показатели

Возраст, годы

58±14

Мужчины/женщины, %

66/34

ИМТ, кг/м2

32,2±5,2

Общий ХС, ммоль/л

6,4±1,6

ХСЛНП, ммоль/л

4,3±1,3

Альбуминурия, мг/л

198±42

МАУ, %

32

Ранее перенесенные сердечно-сосудистые осложнения, %

3,9

Получали антигипертензивные средства, %

82

Факторы риска в рамках МС

САД, мм рт.ст.

154±8

ДАД, мм рт.ст.

96±2

Повышение АД выше 140/90 мм рт.ст., %

100

ОТ, см

104±10

Абдоминальное ожирение, %

100

ХСЛВП, ммоль/л

0,88±0,2

Снижение уровня ХС ЛВП, %

92

ТГ, ммоль/л

2,8±0,9

Повышение уровня ТГ, %

73

Глюкоза, ммоль/л

6,2±0,8

Повышение уровня глюкозы выше 5,6 ммоль/л, %

22

Примечание. ИМТ — индекс массы тела. Сердечно-сосудистые осложнения: острый ИМ, ХСН, инсульт, оперативное восстанов­ление коронарного кровотока.

Динамика среднего показателя АД, по данным регистра­ции АД по стандартной методике сфигмоманометрии по Н.С. Короткову в утренние часы до приема препарата, пред­ставленная в табл. 3, свидетельствует, что средний показатель САД в группе наблюдения, исходно соответствовавший 154±8 мм рт.ст., к концу 24-й недели снизился до 137±4 мм рт.ст. (на 17 мм рт.ст.), показатель ДАД — с 96±2 до 82±3 мм рт.ст. (на 14 мм рт.ст.). Достоверных изменений ЧСС в процессе монотерапии моэксом не наблюдалось.

По данным СМАД, при индивидуальном наращивании дозы моэкс достоверно снижал средние показатели средне­суточного САД и ДАД на 16 и 10 мм рт.ст. соответственно. Снижение САД и ДАД происходило как в покое в ночное время (в среднем на 14 и на 8 мм рт.ст. соответственно), так и в дневное время при выполнении привычных для пациен­тов физических нагрузок (на 19 и 12 мм рт.ст. соответствен­но). При этом у 28 пациентов-дипперов сохранился исходно нормальный суточный ритм АД, а из 9 нон-дипперов, благо­даря более существенному снижению САД и ДАД в ночное время, 3 пациента перешли в группу дипперов. Средний показатель степени ночного снижения СИ САД по оконча­нии 24-недельного курса лечения соответствовал 10,7±2,0% по сравнению с 9,0±1,0% исходно. Степень ночного сниже­ния ДАД также имела лишь тенденцию к повышению и изменилась с 9,2±1,4% исходно до 11,0±0,8% по окончании терапии. Найт-пикеров при мониторировании АД в нашей группе пациентов не было выявлено исходно и по окончании 24-недельного курса монотерапии моэксом.

Анализ значений утреннего повышения АД показал, что моэксиприл нивелирует утреннюю гипертензию у пациен­тов с метаболическими нарушениями. Пролонгированное действие моэкса, достаточное для коррекции АД на протяже­нии суток, было подтверждено на основании анализа соотно­шения максимального снижения АД и остаточного эффекта через 24 ч (Т/Р). Для САД соотношение пикового и остаточ­ного гипотензивного эффектов (Т/Р) соответствовало 72%, для ДАД — 66%, что подтверждает стабильность гипотензив­ного эффекта на протяжении суток при ежедневном одно­кратном утреннем приеме моэкса.

К концу 24-й недели терапии коррекции АД до целевого уровня достигли 33 (86,8%) пациента.

Доза препарата 7,5 мг/сут при использовании в течение 2 нед позволила скорригировать АД до целевого уровня у 9 пациентов. В связи с кашлем, развившимся на 2-й неделе приема моэкса в дозе 7,5 мг/сут, один пациент был исключен из дальнейшего исследования. При применении препарата в дозе 15 мг/сут АД достигло целевого уровня еще у 16 больных. Комбинированная фармакотерапия с дополнительным при­менением гидрохлоротиазида в дозе 12,5 мг/сут потребова­лась у 12 больных с МС. При этом еще у 8 пациентов удалось стабильно снизить АД до целевого уровня.

По данным эпидемиологических и контролируемых кли­нических исследований, коррекция АД до целевого уровня у большинства пациентов с АГ может быть достигнута только при использовании комбинированной антигипертензивной терапии. Монотерапия моэксом в нашей группе пациентов с МС при титровании дозы в целом обеспечивала 65,8% эффективного контроля АД до целевого уровня. При допол­нительном использовании гипотизида показатель коррек­ции в группе в целом достиг 86,8%.

При анализе дозозависимости антигипертензивного дей­ствия установлено, что эффективность моэкса в дозе 7,5 мг/ сут соответствует 24%, в дозе 15 мг/сут препарат обеспечивает коррекцию у 57% из 28 пациентов. В подгруппе из 12 пациентов с АГ, рефрактерной к монотерапии комбиниро­ванное применение моэкса с гипотиазидом обеспечивало коррекцию АД до целевого уровня у 67%. По отношению к общему числу пациентов, достигших целевого уровня АД, частота его коррекции соответствует 16% при использовании моэкса в дозе 7,5 мг/сут, 39% при применении препарата в дозе 15 мг/сут и 45% при комбинированном использовании моэкса с гипотиазидом. Суточная доза моэкса 15 мг является оптимальной для коррекции АД до целевого уровня у лиц с АГ, ожирением и МС.

Существенная положительная динамика при объективи­зации состояния сосудистой системы в целом наблюдалась по снижению уровня МАУ. Исходно МАУ была зарегистри­рована у 12 (32%) пациентов, к концу 24-недельного периода терапии она была устранена у 7 и в значительной степени снижена у 5. В нашей группе пациентов с АГ, абдоминальным ожирением и МС МАУ составляла 198±42 мг/л и снизилась до 69±12 мг/л.

На фоне терапии моэксом уровень гликемии достоверно не изменился, средний показатель уровня глюкозы в плазме крови натощак оставался выше 5,6 ммоль/л у 22% пациентов.

У 92% больных уровень общего ХС в плазме крови исходно превышал 5,2 ммоль/л, средний его показатель в целом соответ­ствовал 6,4±1,6 ммоль/л и достоверно не изменился к концу 24-недельного курса монотерапии. Существенныхизменений фракций ХС и ТГ не было зарегистрировано. У пациентов на фоне комбинированной терапии (дополнительно к моэксу они по­лучали 12,5 мг гипотиазида), также не было выявлено изме­нений липидного профиля уровня калия.

Среднее значение ОТ через 24 нед достоверно не измени­лось, проявив лишь тенденцию к уменьшению. Стабилизацию показателя ОТ эксперты трактуют как положительный результат и придают этому важное значение в превентивной терапии абдоминального ожирения при МС [3—5]. Полученные нами данные свидетельствуют об обоснованности усилий, направ­ленных на более широкое внедрение поведенческой терапии при медикаментозной коррекции АД у лиц с МС.

Таблица 3. Изменение показателей АЛ, по данным стандартной сфигмоманометрии и СМАД, в группе наблюдения (п=37) при монотерапии моэксом с титрованием дозы от 7,5 до 15 мг/сут или применении моноприла в комбинации с гипотиазидом в дозе 12,5 мг/сут (п=12)

Показатель АД

Исходно

Через 24 нед

Различия при р<0,05

 

Сфигмоманометрия

   
САД, мм рт.ст.

154+8

137±4

-17*

ДАД, мм рт.ст.

96+2

82±3

-14*

ЧСС, уд/мин

66+6

67+4

нд

 

СМАД

   

Среднесуточное:

     
САД, мм рт.ст.

143±4

127+7

-16*

ДАД, мм рт.ст.

89±2

79+4

-10*

Среднедневное:

     
САД, мм рт.ст.

151+5

132+3

-19*

ДАД, мм рт.ст.

92+2

76+3

-12*

Средненочное:

     
САД, мм рт.ст.

130±4

П6+3

-14*

ДАД, мм рт.ст.

82±3

74+2

-8*

Степень ночного снижения САД (СИ САД),%

9,0±1,0

10,7+2,0

нд

Степень ночного снижения ДАД (СИ ДАД),%

9,2+1,4

11,0±0,8

нд

Т/Р САД, %

72

Т/РДАД, %

 

66

 

Примечание. * — достоверность различий при р<0,05.

Отличительными особенностями группы обследованных больных были наличие у всех МС, абдоминального ожирения, зарегистрированного по показателю ОТ, и сравнительно молодой возраст. В соответствии с современной методологи­ей превентивной терапии АГ все пациенты были отнесены к группе высокого риска развития сердечно-сосудистых ос­ложнений (ВОЗ/МОАГ, 1999) [12]. Коррекции АД до целево­го уровня у пациентов с МС достичь труднее, чем у пациентов с АГ без сопутствующих метаболических отклонений, поэто­му стратификация больных по группам риска имеет важное практическое значение. Высокий риск сердечно-сосудистых осложнений, зарегистрированный в амбулаторной карте па­циента, позволяет врачам конкретизировать целевой уровень АД и ориентировать пациента в отношении прогноза, что, несомненно, является важным фактором для сотрудничества с ним в разработке индивидуальной долгосрочной програм­мы лечения и повышает приверженность пациента к тера­пии. Все пациенты нашей группы были вовлечены в немеди­каментозную программу коррекции пищевого поведения, которая предусматривает снижение калорийности суточного рациона на 500—600 ккал с уменьшением потребления насыщенных жиров и повышением физической активности. Все они закончили исследование, что позволило провести анализ эффективности моэкса при МС в комплексе с пове­денческой немедикаментозной терапией, направленной на стабилизацию или снижение массы тела.

В настоящее время объективизация эффективности ле­чения АГ в амбулаторно-поликлинической практике сво­дится к эпизодическому контролю АД на приеме у врача, в лучшем случае дополнительно анализируются показатели

АД, зарегистрированные самим пациентом в домашних усло­виях. У пациентов с высоким риском при выявлении допол­нительных маркеров сосудистой патологии, таких как МАУ, важно объективизировать эффективность терапии по дина­мике патологического признака, тем более что методология определения МАУ доступна для практического здравоохра­нения. Было установлено, что МАУ у пациентов с МС (по критериям Национальной образовательной программы СИТА — NCEPT, АТРIII, 2001) отражает дисфункцию сосудистой системы в целом и является прогностически неблагоприят­ным признаком высокого коронарного риска. Наши данные, свидетельствующие о снижении уровня МАУ в процессе лечения АГ, служат объективным подтверждением высокой клинической ценности ингибитора АПФ моэкса в группе пациентов высокого риска с МС.

Выводы

ЛИТЕРАТУРА
1. Алмазов В.А., Благосклонная Я.Б., Красилъникова Е.И. Роль
абдоминального ожирения в патогенезе синдрома инсули-норезистентности. Тер арх 1999;10:18—22.
2. Meigs J.B. Metabolic syndrom: in search of a clinical role. Diabet Care 2004;27:2761-2763.
3. Wang Y., Rimm E.B., Stampfer M.I. et al. Comparison of abdomi­ nal adiposity and overal obesity in predicting risk of type 2 diabetes among men. Am J Clin Nutr 2005;81:555—563.
4. Bray G.A. Contemporary Diagnosis and Management of Obesity. USA, Newtown 1998;289.
5. Shetty P.S., McPherson K. Diet, Nutrition and Chronic Disease. London 1996;263.
6. Brownell K., Wadden T.A. The Learn Program for Weight Control. Am Health Publishing Company 1998;350.
7. Edling 0.,Bao G.,Feelisch M. el a/. Moexipril, anew angiotensin- converting enzime (AC1) inhibitir: pharmacological characterization and comparison with enalapril. J Pharmacol Exp Ther 1995;275:854-863.
8. Pruss D.I., Stinpel M. for investigators of the MADAM-program. Blood pressure response and safety profile of moexipril and nitrendipine in postmenopausal hypertensive women. Hyperten­ sion 1997;29:844-852.
9. White W.B., Fox A., Stimpel M. Long-term efficacy and safety of moexipril in the treatment of hypertension. J Hum Hypertens 1994;8:917-921.
10. Stimel M.,Koch B. el al. Moexipril versus Placebo in Postmeno­ pausal Women Receiving HRT. Hypertension 1977;29:843— 849.
11. Чазова И.Е., Мычка В.Б. Метаболический синдром. M: Media Medica2004;163.
12. World Health Organization — International Society of Hyper­ tension. Guidelines for the Management of Hypertension. J Hypertens 1999;17:2:Suppl 2:151-183.

Поступила 15.07.05

 Здоровый образ жизни с современными технологиями Соглашение об использовании 
o1
Справочник »» Подробно о лекарствах »» UCB Pharma »» Кардиология »» Моэкс