Справочник »» Подробно о лекарствах »» UCB Pharma »» Кардиология
 Здоровый образ жизни с современными технологиями Соглашение об использовании 

Опубликовано в:
Терапевтический архив, Том 72, N9/2000

Сравнение ретардных форм изосорбида динитрата у больных ИБС со стабильной стенокардией напряжения

В.П. Лупанов, И.А. Алексеева, Н.Н. Васильева, О.А. Комар, С.С. Ромасюк, В.Г. Наумов
Институт клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова Российского кардиологического научно-производственного комплекса Минздрава РФ, Москва

Цель исследования. Сравнить антиангинальную и антиишемическую эффективность, и также переносимость двух разных форм изосорбида динитрата - кардикета-ретард 120 мг и кардикета-ретард 40 мг у больных ИБС со стабильной стенокардией напряжения.

Материалы и методы. Обследовали 18 больных ИБС со стабильной стенокардией II (5 человек) и III (13 человек) функциональных классов. Исследование было простым, открытым, перекрестным. Лечение каждым из препаратов изосорбида динитрата продолжалось 1 мес. Оценивали частоту приступов стенокардии и динамику толерантности к физической нагрузке по данным повторной велоэргометрии.

Результаты. Показана высокая клиническая эффективность препаратов: достоверное снижение частоты приступов стенокардии и увеличение толерантности к физической нагрузке при приеме кардикета 120 мг 1 раз в сутки. Определены хорошая переносимость препаратов, отсутствие серьезных побочных эффектов.

Заключение. Сравнение двух ретардных форм изосорбида динитрата - кардикета 120 мг 1 раз в сутки и кардикета 40 мг 3 раза в сутки - показало преимущество одноразового приема кардикета в дозе 120 мг в сутки. Ретардные формы изосорбида динитрата с постепенным высвобождением позволяют уменьшить число приемов препарата, обеспечивают более четкое выполнение рекомендаций пациентами и могут быть рекомендованы для лечения больных стабильной стенокардией II-III функциональных классов.

Ключевые слова: изосорбида динитрат, ретардные формы, стенокардия, велоэргометрия

Среди нитратов, принимаемых внутрь, наибольшей эффективностью обладают ретардные формы изосорбида динитрата (ИДН) и его метаболиты.

Антиишемический эффект пролонгированных форм препаратов существенно выше по выраженности и продолжительности эффекта обычных таблеток ИДН (нитросорбида 10 мг, изо-мака 5 мг, 10 мг). Выбор эффективной дозы одного из нитратов осуществляют индивидуально начиная со средне-терапевтической. Различия в индивидуальных эффективных дозах достаточно велики, особенно при приеме препарата внутрь, что связано с неодинаковой биодоступностью (всасывание, метаболизм, выведение) у разных больных, а также со степенью физических и нервно-психических нагрузок, определяемых образом жизни пациента [1-3].

При длительном приеме нитратов для уменьшения риска снижения эффективности в связи с развитием толерантности (тахифилаксии), встречающейся, по данным литературы, у 10-50% больных, целесообразно обеспечивать прерывистый их прием, чтобы в течение суток существовал свободный, так называемый безнитратный период, когда плазменные концентрации нитратов приближаются к нулевому уровню [4-6]. Оптимальная продолжительность безнитратного периода составляет в среднем 8-10 ч, что позволяет восстановить чувствительность рецепторов.

Больным стенокардией III функционального класса (ФК), как правило, необходим постоянный прием нитратов в течение дня. При этом назначают лекарственные формы, дающие достаточно длительный эффект. При значительном снижении физической активности больных ИБС можно рекомендовать прерывистый прием нитратов [7, 8].

Целью исследования являлась сравнительная оценка антиангинальной эффективности двух форм изосорбида динитрата - кардикета 120 и кардикета 40 - у больных стабильной стенокардией, анализ гемодинамических эффектов препаратов, а также оценка их переносимости и выраженности побочных действий.

Материалы и методы

Обследовали 18 больных ИБС (15 мужчин и 3 женщины) в возрасте от 37 лет до 71 года (средний возраст 56,1+/-9,1 года), из них у 5 была стенокардия напряжения II ФК, у 13 (78%) - III ФК. Инфаркт миокарда в анамнезе был у 9 больных, у 6 человек отмечалась сопутствующая артериальная гипертония, у 2 - сахарный диабет типа 2, у 1 - атеросклероз сосудов нижних конечностей. Коронарография была проведена 16 больным, во всех случаях выявлено стенозирование свыше 75% просвета основных коронарных артерии (у 2 больных - одной, у 6 - двух и у 8 - трех основных коронарных артерий). В прошлом 3 больным было успешно проведено аортокоронарное шунтирование, 2 - баллонная ангиопластика коронарных артерий. В исследование не включали пациентов с застойной сердечной недостаточностью, нарушениями функции печени и почек, серьезными нарушениями ритма сердца (мерцательная аритмия, пароксизмальная тахикардия), склонностью к гипотонии, а также с плохой воспроизводимостью проб с физической нагрузкой на велоэргометре.

У всех больных перед назначением ИДН при (физической нагрузке на велоэргометре возникал типичный приступ стенокардии, сопровождавшийся горизонтальным либо косонисходящим снижением сегмента ST на ЭКГ более 1 мм.

До начала исследования количество приступов стенокардии у больных составляло от 14 до 42 (в среднем 23,3+/-10,2) в неделю, средняя мощность пороговой нагрузки равнялась 79,2+/-28,8 Вт. общая продолжительность нагрузки - 8,3+/-3,4 мин. Показатели велоэргометрии свидетельствовали о сниженном коронарном резерве, средней толерантности к физической нагрузке.

Эффективность двух лекарственных форм ИДН (капсулы кардикета-ретард 120 и таблетки кардикета-ретард 40) оценивали по клиническим данным (частота приступов стенокардии) и результатам повторных велоэргометрических исследований.

Все нагрузочные пробы проводили в первой половине дня, не ранее чем через 2 ч после легкого завтрака. Исходная пороговая мощность нагрузки (при включении больного в исследование), равная 25-50 Вт, была определена у 7 (38,8%) больных, 75-100 Вт - у 9 (50%), 125 Вт - у 2 больных. Мощность нагрузки повышали ступенчато на 25 Вт каждые 3 мин. В конце каждой ступени нагрузки регистрировали ЭКГ в 12 стандартных отведениях, измеряли АД. Пробу прекращали при возникновении приступа стенокардии или при появлении горизонтального или косонисходящего снижения сегмента SТ не менее чем на 1 мм.

Каждому больному случайным образом начинали монотерапию либо кардикетом 120 в капсулах фирмы "Шварц Фарма АГ" 1 раз в день в утренние часы (7-8 ч утра), либо кардикетом 40 той же фирмы 3 раза в сутки: в 7-8 ч, в 12-13 ч и в 17-18 ч, создавая безнитратный период продолжительностью 8-12 ч в сутки, необходимый для предотвращения толерантности к нитратам. Прием каждого препарата длился 1 мес, после чего один препарат заменяли другим. Помимо подсчета частоты приступов стенокардии, анализировали переносимость препаратов и динамику показателей пробы с физической нагрузкой на велоэргометре. При велоэргометрии анализировали частоту сердечных сокращений (ЧСС), систолическое и диастолическое АД, величину максимальной нагрузки (в Вт), время непрерывной нагрузки на велоэргометре. При продолжении нагрузки 2 мин и более считали, что выполнена вся ступень, если же время последней выполненной ступени составляло менее 2 мин, в расчет брали предыдущую ступень велоэргометрии.

Препарат считали эффективным в том случае, если после его приема прирост продолжительности нагрузки составлял 2 мин и более по сравнению с контрольной нагрузкой.

Достоверность различий оценивали с использовинием парного t-критерия Стьюдента с поправкой Бонферони с помощью пакета статистических программ "Slatistica".

Результаты и обсуждение

В табл. 1 приведены клинические и велоэргометрические показатели, полученные при сравнении двух изученных препаратов ИДН. Течение заболевания в нашем исследовании в целом было благоприятным, ни у одного больного за 2 мес. лечения не было зафиксировано ухудшения клинического состояния и учащения приступов стенокардии. Оба препарата оказывали достоверное антиангинальное действие, более выраженное у кардикета 120 (см. табл. 1). Смола водостойкая Synthopan attikarus.ru.

Таблица 1. Сравнение клинических и инструментальных показателей у больных стенокардией при лечении двумя ретардными формами ИДН (М+/-SD)

ПоказательДо леченияКардикет-ретард
40 (3 раза в сутки)
Кардикет-ретард
120 (1 раз в сутки)
ЧСС в покое, уд/мин63,2+/-8,567,2+/-7,969,9+/-9,3
АД в покое, мм рт.ст.130,0+/-15,1120,3+/-14,0118, 3+/-13,3**
ЧСС на высоте нагрузки, уд/мин104,0+/-20,8111,3+/-21,2116,1+/-22,7
АД на высоте нагрузки, мм рт.ст.159,4+/-19,7162,8+/-23,5165,8+/-23,5
Пороговая мощность, Вт79,2+/-28,887,5+/-33,5100,0+/-33,2*
Время непрерывной работы, мин8,3+/-3,44,5+/-4,010,8+/-3,9**
Частота приступов стенокардии в неделю23,3+/-10,212,4+/-4,8***9,1+/-5,1***
Примечание. Звездочки - различия между показателями до и на фоне лечения достоверны (одна - р<0,05; две - р<0,01; три - р<0,001).

Отмечено достоверное уменьшение числа ангинозных приступов уже со 2-й недели регулярного приема обоих препаратов, сохранявшееся в течение месяца, и достоверное увеличение мощности пороговой нагрузки при приеме кардикета 120. На рисунке показана динамика ЭКГ у больного М. на фоне приема кардикета 40 3 раза в сутки и кардикета 120 1 раз в сутки. Если исходная (до начала лечения) пороговая мощность нагрузки равнялась 50 Вт в 1 мин, то при лечении кардикетом 40 она увеличилась до 50 Вт за 3 мин, а при приеме кардикета 120 пороговая мощность нагрузки составляла 75 Вт за 2 мин.


Рисунок. Изменения на ЭКГ при велоэргометрии у больного М., 58 лет с диагнозом: ИБС, стенокардия напряжения III ФК, стенозируюший атеросклероз коронарных артерий
a - при приеме кардикета 40 3 pазa в сутки. I - до нагрузки, отведения V3-V6, ЧСС 68 уд/мин, АД 105/70 мм рт.ст.; II - на высоте нагрузки (50 Вт за 3 мин), ЧСС 98 уд/мин, АД 140/85 мм рт.ст., ишемическое снижение сегмента ST более 1 мм в отведениях V4-V6, боль за грудиной.
б - при приеме кардикета 120 1 pаз в сутки. I - до нагрузки, в те же отведения, ЧСС 72 уд/мин, АД 100/70 мм рт.ст. II - на высоте нагрузки (75 Вт за 2 мин), ЧСС 106 уд/мин, АД 140/90 мм рт.ст., ишемическое снижение сегмента ST в отведениях V5-V6, боль за грудиной.
Пример демонстрирует больший прирост толерантности к нагрузке при приеме кардикета 120 мг 1 pаз в сутки.

У больных ИБС улучшение систолической функции под влиянием ИДН обусловлено его антиишемическим эффектом вследствие снижения потребности миокарда в кислороде, уменьшения преднагрузки и улучшения перфузии субэндокардиальных отделов миокарда [9, 10].

Продолжительность антиангинального действия одной таблетки кардикета 40 составляет в среднем 6 ч, в то время как эффективность кардикета 120 сохраняется на протяжении 14-15 ч, постепенно уменьшаясь в дальнейшем. Фармакологические различия препаратов определялись различием лекарственных форм кардикета. Кардикет 40 представляет собой микрогранулированную форму ИДН, тогда как кардикет 120 - это микрогранулированная форма ИДН, заключенная в желатиновую капсулу и содержащая 2 фракции: быстрорастворимую, обеспечивающую уже через 20 мин достижение терапевтической концентрации препарата, и поддерживающую, с замедленным высвобождением ИДН, что позволяет поддерживать стабильную концентрацию на протяжении 14-15 ч.

В ходе исследования возникла также необходимость в рекомендациях, корректирующих интенсивность физической активности пациентов в течение дня, с целью сместить ее на утренние и дневные часы, когда антиангинальный эффект препаратов наиболее выражен. Первый прием препарата осуществлялся больными в 7-8 ч утра.

Из-за возможности развития толерантности к нитратам ретардные формы ИДН рекомендуется назначать 1 раз в сутки (обычно утром). Однако у тяжелобольных (стенокардия III-IV ФК) этого часто бывает недостаточно, поэтому препарат приходится назначать 2 раза в сутки - утром и днем с интервалом между дозами не более 6-8 ч, a y некоторых больных кардикет 40, как и в нашем исследовании, - до 3 раз в день [11, 12].

Известно, что антиангинальный и антиишемический эффекты таблетированных нитратов более выражены в первые часы после приема препаратов внутрь и заметно ослабевают к концу междозового периода, поэтому больной должен планировать свою физическую активность на первую половину междозового интервала, когда клинический эффект нитратов наибольший. Это не всегда совпадает с активностью работающих больных, поэтому они подсознательно стараются принимать таблетки регулярно, что способствует развитию толерантности к терапии.

Несмотря на то, что большинство больных хорошо переносили лечение, при приеме ретардных форм препаратов ИДН мы отмечали побочные эффекты (табл. 2).

Таблица 2. Побочные эффекты кардикета-ретард 40 кардикета-ретард 120 при лечении 18 больных стабильной стенокардией

Побочные эффектыКардикет-
ретард 40
Кардикет-
ретард 120
абс.%абс.%
Головная боль15,515,5
Легкое головокружение15,515,5
Гипотония (АД 90/60 мм рт.ст.)15,5211,0
Тахикардия (ЧСС >90 уд/мин)- 15,5

В начале лечения у 2 из 18 больных появилась головная боль, однако через несколько дней при непрекращающемся приеме она прошла. В 2 случаях из-за головных болей лечение начинали с дозы кардикета-ретард 20 (1/2 таблетки) 3 раза в сутки с дальнейшим переходом на обычную дозу 40 мг 3 раза в сутки. У 1 больного головная боль отмечалась в начале приема как кардикета 40, так и кардикета 120.

Мы контролировали у больных динамику АД в первые 30 мин, через 1 и 2 ч после приема кардикета-ретард 120. Из 18 больных лишь у 2 АД снижалось через 2 ч более чем на 20 мм от исходного (до 90/60 мм рт.ст.), что сопровождалось головной болью и легким головокружением. В остальных случаях АД снижалось на 5-15 мм, что не сопровождалось субъективными ощущениями.

Таким образом, больным ИБС со стабильной стенокардией III ФК можно рекомендовать прием кардикета-ретард 40 по 3 раза в день либо кардикета-ретард 120 однократно, однако выявленные нами преимущества последнего делают его предпочтительнее в лечении больных ИБС этой группы.

Выводы

1. Ретардные формы изосорбида динитрата кардикет 120 и кардикет 40 являются высокоэффективными антиангинальными препаратами, достоверно снижающими частоту приступов стенокардии и увеличивающими толерантность к физической нагрузке по данным повторной велоэргометрии.

2. По клиническим данным и показателям толерантности к нагрузке у одних и тех же больных стенокардией II—III функционального класса кардикет-ретард 120 при приеме 1 раз в сутки обладает преимуществом перед кардикетом 40 при приеме 3 раза в сутки.

ЛИТЕРАТУРА

1. Лечение стабильной стенокардии. Рекомендации специальной комиссии Европейского общества кардиологов. Рус. мед. журн. 1998: 1: 3—28.
2. Чазов Е.И. Тер. арх. 1997: 9: 5-10.
3. Кириченко А.А. Стабильная стенокардия. M: 1997.
4. Марцевич С.Ю., Метелица В.И. Тер. арх. 1988: 8: 27—30.
5. Метелица В.И., Марцевич С.Ю., Кокурина Е.В. и др. Тер. арх. 1993: 9: 34-40.
6. Ahrams J., Elkaycim U., Thadani U., Fling H.-L. Am. J. Cardiol. 1998: 81 (1A): 3A-14A.
7. Фищенко А.Д., Верткин А.Л., Мартынов А.И. Там же 1996: 6: 88-95.
8. Мазур H.A. Medical Market 1997: 27 (4): 12-16.
9. Значение фармакокинетики для клинического применения нитратов (интервью с проф. Вольфом Раффенбойлем, Ганновер). Pharmedicum 1996: 2: 33—34.
10. Метелица В.Л., Марцевич С.Ю., Козырева М.П., Оганов Р.Г. Кардиология 1998: 12: 56-63.
11. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В., Заикин С.Ю. Кардиология 1998: 9: 84-91.
12. Thaduni U. Eгr. Heart J. 1996: 17: 30-36.

 Здоровый образ жизни с современными технологиями Соглашение об использовании 
o1
Справочник »» Подробно о лекарствах »» UCB Pharma »» Кардиология