Справочник »» Подробно о лекарствах »» UCB Pharma »» Кардиология »» Моэкс
 Здоровый образ жизни с современными технологиями Соглашение об использовании 

МОЭКСИПРИЛ
Ингибитор ангиотензин-превращающего фермента
Часть 1. - Введение
Часть 2. - Клинические испытания моэксиприла
Часть 3. - Моэксиприл: структура и свойства
Часть 4. - Список литературы

Часть 3. - Моэксипрл: структура и свойства

Содержание
Моэксиприл: химическая структура и свойства

Моэксиприл относится к несульфгидрированным ингибиторам АПФ перорального применения.

Химическая структура моэксиприла:

Его химическое название: [3S-[2[R*(R*)],3R*]]-2-[2-[[1-(этоксикарбонил)-3-фенил пропил]аминол]-1-оксопропил]-1,2,3,4-тетрагидро-6,7-диметокси-3-изохинолинкарбоксиловая кислота, моногидрохлорид.

Эмпирическая формула соединения: C27H35N2O7Cl и молекулярный вес составляет 535.04.

Это чисто белый или близкий к белому порошок, при стабильных внешних условиях имеющий одинаковую плотность. Растворимость в дистиллированной воде при комнатной температуре составляет примерно 10%, рН раствора равен 1,8.

Фармакология

Моэксиприл является пролекарством, которое после всасывания гидролизуется в моэксиприлат, высоко активный ингибитор АПФ.

Подавление активности АПФ тормозит образование ангиотензина II, что снижает вазоконстрикцию, увеличивает активность ренина плазмы и уменьшает секрецию альдостерона.

Он также уменьшает деградацию брадикинина (киназа II идентична АПФ), что приводит к вазодилатации путем высвобождения окиси азота и простациклина из эндотелия, посредством активации бета-2-кининовых рецепторов [73].

До сих пор не совсем ясно, насколько снижение деградации брадикинина связано с антигипертензивным и кардиопротективным действием ингибиторов АПФ.

Моэксиприлат в 1000 раз более активен, чем его предшественник моэксиприл и приблизительно в 4 раза более активен, чем эналаприлат in vitro [74].

Фармакокинетика

После перорального приема моэксиприл быстро превращается в моэксиприлат, пик концентрации в плазме которого (С макс) достигается приблизительно через 1,5 - 2,1 часа. Период полувыведения препарата составляет примерно 10 часов. Моэксиприлат имеет длительную конечную фазу полувыведения, что по-видимому отражает высокую степень сродства с АПФ. Тем не менее, аккумуляция препарата минимальна и сравнима с функциональным периодом полувыведения в 10 часов. При дозах от 7,5 до 30 мг фармакокинетика имеет приблизительно прямой дозозависимый эффект.

Моэксиприл, подобно другим ингибиторам АПФ, имеет низкую биодоступность, только 22% препарата всасывается. Хотя степень всасывания снижается при приеме с пищей, прием препарата с едой незначительно влияет на ингибирование АПФ в течение 24 часов после перорального приема. Из этого можно сделать вывод, что снижение АД также продолжается в течение 24 часов.

Препарат выводится с мочой и калом в форме моэксиприла, моэксиприлата и в небольших количествах в виде дериватов дикетопиперазина. После перорального приема моэксиприла около 52% дозы выводится с калом виде моэксиприлата и около 1% - в виде неизмененного моэксиприла. С мочой выводится около 7% препарата в виде моэксиприлата, 1% в виде моэксиприла и 5% в виде других метаболитов. После внутривенного введения препарата около 40% выводятся почками в виде моэксиприлата, 26% - в виде моэксиприла и небольшое количество в виде других метаболитов. 20% введенного внутривенно препарата выводится с калом, в основном в виде моэксиприлата [74].

Связываемость моэксиприла с плазмой составляет 90%, а моэксиприлата 50-72%. Такой уровень связываемости не считается высоким [74].

Эффективный период полувыведения увеличивается для моэксиприла и моэксиприлата при снижении почечной функции, особенно при клиренсе креатинина в диапазоне от 10 до 40 мл/мин [74].

При мягком и умеренном циррозе печени доза в 15 мг увеличивает Смакс для моэксиприла на 50% и его AUC на 100%, в то время как Смакс для моэксиприлата уменьшается на 50% при увеличении AUC на 30%.

У пожилых мужчин с клинически нормальной функцией почек и печени, Смакс моэксиприлата и AUC примерно на 30% выше по сравнению с более молодыми больными. Тем не менее, не наблюдалось какой-либо разницы в эффективности или безопасности препарата у пожилых больных, наблюдавшихся в клинических исследованиях.

Не отмечалось также клинически важных фармакокинетических взаимодействий при назначении моэксиприла совместно с гидрохлортиазидом, дигоксином, циметидином или варфарином [74].

Фармакокинетические свойства моэксиприла подтверждают эффективность препарата в течение 24 часов при приеме его один раз в сутки. Эта схема может быть немного изменена при лечении пациентов с тяжелым заболеванием почек или печени.

Фармакодинамика

Разовая или множественная дозы моэксиприла 15 мг или больше приводят к значительному (80-90%) угнетению активности АПФ плазмы в течение 24 часов.

В контролируемых исследованиях моэксиприла антигипертензивные эффекты определялись примерно через 1 час после приема препарата с пиком действия через 3-6 часов после приема. Эти эффекты сохранялись еще через 24 часа после приема.

В исследованиях с различными дозировками от 7,5 до 30 мг один раз в день моэксиприл понижал плато диастолического АД в положении сидя по меньшей мере на 3-6 мм. рт. ст. и на 4-6 мм соответственно по сравнению с плацебо.

Отношение плато\пик для моэксиприла в дозе 15 мг составляет 0,82-0,91 [75]. В процессе подбора дозы любое решение об адекватности режима лечения следует делать на основе измерений плато АД. Если диастолическое АД не снижается до требуемого уровня к концу дозового интервала, необходимо дозу увеличить или разделить.

При длительном лечении антигипертензивный эффект препарата очевиден через 2 недели и достигает своего максимума через 4 недели. Длительное лечение моэксиприлом изучалось в клиническом исследовании течение 24 месяцев.

Эффективность моэксиприла существенно не зависела от таких факторов, как возраст, пол или вес. Препарат одинаково эффективен у женщин в репродуктивном возрасте и после менопаузы. Как и другие ингибиторы АПФ, возможно, он будет несколько менее эффективен у темнокожих людей по сравнению с белыми пациентами.

Фармакодинамические свойства моэксиприла показывают, что при однократном приеме препарата артериальное давление контролируется в течение 24 часов. Режим приема моэксиприла может быть несколько изменен у больных с тяжелым нарушением функции почек или печени.

Токсикология

Острая токсичность

Исследования острой токсичности, проведенные на животных, не вызвали каких-либо сомнений в безопасности моэксиприла, так же, как и его основного метаболита - моэксиприлата в условиях для целевого клинического использования [76].

Подострая/хроническая токсичность

Подострая и хроническая токсичность изучалась на крысах и собаках при пероральном приеме моэксиприла в течение 12 месяцев, оценивая сердце и почки как органы-мишени. Наблюдаемые эффекты не отличались от таковых у других ингибиторов АПФ и трактовались как результат чрезвычайно высокой фармакологической активности препарата.

Первый неспецифический побочный эффект наблюдался при дозировке 75 мг/кг, т.е. дозе, превышающей рекомендуемую для людей в 300 раз (при пересчете на вес тела) [76].

Влияние на репродуктивность

Исследования, проведенные на крысах и кроликах, включавшие все сегменты репродукции, не выявили прямых отрицательных воздействий моэксиприла на фертильность, репродуктивную функцию и аномалии развития в F1- или F2-группах [76].

Мутагенность

Общим заключением различных исследований "in vivo" и "in vitro" является то, что мутагенный потенциал моэксиприла должен быть чрезвычайно низким [76].

Канцерогенность

Ни одно из проведенных длительных исследований на крысах и собаках, а также специально проводившиеся исследования канцерогенности моэксиприла на мышах и крысах в течение 78 и 104 недель не выявили канцерогенных свойств препарата. Следовательно, может быть сделан вывод, что канцерогенный риск для человека является чрезвычайно низким [76].

Моэксиприл в рекомендуемых дозах не обладает токсичностью. Нет признаков мутагенного или канцерогенного действия.

Взаимодействие с другими лекарствами

С диуретиками

Добавление моэксиприла к диуретикам может привести к чрезмерной гипотензии. Этого можно избежать, прекратив принимать диуретики или увеличив потребление соли, или если начинать лечение моэксиприлом с меньших, чем обычно доз, например, 3,75 мг.

С нифедипином

Моэксиприл и нифедипин при совместном применении дают более выраженный антигипертензивный эффект.

С препаратами калия и калийсберегающими диуретиками

Моэксиприл способен уменьшить потери калия, вызванные тиазидными диуретиками. Однако, сочетание моэксиприла с калийсберегающими диуретиками типа спиронолактона, триамтерена или амилорида может вызвать гиперкалиемию. Такая комбинация должна применяться с осторожностью и под контролем уровня калия плазмы.

С препаратами лития

Сообщалось об увеличении концентрации лития в плазме при назначении ингибиторов АПФ на фоне приема препаратов лития, особенно если параллельно назначались диуретики. Необходим контроль уровня лития, если ожидается совместное назначение с моэксиприлом.

Не было выявлено существенных фармакокинетических взаимодействий между моэксиприлом и варфарином, гидрохлортиазидом, дигоксином, циметидином или нифедипином.

Дозировки и способ применения

Рекомендуемая начальная доза моэксиприла у больных, не принимающих диуретики, составляет 7,5 мг один раз в день. Доза должна быть скоррегирована в зависимости от реакции АД. Рекомендуемая поддерживающая дозировка составляет 7,5-15 мг один раз в день. Некоторым пациентам может принести пользу дальнейшее увеличение дозы до 30 мг один раз в день. Тем не менее дозы свыше 30 мг в день не дают какого-либо клинически оправданного усиления эффекта.

Если пациенты уже принимают диуретики, на фоне начальной дозы моэксиприла может развиться гипотензия. По возможности прием диуретиков должен быть прекращен за 2-3 дня до начала лечения моэксиприлом, что значительно снижает вероятность развития гипотензии. Если необходимо, прием диуретиков в последствии может быть продолжен. Если прием диуретиков не прекращался, начальная доза моэксиприла должна быть снижена до 3,75 мг, необходимо медицинское наблюдение до стабилизации цифр артериального давления.

Для пациентов с клиренсом креатинина менее 40 мл/мин на 1,73 м3 начальная доза моэксиприла 3,75 мг должна назначаться с осторожностью. Затем доза может быть оттитрована максимально до 15 мг.

В случае печеночной недостаточности начальная доза должна быть 3,75 мг.

Пожилые больные без признаков снижения функции почек в специальной корректировке дозы не нуждаются.

Противопоказания

Людям с гиперчувствительностью к ингибиторам АПФ, эпизодами ангионевротического отека в анамнезе, беременным или кормящим женщинам и детям препарат не назначают.

Продолжение:Список литературы

Моэкс 7,5 и 15 Проспект врача

 Здоровый образ жизни с современными технологиями Соглашение об использовании 
o1
Справочник »» Подробно о лекарствах »» UCB Pharma »» Кардиология »» Моэкс