Справочник »» Подробно о лекарствах »» UCB Pharma »» Кардиология »» Моэкс
 Здоровый образ жизни с современными технологиями Соглашение об использовании 

МОЭКСИПРИЛ
Ингибитор ангиотензин-превращающего фермента
Часть 1. - Введение
Часть 2. - Клинические испытания моэксиприла
Часть 3. - Моэксиприл: структура и свойства
Часть 4. - Список литературы

Часть 2. - Клинические испытания моэксиприла

Содержание


Клинические испытания моэксиприла у женщин после менопаузы

Гипертензия - частое заболевание женщин в период после менопаузы и хорошо известный фактор риска развития ИБС и инсульта. Целью данных исследований было изучить эффективность, переносимость и характер воздействия моэксиприла на сердечно-сосудистые факторы риска у этих больных.

Клинические испытания моэксиприла у женщин после менопаузы проводились в двух направлениях:

  • изучали их совместимость с заместительной гормональной терапией
  • сравнительные исследования с другими основными антигипертензивными препаратами.
Перед началом исследования нужно было убедиться, что женщины реагируют на прием антигипертензивных препаратов так же, как и мужчины.

Женщины отвечают так же на антигипертензивную терапию

Поскольку большинство исследований по антигипертензивной терапии охватывало мужчин, то возникал вопрос, что женщины иначе реагируют на лечение. Не будут ли они недолечены или перелечены при назначении стандартных доз препаратов? Этот вопрос был решен в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании по сравнению действия моэксиприла и гидрохлортиазида у 317 мужчин и 203 женщин с гипертензией [54].

После 12 недель комбинированного лечения моэксиприлом в дозе 7,5 мг и гидрохлортиазидом 3,125 мг наблюдалось значительно большее снижение артериального давления у женщин по сравнению с мужчинами (рис. 5, табл. 2). Все другие дозировки препаратов не вызывали существенной разницы в зависимости от пола. В то же время уточненные изменения средних величин систолического и диастолического АД в каждой из групп лечения были значительно больше, чем в группе плацебо.

Рис. 5: Уточненные изменения средних значений систолического артериального давления в положении сидя по отношению к исходному уровню (мм рт. ст.): плацебо, моэксиприл, гидрохлортиазид (ГХТЗ) и комбинированное лечение [54].

Таблица 2: Изменение средних значений от исходного уровня диастолического давления (измерение в положении сидя): моэксиприл, гидрохлортиазид (ГХТЗ) и комбинированное лечение [54].

Плацебо
ГХТЗ
3,125 мг
ГХТЗ
6,25 мг
ГХТЗ
12,5 мг
Плацебо
Мужчины
Женщины
-2,6+/-1,63
-4,2+/-1,87
-4,4+/-1,24
-5,8+/-2,84
-4,2+/-1,27
-5,8+/-1,95
-7,3+/-1,08
-7,8+/-1,30
Моэксиприл 3,75 мг
Мужчины
Женщины
-6,8+/-1,41
-6,1+/-1,96
-8,0+/-1,22
-7,7+/-1,20
-6,2+/-1,30
-8,4+/-2,11
-9,3+/-1,41
-11,9+/-2,16
Моэксиприл 7,5 мг
Мужчины
Женщины
-7,9+/-1,31
-9,1+/-2,21
-7,1+/-1,63
-12,3+/-1,35
-10,4+/-1,41
-8,8+/-1,84
-10,4+/-1,56
-12,9+/-2,78

Авторы сделали заключение, согласно которому антигипертензивное лечение моэксиприлом и гидрохлортиазидом в качестве монотерапии или в комбинации одинаково эффективно и безопасно у мужчин и женщин. Нет необходимости менять дозировку в зависимости от пола.

Совместимость с гормональной заместительной терапией

Было выполнено рандомизированное двойное слепое параллельное многоцентровое исследование моэксиприла с использованием плацебо у 95 женщин после менопаузы, страдающих гипертензией. 47 получали моэксиприл, 48 - плацебо, все получали заместительную гормональную терапию [55]. Кроме контроля уровня артериального давления, изучались также триглицериды сыворотки, общий холестерин, липопротеиды высокой плотности ( ЛПВП ) и низкой плотности ( ЛПНП ), соотношение общий холестерин/ЛПВП, уровень глюкозы в плазме и показатели свертывающей системы крови.

В течение 12 недель лечения женщины получали внутрь плацебо или моэксиприл в дозе 15 мг один раз в день. Все они лечились амбулаторно, менее 30% из них имели вес выше идеального и диастолическое давление у них в положении сидя находилось в пределах 95 и 114 мм рт. ст. на момент включения в исследование. 54 больных находились в естественной менопаузе, 41 больная перенесла двустороннюю овариоэктомию.

78 больных (82,1%) полностью завершили курс 12-недельного лечения. 17 больных прервали его досрочно: по 5 женщин из группы моэксиприла и плацебо прекратили лечение из-за побочных реакций. Оставшиеся 7 принадлежали к плацебо-группе: 5 отказались из-за неэффективности лечения, 2 из-за нарушения протокола исследования и по собственному желанию.

Моэксиприл достоверно снижал диастолическое АД значительно больше, чем плацебо (р=0,016), и большее число больных на моэксиприле ( 22; 52%) показали отличный результат снижения АД по сравнению с плацебо ( 9; 25%). Больные, принимавшие моэксиприл по15 мг в день, показали в целом значительно лучшие результаты по сравнению с группой плацебо (р=0,007).

Моэксиприл не оказал отрицательного действия ни на один метаболический фактор риска развития сердечно-сосудистой и мозговой патологии. Средние уровни триглицеридов, общего холестерина, липидов и глюкозы не изменялись в процессе лечения. Действительно, по истечении 12 недель активной терапии отмечалась тенденция к снижению фибриногена. Используя данные определения фибриногена с целью контроля терапии установлено, что в группе моэксиприла снижение фибриногена за период лечения составило от 33,6 до 286,3 мг/дл в конце лечения, что было расценено как клинически значимое (табл. 3). В противоположность этому, в группе плацебо наблюдалось повышение уровня фибриногена крови.

Таблица 3: Средние изменения показателей коагулограммы от исходного уровня для всех больных, которых планировалось включить в исследование [55].

Оцениваемые факторы Моэксиприл Плацебо Показатель p
в процессе
лечения *
12 неделя Изменение 12 неделя Изменение
Ингибитор активатора плазминогена (n)
Среднее значение (%)
(40)
15,5
(37)
0,9
(31)
15,2
(29)
-0,9
0,289
Липопротеин А (n)
Среднее значение (%)
(41)
22,6
(39)
2,2
(32)
31,1
(32)
2,8
0,770
Антитромбин III (активность) (n)
Среднее значение (%)
(38)
113,7
(36)
-3,1
(32)
117,1
(29)
-5,0
0,959
Протеин С (активность) (n)
Среднее значение (%)
(38)
114,7
(36)
3,0
(32)
119,4
(29)
-4,4
0,742
Протеин S (активность) (n)
Среднее значение (%)
(30)
85,5
(28)
-1,0
(24)
85,4
(18)
0,6
0,878
Фибриноген (n)
Среднее значение (%)
(41)
286,3
(37)
-33,6
(30)
345,8
(29)
35,0
0,066
*Тест ANOVA


Результаты исследования показывают, что моэксиприл не ухудшает положительных метаболических сдвигов, связанных с заместительной гормональной терапией.

Сравнительные исследования с другими антигипертензивными средствами у женщин после менопаузы

Моэксиприл по крайней мере так же эффективен и переносим, как антигипертензивные средства у женщин после менопаузы, и кроме того, имеет то преимущество, что не усиливает сердечно-сосудистые факторы риска.

Моэксиприл сравнивался у женщин с гипертензией после менопаузы с бета-адреноблокатором (атенолол), диуретиком (гидрохлортиазид), и антагонистом кальция (нитрендипин).

Моэксиприл в сравнении с атенололом у женщин с ожирением

После плацебо-периода включения 116 женщин с мягкой и умеренной гипертензией (начальное диастолическое давление в положении сидя в пределах 95 и 114 мм. рт. ст.) и сопутствующим ожирением (на 30 - 80% выше среднего) были включены в многоцентровое рандоминизированное двойное слепое параллельное исследование по сравнению моэксиприла и атенолола как в различных дозировках в виде монотерапиии, так и в комбинации с гидрохлортиазидом [56]. Для обычного контроля метаболических отклонений проводился тест толерантности к глюкозе и определялся гликозилированный гемоглобин.

Оба препарата снижали артериальное давление примерно одинаково эффективно и были хорошо переносимы на протяжении 12 недель лечения (рис.7).

К сожалению, две группы лечения отличались по двум важным исходным параметрам. Хотя средний рост был одинаковым в обеих группах (65 дюймов), больные, принимавшие моэксиприл, имели значительно больший вес (208 против 197 фунтов). Более выраженная степень ожирения у пациентов в группе моэксиприла могла скрыть полезные эффекты препарата.

Другим фактором, по которому эти две группы также отличались, был уровень триглицеридов сыворотки (132 против 155 мг/дл соответственно в группах моэксиприла и атенолола).

Более высокое начальное содержание триглицеридов в крови при лечении атенололом, бета-1 селективными адреноблокатором без внутренней симпатомиметической активности, возможно, снижало вероятность статистически значимого возрастания (часто наблюдающегося у неселективных бета-адреноблокаторов) в процессе лечения.

Ни одно из этих лекарств не оказало значительного побочного влияния на показатели триглицеридов, общего холестерина, липопротеидов высокой и низкой плотности, соотношение общего холестерина к липопротеидам высокой плотности, содержание глюкозы и показатели теста толерантности к ней.

Тем не менее, в группе больных, принимавших атенолол, отмечалось значительное увеличение уровня HbAIC на 0,2 мг/дл, подобные изменения в группе моэксиприла отмечены не были. Это позволяет предположить, что моэксиприл имеет более мягкий профиль по отношению к обмену глюкозы.

Рис.6: Моэксиприл+заместительная гормональная терапия в сравнении с плаце6о+ заместительная гормональная терапия: изменение диастолического АД в положении сидя после 12 недель лечения [55].

Рис.7: Моэксиприл в сравнении с атенололом после 12 недель лечения: изменение диастолического АД в положении сидя по сравнению с началом лечения у всех больных, включенных в исследование [56].

Моэксиприл и гидрохлортиазид

97 женщин после менопаузы с мягкой и умеренной гипретензией были включены в рандомизированное двойное слепое параллельное многоцентровое исследование, в котором в течение 12 недель сравнивались эффективность и безопасность моэксиприла и гидрохлортиазида [57]. Конечными точками были уменьшение систолического и диастолического АД в положении сидя и изменение показателей обмена, таких как: липиды сыворотки, мочевая кислота и глюкоза в плазме крови.

Лечение этими препаратами привело к значительному снижению диастолического АД. Неожиданным было большее снижение АД по сравнению с моэксиприлом, в группе пациентов, принимавших гидрохлортиазид.

Прием гидрохлортиазида, но не моэксиприла сопровождался значительным увеличением содержания мочевой кислоты в крови, снижением содержания ЛПВП и увеличением уровня глюкозы (рис.8). Моэксиприл приводил к снижению уровня ЛПНП. Такой тип метаболического ответа гораздо более благоприятен в отношении сердечно-сосудистого риска, что делает моэксиприл более предпочтительным по сравнению с гидрохлортиазидом.

Количество побочных эффектов было больше у гидрохлортиазида (53%), чем у моэксиприла (40%). Интересно, что кашель наблюдался у больных чаще в группе гидрохлортиазида (6,1%), чем моэксиприла (2,1%).

Рис. 8: Моэксиприл в сравнении с гидрохлортиазидом: изменение показателей метаболизма после 12 недель лечения р*=0,01 [57].

Моэксиприл и нитрендипин у женщин, получающих и не получающих заместительную гормональную терапию.

Упоминавшееся выше многоцентровое рандомизированное двойное слепое параллельное исследование проводилось у 93 женщин после менопаузы, как получавших заместительную гормональную терапию, так и не получавших её [58]. Все больные имели мягкую и умеренную гипертензию. Моэксиприл в дозе 15 мг и нитрендипин в дозе 20 мг давались один раз в день, при этом изучалось не только их влияние на уровень АД, но также на метаболизм и побочные эффекты при лечении в течение 8 недель.

В обеих группах эффективность препаратов была высокой (82,2% у моэксиприла и 80,9% у нитрендипина) и приводила к клинически значимому снижению АД (рис. 9).

Однако у моэксиприла наблюдалось меньшее число побочных эффектов, чем у нитрендипина (табл. 4).

Рис.9: Моэксиприл в сравнении с нитрендипином в сочетании с заместительной гормональной терапией и без нее в лечении 93 женщин после менопаузы: изменение среднего АД в положении сидя после 8 недель лечения [58].

Таблица 4: Моэксиприл в сравнении с нитрендипином в исследовании у 93 женщин после менопаузы с и без заместительной гормональной терапии: побочные эффекты [58].

Побочные
реакции
Моэксиприл
n (%)
Нитрендипин
n (%)
Отек лодыжек 0 (0) 7 (14,9)*
Головная боль 2 (4,4) 11 (23,4)*
Покраснение лица 0 (0) 10 (21,3)*
Кашель 4 (8,7) 0 (0)
-p<0,05

Моэксиприл как антигипертензивное средство

Моэксиприл по меньшей мере столь же эффективен, как и другие ингибиторы АПФ и препараты других антигипертензивных групп, и может быть использован в качестве альтернативного или дополнительного препарата к широкому спектру антигипертензивных средств.

Моэксиприл как ингибитор АПФ может, безусловно, использоваться при лечении гипертензии у мужчин и женщин всех возрастов, безотносительно к менопаузе. Доказательства его эффективности и безопасности на основе многих клинических испытаний описаны в этом разделе. Они охватывают обычный спектр оценок антигипертензивных средств, включая длительное амбулаторное применение, исследования с использованием плацебо и сравнительные исследования моэксиприла с другими препаратами или его использование в качестве дополнительного лечения.

Амбулаторное мониторирование артериального давления с плацебо-контролем

В этом трехцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании 51 больной с гипертензией был рандомизирован на 3 подгруппы: получавших плацебо, моэксиприл 7,5 мг или моэксиприл 15 мг [59]. Больные включались в исследование только если минимум 40% дневного времени диастолическое АД на фоне плацебо составляло 90 мм рт. ст. или более. Сравнивались данные клиники и показатели амбулаторного мониторирования АД в первый день и после 8 недель лечения двойным слепым методом.

Пик действия препарата наступал примерно через 6 часов после приема: продолжительность действия, оцениваемая по амбулаторному мониторированию АД, составляла 24 часа при дозе моэксиприла 15 мг (рис. 10).

Рис. 10: 24 часовая динамика артериального давления после 8 недель лечения двойным слепым методом с плацебо и моэксиприлом в дозе 15 мг один раз в день [59].

Авторы пришли к заключению, что моэксиприл в дозе 15 мг однократно в сутки надежно снижает АД в течение 24 часов. Они подчеркнули, что этот способ измерения АД более точен, чем измерение АД в кабинете врача, при котором можно ошибочно не зафиксировать период снижения АД, видимый при амбулаторном мониторировании.

Эффективность и безопасность при длительном применении: моэксиприл назначается один или в сочетании с небольшими дозами диуретика

Антигипертензивное действие моэксиприла в различных дозировках оценивалось у 413 пациентов с исходным диастолическим давлением 95 - 114 мм рт. ст. в рамках 8-недельного двойного-слепого рандоминизированного исследования с контролем плацебо и гидрохлоротиазидом [60].

Моэксиприл снижал АД платообразно (через 24 часа после приема препарата) в дозировках 7,5 мг, 15 мг и 30 мг (рис. 11). Гидрохлортиазид в дозе 12,5 мг или моэксиприл в дозе 3,75 мг не были эффективнее плацебо, но их одновременное применение значительно снижало АД. Все комбинации гидрохлортиазида (12,5 мг) и моэксиприла (во всех трех дозировках) были весьма эффективны в снижении АД (рис. 12).

Рис.11: Влияние на систолическое и диастолическое АД лечения, проводившегося в 5 группах в течение 8 недель: один раз в день плацебо или моэксиприл в различных дозировках. *р<0,05 по сравнению с плацебо [60].

Не отмечалось существенной разницы по побочным эффектам между группой плацебо и получавших лечение. Прекращение лечения из-за побочных эффектов имело место у 2 больных в группе плацебо, у 3-на монотерапии гидрохлортиазидом, у одного - на моэксиприле в дозе 3,75 мг и у двух - в дозе 7,5 мг. Три -пациента прервали лечение в комбинированных группах 7,5 и 15 мг моэксиприла. В других группах не было больных, прервавших лечение.

Среди больных, получавших моэксиприл, наблюдалась тенденция к увеличению случаев кашля, их число к 8-й неделе составило 6%. Тем не менее, авторы пишут: "Частота других побочных эффектов в процессе лечения была заметно ниже. Действительно, только 14 (3%) из 413 больных, которые вошли в двойной слепой период исследования, прекратили лечение из-за побочных реакций".

Не было замечено и сколько-нибудь значимых изменений в стандартном биохимическом анализе крови, за исключением умеренного снижения уровня калия плазмы в группе пациентов, получавших только гидрохлортиазид. Это неблагоприятное воздействие не отмечалось при комбинировании диуретика с моэксиприлом.

По окончании исследования авторами было сделано заключение, что монотерапия моэксиприлом в суточной дозе 7,5 мг и выше сопровождается значительным антигипертензивным эффектом в течение суток. При комбинации с небольшими дозами гидрохлортиазида эффективная доза моэксиприла снижается до 3,75 мг. Комбинированная антигипертензивная терапия с использованием небольших доз препаратов представляется клинически привлекательной, поскольку при сохранении хорошей антигипертензивной эффективности минимизирует нежелательные эффекты.

Рис. 12: Влияние на систолическое и диастолическое АД лечения, проводившегося в 8 группах больных с гипертензией в течение 8 недель с использованием один раз в день плацебо, гидрохлортиазида 12,5 мг, моэксиприла в различных дозировках и комбинации моэксиприла с гидрохлортиазидом. *р<0,05 по сравнению с монотерапией моэксиприлом; "р<0,01 по сравнению с монотерапией гидрохлортиазидом [60].

Моэксиприл при длительном лечении

Это исследование было продолжено как двухлетнее открытое. Оно охватывало 281 пациента - мужчин и женщин в возрасте от 30 до 84 лет, у которых уровень диастолического АД в положении сидя составлял 90 мм рт. ст. и более. Пациенты получали моэксиприл в качестве монотерапии в дозе 7,5 - 30 мг один раз в день или комбинацию моэксиприла в дозе 15-30 мг с гидрохлортиазидом 12,5 мг один раз в день [61].

Через 1 год у 183 больных АД снизилось на 13/14 мм. рт. ст. при монотерапии и на 15/18 мм. рт. ст. при комбинированном лечении. После двух лет лечения уровень снижения давления был сходными (рис. 13).

Рис. 13: Средние изменения систолического и диастолического АД при лечении моэксиприлом в монотерапии (светлые столбики) и при комбинации моэксиприла и гидрохлортиазида (темные столбики) на протяжении более 92 недель [61].

Не наблюдалось ни изменений в частоте пульса, ни явлений постуральной гипотензии. Побочные эффекты, относимые к моэксиприлу, были следующими: повышенная утомляемость (3%), головная боль (2%), головокружение (3%) и кашель (5%). Не наблюдалось значимых изменений в лабораторных анализах.

Другое длительное исследование по безопасности и эффективности моэксиприла у пожилых описывется ниже в этой главе.

Отмена моэксиприла - доказательство действия

Клиническая эффективность антигипертензивного действия препарата может быть оценена по возрастанию АД после его отмены по сравнению с падением в период назначения. Изучение отмены как показатель эффективности моэксиприла [62] - новый путь оценки действия лекарственного средства.

Исследование охватывало 223 больных с гипертензией. При рандомизации они были распределены на две группы, получавшие моэксиприл 7,5 мг или 15 мг один раз в день в течение 12 недель. Затем моэксиприл замещался плацебо у половины рандомизированных больных и давался на протяжении последующих 12 недель. АД контролировалось каждые 2 недели непосредственно перед приемом препарата или плацебо.

После первых 12 недель среднее снижение АД составило 8,1 и 9,1 мм. рт. ст. соответственно для систолического и диастолического АД. В течение последующих 12 недель артериальное давление осталось неизменным или немного понизилось в группе принимавших моэксиприл и повысилось в группе плацебо (рис. 14). Не наблюдалось гипертензии отмены после прекращения приема моэксиприла.

Рис. 14: Изменения средних величин АД на неделях 12-24 у пациентов в исследовании с отменой моэксиприла *р<0,25; *р<0,01; ***р<0,001 [62].

Авторы писали, что их исследование подтвердило, что моэксиприл в дозах 7,5 и 15 мг один раз в день является эффективным антигипертензивным средством у больных с мягкой и умеренной гипертензией. Отмена моэксиприла приводила к значительной утрате эффективности через 2 недели после перехода на плацебо.

Моэксиприл и лечение диуретиками

Моэксиприл был изучен в комбинации и в сравнении с диуретиками. Эти исследования рассматриваются ниже.

Комбинированное лечение низкими дозами препаратов

Теоретически комбинация небольших доз ингибиторов АПФ с небольшими дозами тиазидов может дать хороший антигипертензивный эффект с низким риском развития побочных реакций. Исследование охватывало 520 пациентов с мягкой и умеренной гипертензией, которые случайным образом были распределены по 12 лечебным группам. Исследование проводилось двойным слепым методом, курс лечения после 4 недельного плацебо-периода составил 12 недель (табл. 5) [63].

Таблица 5: Группы больных в исследовании моэксиприл / гидрохлортиазид (ГХТЗ) [63].

Плацебо
n
ГХТЗ
3,125 мг
n
ГХТЗ
6,25 мг
n
ГХТЗ
12,5 мг
n
Плацебо 43 44 42 44
Моэксиприл 3,75 мг 43 42 42 44
Моэксиприл 7,5 мг 45 45 43 44

Комбинация небольших доз препаратов давала значительно более выраженное снижение систолического и диастолического АД при сравнении с плацебо. Сочетанное применение препаратов оказывало значительно более выраженный антигипертензивный эффект, чем назначение препаратов поодиночке. Снижение давления при различных комбинациях препаратов показано на рисунке 15.

Рис. 15: Уточненные средние изменения систолического и диастолического АД от исходных величин в положении сидя в исследовании моэксиприл/гидрохлортиазид [63].

По результатам исследования было сделано заключение, что комбинации низких доз моэксиприла и гидрохлортиазида имеют благоприятный профиль безопасности и более эффективны в лечении гипертензии, чем каждый препарат в отдельности.

Моэксиприл в качестве дополнительного лечения гипертензии, устойчивой к диуретикам.

Моэксиприл в трех дозировках (3,75; 7,5; 15 мг) и плацебо использовались в качестве дополнительной терапии у 200 пациентов с умеренной и тяжелой гипертензией (диастолическое АД 95-114 мм. рт. ст.) после 4 недель лечения гидрохлортиазидом 25 мг в день. Исследование проводилось двойным слепым параллельным методом на протяжении 8 недель [64]. Наблюдалось значительно большее снижение артериального давления при всех дозах моэксиприла по сравнению с плацебо (р=0,003) на всех отрезках времени (рис. 16).

Рис. 16: Средние значения диастолического и систолического АД в положении сидя в исследовании с дополнительным назначением моэксиприла у больных с умеренной и тяжелой гипертензией [64].

190 пациентов завершили 8-недельный двойной слепой период исследования. Количество прервавших лечение пациентов в различных группах колебалось от 4 до 8%. В группе моэксиприла в дозе 15 мг ни один из пациентов не прервал лечения из-за побочных реакций, один из пациентов прервал лечение в группе плацебо, по два пациента в других группах моэксиприла. 7 пациентов, принимавших моэксиприл, отметили появление кашля, но никто из-за этого не прервал лечения.

Авторы написали, что их результаты указывают на то, что комбинирование моэксиприла с гидрохлортиазидом является эффективным средством лечения больных с умеренной и тяжелой артериальной гипертензией.

Моэксиприл или верапамил в качестве дополнительной терапии к диуретикам

Дополнительная терапия была также предметом изучения в исследовании у 108 больных с диастолическим АД 100 - 114 мм. рт. ст. после 4 недель лечения гидрохлортиазидом в дозе 25 мг в день [65]. Но в данном исследовании в качестве дополнительного средства использовался или моэксиприл 7,5 мг в день или верапамил 180 мг/день. Если после 4 недель лечения гидрохлортиазидом диастолическое АД при измерении сидя было 90 мм. рт. ст. или более, доза моэксиприла увеличивалась до 15 мг/день, а верапамила - до 240 мг/день. Затем лечение продолжалось в течение 8 недель.

Как моэксиприл, так и верапамил хорошо переносились и примерно одинаково снижали АД в положении сидя и стоя (р<0,001) (рис. 17).

Рис. 17: Средние изменения от исходного уровня диастолического артериального давления сидя при лечении моэксиприлом и верапамилом в качестве дополнительной терапии, h0 обозначает артериальное давление на момент начала исследования, до назначения препаратов, неделя 0 - день рандомизации [65].

Авторы пришли к заключению, что моэксиприл или верапамил в пролонгированной форме в качестве дополнения к гидрохлортиазиду являются эффективным методом лечения умеренной и тяжелой артериальной гипертензии.

Моэксиприл в сравнении с диуретиками (гидрохлортиазид)

Проведено двойное слепое рандомизированное сравнительное исследование между плацебо, гидрохлортиазидом 25 мг/день и моэксиприлом 7,5 мг и 15 мг в день у 177 пациентов с величинами диастолического АД в положении сидя в диапазоне 95-114 мм. рт. ст. Лечение назначалось после 4 -недельного плацебо-периода. Обе дозы моэксиприла вызывали быстрое клинически значимое снижение диастолического и систолического АД (рис. 18) [66].

Рис. 18: Диастолическое АД сидя: уточненные средние изменения от исходного уровня у пациентов, получавших плацебо, гидрохлортиазид или моэксиприл [66].

Уровень снижения артериального давления был схож с таковым при приеме гидрохлортиазида, а частота побочных эффектов моэксиприла была сопоставима с группами, плацебо и диуретика.

Моэксиприл в сравнении с гидрохлортиазидом в лечении пожилых

Эффективность и переносимость моэксиприла при лечении пожилых пациентов исследовалась в сравнении с гидрохлортиазидом [67].

201 пациент в возрасте от 65 до 80 лет с диастолическим АД не менее 95 мм. рт. ст. был включен в исследование, проводившееся одиночным слепым методом. Лечение назначали рандомизированно: моэксиприл 7,5 мг, моэксиприл 15 мг или гидрохлортиазид 25 мг или плацебо один раз в день.

После 8 недель лечения при всех режимах назначения диастолическое АД снижалось значительно больше по сравнению с плацебо, однако существенной разницы между группами, получавшими различную лекарственную терапию, выявлено не было (рис. 19).

Рис. 19: Среднее диастолическое АД в положении сидя в течение 4 часов после приема таблетки в начале лечения (неделя 0) и в конце 4 недель лечения (неделя 4) [67].

Авторы делают вывод, что у пожилых больных моэксиприл по меньшей мере так же эффективен, как и гидрохлортиазид.

Обе дозировки моэксиприла хорошо переносились больными, общее число пациентов с побочными реакциями, принимавших моэксиприл, было меньше, чем в группе плацебо. Наиболее частыми побочными эффектами, отмечавшимися при лечении моэксиприлом, были усиление кашля и головная боль. Лечение гидрохлортиазидом сопровождалось увеличением среднего содержания мочевой кислоты в крови и уменьшением содержания калия плазмы.

Длительное лечение моэксиприлом с гидрохлортиазидом и без него у пожилых

Было выполнено двухгодичное открытое исследование у 172 мужчин и женщин с гипертензией в возрасте от 65 до 89 лет, которые принимали моэксиприл один или в комбинации с гидрохлортиазидом [68]. Гидрохлортиазид добавлялся только если при лечении моэксиприлом диастолическое АД сидя оставалось не менее 90 мм. рт. ст.

После одного года лечения у 135 пациентов АД снизилось на 16/14 мм. рт. ст. - у принимавших один моэксиприл, на 27/17 мм. рт. ст. - у принимавших комбинированную терапию (рис. 20). После 2 лет лечения подобная степень снижения АД наблюдалась у 120 больных. 19 пациентов (11%) были преждевременно исключены из исследования из-за неадекватного ответа и 28 (16%) - из-за побочных реакций. Тремя основными наблюдавшимися типами побочных реакций были гипотензия (2%), головокружение (6%), и усиление кашля (12%).

Рис. 20: Средние изменения систолического и диастолического АД от исходного уровня при приеме моэксиприла и в комбинации его с гидрохлортиазидом при лечении длительностью более 92 недель [68].

Авторы пришли к выводу, что моэксиприл в качестве монотерапии или в сочетании с гидрохлортиазидом сохраняет длительную антигипертензивную эффективность и в целом хорошо переносится пожилыми больными.

Моэксиприл в сравнении с другими антигипертензивными средствами

В качестве дополнения к нифедипину

Моэксиприл может назначаться совместно с антагонистами кальция. Проведено двойное слепое исследование, охватывающее 203 пациента с эссенциальной гипертензией и диастолическим АД сидя не менее 95 мм. рт. ст. на фоне одного нифедипина-ретард в дозе 20 мг. Моэксиприл или плацебо назначали в качестве дополнительной терапии [69].

В этом качестве моэксиприл хорошо переносился и давал дополнительный антигипертензивный эффект. Дальнейшее снижение АД составило 6,9 и 9 мм. рт. ст. при дозе моэксиприла 3,75; 7,5; и 15 мг соответственно при снижении давления в плацебо-группе на 5 мм. рт. ст. (Таблица 6).

Таблица 6: Уточненные средние изменения от исходных величин артериального давления в положении сидя (мм. рт. ст.) в течение двойного слепого периода [69].

Неделя
Диастолическое артериальное давление
Плацебо
Моэксиприл
3,75 мг
7,5 мг
15 мг
0, час 1 -8,8+/-0,8 -7,5+/-0,8 -8,0+/-0,8 -10,2+/-0,8
0, час 2 -9,9+/-0,8 -9,5+/-0,8 -10,9+/-0,8 -12,9+/-0,9**
2 -4,6+/-0,8 -4,9+/-0,8 -6,9+/-0,8 -6,0+/-0,8
4 -6,2+/-1,1 -5,5+/-1,1 -7,4+/-1,1 -8,4+/-1,0
6 -6,3+/-1,1 -6,1 +/-1,0 -7,7+/-1,0 -8,4+/-1,0
8 -5,6+/-1,1 -6,2+/-1,1 -8,8+/-1,0* -9,7+/-1,0**
Конечная точка -4,9+/-1,0 -6,0+/-1,1 -9,0+/-1,0** -8,7+/- 1,1**
Систолическое артериальное давление
0, час 1 -11,7+/-1,5 -10,8+/-1,5 -9,8+/-1,4 -10,3+/-1,5
0, час 2 -15,2+/-1,6 -14,1 +/-1,6 -16,9+/-1,6 -18,5+/-1,6**
2 -7,1 +/-1,5 -5,2+/-1,5 -8,5+/-1,5 -9,6+/-1,5
4 -7,9+/-1,7 -4,9+/-1,7 -11,0+/-1,6 -12,1+/-1,7
6 -8,7+/-1,7 -6,1 +/-1,7 -9,4+/-1,6 -12,0+/-1,7
8 -6,1 +/-1,9 -8,8+/-1,8 -9,9+/-1,7 -11,2+/-1,8
Конечная точка -5,9+/-1,9 -8,0+/-1,9 -10,3+/-1,9 -10,5+/-1,9
*p=<0,05 по сравнению с плацебо
**p=<0,01 по сравнению с плацебо


Исследование, сравнивающее моэксиприл с верапамилом в качестве дополнительного к диуретикам лечения описано выше.

Моэксиприл в сравнении с верапамилом

Моэксиприл в дозе 7,5 и 15 мг один раз в день оказывал антигипертензивный эффект, который по выраженности был близок к антигипертензивному действию пролонгированного верапамила в дозе 180 и 240 мг один раз в день. Такое заключение было сделано в результате проведенного рандомизированного двойного слепого параллельного исследования по подбору доз этих двух препаратов (88 пациентов в группе моэксиприла и 90 в группе верапамила в течение 6 недель, и затем 72 и 71 пациент соответственно продолжили лечение в течение 24 недель) (рис. 21) [70].

Рис. 21: Средние изменения систолического и диастолическото АД на протяжении 24 недель у пациентов, получавших моэксиприл и верапамил. *р<0,01 в сравнении с начальным давлением в обеих группах [70].

Оба препарата были эффективны независимо от возраста пациентов, больные в возрасте свыше 65 лет достигали удовлетворительного снижения артериального давления наравне с более молодыми больными.

Моэксиприл один раз в день в сравнении с каптоприлом два раза в день: равный эффект

У больных, страдающих мягкой и умеренной гипертензией, моэксиприл в дозе 7,5 мг один раз в день столь же эффективен в снижении повышенного АД, как и каптоприл при двукратном ежедневном приеме в дозе 25 мг (рис. 22).

Рис: 22. Моэксиприл в сравнении с каптоприлом: уточненные средние изменения от исходного уровня систолического и диастолического АД в положении сидя (мм. рт. ст.) [71].

Такое заключение было сделано после проведения многоцентрового, двойного слепого сравнительного параллельного исследования у 159 больных с гипертензией (диастолическое АД 95-114 мм. рт. ст.). Группы моэксиприла (105 пациентов) и каптоприла (54 пациента) были рандоминизированы в соотношении 2:1 [71]. Оба препарата показали сходную эффективность в снижении АД и профиле безопасности у пожилых и более молодых больных при всех степенях гипертензии. Авторы утверждают, что "Сочетание эффективного 24-часового контроля артериального давления и хорошей переносимости препарата - обязательное требование для нового антигипертензивного средства; доказано, что моэксиприл является хорошей альтернативой в лечении гипертензии".

Эффективность препарата у темнокожих пациентов

Контролируемые исследования позволяют сказать, что ингибиторы АПФ менее эффективны при гипертензии у темнокожих пациентов по сравнению с другими больными. Были проведены два исследования по моэксиприлу, охватывающие пациентов различных рас [61, 65]. Первое исследование [65] не выявило разницы между темнокожими и светлокожими в ответе их гипертензии на моэксиприл, если судить по необходимости повышать дозу моэксиприла или медленно-высвобождающегося верапамила, назначаемых с гидрохлортиазидом.

Во втором исследовании [61], когда моэксиприл применялся один или с гидрохлортиазидом при длительном лечении гипертензии, среднее снижение АД было одинаковым у темнокожих и светлокожих пациентов. После одного года лечения относительное снижение диастолического АД сидя составило соответственно -16,8 и -14,5 мм. рт. ст., и после двух лет лечения - соответственно -12,7 и -13,9 мм. рт. ст. Тем не менее, число темнокожих больных, включенных в эти исследования, было относительно небольшим, поэтому применяя моэксиприл у темнокожих больных, следует иметь в виду, что его эффективность может оказаться несколько ниже ожидаемой.

Побочные реакции в развернутых клинических исследованиях

Профиль безопасности моэксиприла существенно не отличается от такового у других ингибиторов АПФ. Безопасность этого препарата была подтверждена исследованиями, охватывавшими 3400 больных, страдающих гипертензией и 400 здоровых добровольцев [74]. Более 500 пациентов принимали препарат на протяжении 1-2 лет. Общее число побочных реакций при лечении моэксиприлом было близко к числу побочных реакций, наблюдавшихся при приеме плацебо, причем обычно эти реакции были слабо выраженными и преходящими. Не наблюдалось разницы в частоте побочных эффектов в зависимости от пола, расовой принадлежности, возраста, продолжительности лечения или суммарной ежедневной дозировки в пределах от 3,75 до 60 мг.

Частота побочных реакций, приведших к прекращению лечения в группе моэксиприла составила 3,4% в сравнении с 1,8% в группе плацебо. Наиболее частой причиной отмены препарата являлся кашель (0,7%) и головокружение (0,4%).

Побочные реакции на моэксиприл, отмечавшиеся более, чем у 1% больных, но которые наблюдались с такой же частотой и в группе плацебо, включали кашель, головную боль, инфекции верхних дыхательных путей, риниты, диспепсию, тошноту, периферические отеки и синуситы (табл. 7).

Таблица 7: Побочные явления (в %) по данным исследований по моэксиприлу с контролем плацебо*[74].

Побочные явления
Моэксиприл
n=1355
Моэксиприл/ГХТЗ
n=604
ГХТЗ
n=327
Плацебо
n=417
Головная боль 11 7 7 12
Инфекция верхних дыхательных путей 8 4 4 7
Кашель 7 5 1 3
Головокружение 5 3 2 2
Боль 4 2 3 4
Диарея 4 3 2 1
Гриппоподобный синдром 4 3 1 1
Ринит 4 1 1 4
Утомляемость 4 1 1 4
Синусит 2 1 1 2
Фарингит 2 2 1 1
Боль в спине 2 1 1 3
Диспепсия 2 1 0 1
Тошнота 2 1 1 1
Периферические отеки 2 1 0 2
Сыпь 2 1 1 1
Гипокалиемия <1 2 1 0
Гиперурикемия <1 3 3 1
*Не обязательно связано с действием препарата


Непостоянные побочные явления включали в себя клинически проявляющуюся гипотензию(<1%), сосудистые отеки или отеки лица (<0,5%), гиперкалиемию (<1%) и небольшое увеличение уровня мочевины или креатинина в крови (1%) (в основном при назначении с диуретиками или у больных с нарушением функции почек).

Хотя тяжелые случаи нейтропении при приеме моэксиприла не наблюдались, опыт применения других ингибиторов АПФ говорит о том, что контроль уровня лейкоцитов крови необходимо производить при сопутствующих коллагенозах с поражением сосудов, особенно при нарушенной почечной функции.

Различные показатели метаболизма, такие как уровень липидов крови, глюкозы, мочевины исследовались в нескольких работах [61, 64, 65], при этом не было выявлено никаких значимых изменений. Это позволяет считать, что моэксиприл метаболически нейтрален.

Как и другие ингибиторы АПФ, моэксиприл хорошо переносим, побочные реакции крайне редко вынуждают врачей прекратить лечение пациентов. Очень важно, что препарат метаболически нейтрален и, следовательно, не повышает сердечно-сосудистый риск у женщин после менопаузы или любых других больных.

Продолжение:Моэксиприл - структура и свойства

Моэкс 7,5 и 15 Проспект врача

 Здоровый образ жизни с современными технологиями Соглашение об использовании 
o1
Справочник »» Подробно о лекарствах »» UCB Pharma »» Кардиология »» Моэкс