Справочник »» Подробно о лекарствах »» UCB Pharma »» Кардиология
 Здоровый образ жизни с современными технологиями Соглашение об использовании 

Опубликовано в журнале:
Кардиология (Kardiologiia) »» 11, 2005

Выбор терапии нитратами у больных со стенокардией напряжения: сравнительное исследование обычных таблеток изосорбид динитрата и препарата изосорбид-5-мононитрата пролонгированного действия

С.Ю. МАРЦЕВИЧ, Ю.Э. СЕМЕНОВА, Е.В. АЛИМОВА, Н.А. ДМИТРИЕВА, М.П. КОЗЫРЕВА, И.П. КОНЯХИНА, Ю.В. ЛУКИНА, В.А. ЕГОРОВ
Отдел профилактической фармакологии Государственного научно-исследовательского центра профилактической медицины Росздрава; 101953 Москва, Петроверигский пер., 10

Selection of Therapy with Nitrates in Patients With Stable Effort Angina: Results of Comparative Study of Common Isosorbide Dinitrate and Long Acting Preparation of Isosorbide-5-Mononitrate

S.YU. MARTSEVITCH, YU.E. SEMENOVA, E.V. ALIMOVA, N.A. DMITRIEVA, M.P. KOZYREVA, I.P. KONYAKHINA, YU.V. LUKINA, V.A. EGOROV
Research Center for Preventive Medicine; Petroverigsky per. 10, 101953 Moscow, Russia

Цель исследования: изучить эффективность и переносимость новой лекарственной формы изосорбид-5-мононитрата (эфокс-лонг) у больных со стабильной стенокардией напряжения в сравнении со стандартной терапией обычными таблетками изосорбид динитрата (нитросорбид).
Материал и методы. Исследование выполнено с помощью рандомизиро­ванного перекрестного метода. Включены 30 больных ИБС со стабильной стенокардией напряжения II—III функциональ­ного класса. Каждый больной в случайном порядке получал в течение 3 нед терапию изосорбид динитратом (нитросорбидом по 10-20 мг 3 раза в день) и изосорбид-5-мононитратом пролонгированного действия (эфокс-лонг 50—100 мг 1 раз в сут). Эффективность лечения контролировали по клиническим данным, а также с помощью проб с дозированной физической нагрузкой на тредмиле. Проводили также анкетирование больных для регистрации частоты и интенсивности приступов головной боли.
Результаты. Эфокс-лонг и нитросорбид вызывали достоверное улучшение переносимости физической нагрузки по данным проб на тредмиле, однако эффект эфокса-лонг был более длительным. Оба препарата уже в течение 1-й нед лечения способствовали существенному снижению потребности в приеме нитроглицерина для купирования приступов стенокардии, к концу 3-й недели лечения этот эффект эфокса-лонг оставался стабильным, а эффект нитросорбида существенно уменьшился. Количество приступов головной боли увеличилось за 1-ю нед лечения обоими препаратами, к концу 3-й недели лечения этот показатель еще более возрос при применении нитросорбида и снизился при применении эфокса-лонг.
Заключение. Препарат изосорбид-5-мононитрата значительно пролонгированно­го действия — эфокс-лонг, принимаемый 1 раз в сут, обеспечивает достаточный антиангинальный эффект в течение дня и лучше переносится, чем препарат изосорбид динитрата умеренно пролонгированного действия (нитросорбид).

Ключевые слова: ишемическая болезнь серлиа, стабильная стенокардия напряжения, изосорбил-5-мононитрат.

Aim. To assess efficacy and tolerability of a novel drug form of isosorbide-5-mononitrate in patients with ischemic heart disease stable effort angina as compared with common isosorbide dinitrate pills.
Material and methods. Patients with stable class ll-lll effort angina (n=30) were included into a randomized crossover study in which they received isosorbide dinitrate (nitrosorbide, 10-20 mg t.i.d.) and long acting isosorbide-5-mononitrate (ephox-long, 50-100 mg o.d.) for 3 weeks each. Efficacy of treatment was assessed by clinical data and treadmill exercise tests. Questionnaires were used for registration of frequency and intensity of attacks of headache.
Results. The use of both isosorbide dinitrate and 5-mononitrate was associated with significant improvements of exercise tolerance however effect of mononitrate lasted longer. Nitroglycerine requirement diminished during first week of use of both drugs and remained on this level by the end of 3-rd week of treatment with mononitrate but substantially rose by the end of treatment with dinitrate. Number of attacks of headache increased during first week of treatment with both drugs, became even higher by the end of use of dinitrate and decreased by the end of use of mononitrate.
Conclusion. Long acting form of isosorbide-5-mononitrate ephox-long taken once daily provides sufficient antianginal effect throughout a day and is better tolerated than moderately nitrosorbide - preparation of isosorbide dinitrate with moderately prolonged activity.

Key words: ischemic heart disease; stable effort angina; isosorbide-5-mononitrate; isosorbide dinitrate.


Препараты из группы нитратов продолжают играть важную роль в лечении больных ишемической болезнью сердца (ИБС), со стабильной стенокардией напряжения. Они обладают отчетливым антиангинальным действием, улучшая переносимость больными физической нагрузки и уменьшая количество приступов стенокардии. Нитраты наряду с бета-адреноблокаторами и антагонистами кальция составляют три основные группы антиангинальных препа­ратов [1, 2].

На сегодняшний день нитраты представлены тремя препаратами (нитроглицерин, изосорбид динитрат и изо-сорбид-5-мононитрат) и намного большим количеством лекарственных форм. Это создает трудности для практиче­ских врачей при назначении терапии, в связи с чем выбор для конкретного больного нередко оказывается неопти­мальным: может быть назначена либо недостаточно эффек­тивная, либо недостаточно удобная терапия [3].

При терапии нитратами должно необходимо учитывать два основных принципа: лечение, с одной стороны, должно быть достаточно эффективным и предупреждать возникно­вение приступов стенокардии, с другой стороны, для предупреждения развития привыкания к нитратам в течение суток обязательно должны создаваться периоды, когда нит­ратов нет в организме (так называемые «периоды, свободные от действия нитратов») [4].

Для этого врач должен четко знать особенности течения ИБС у конкретного больного (частота приступов стенокар­дии, особенности их возникновения), а также характеристи­ки конкретных препаратов из группы нитратов [5, 6]. Последнее нередко бывает затруднительно, так как объек­тивная информация об особенностях действия данной лекарственной формы нитрата обычно отсутствует (в анно­тациях обычно приводятся общие свойства препарата как представителя нитратов). В связи с этим сравнительные исследования, касающиеся изучения конкретных лекарст­венных форм нитратов, являются актуальными.

Задачей настоящего исследования было изучить эффек­тивность и переносимость новой, но уже зарегистрирован­ной в России, лекарственной формы изосорбид-5-мононит-рата (эфокс-лонг) у больных со стабильной стенокардией напряжения в сравнении со стандартной терапией обычны­ми таблетками изосорбида динитрата (нитросорбид).

Материал и методы

Дизайн исследования: открытое рандомизированное срав­нительное перекрестное плацебо-контролируемое. Прото­кол исследования был одобрен локальным этическим коми­тетом ГНИЦ ПМ. Каждый больной подписывал форму информированного согласия на участие в исследовании.

В исследование были включены больные ИБС, подтвер­жденной перенесенным инфарктом миокарда или данными коронароангиографии, со стабильной стенокардией напря­жения II—III функционального класса (ФК). Для больных, у которых планировалось проведение нагрузочных проб (для оценки эффекта препаратов) дополнительными кри­териями включения являлись положительные результаты пробы с физической нагрузкой на тредмиле (развитие типичного приступа стенокардии, сопровождающегося по­явлением горизонтальной или косонисходящей депрессии сегмента ST глубиной более 1 мм на расстоянии 80 мс от точки f) и хорошая воспроизводимость результатов физи­ческой нагрузки.

В исследование были включены 4 женщины и 26 мужчин в возрасте от 63 до 78 лет (средний возраст 50 лет). Средняя длительность заболевания составила 8,2 года. У 21 больного была стенокардия II ФК (70%), у 9 — III ФК (30%). 21 больной в прошлом перенес инфаркт миокарда, из них 3 — повторный инфаркт миокарда. У 21 больного в качестве сопутствующего заболевания зарегистрирована артериаль­ная гипертония.

Протокол исследования. Перед включением в исследова­ние больным отменяли все антиангинальные препараты, кроме нитроглицерина, принимаемого под язык для купи­рования приступов стенокардии, на 7 дней. Каждому боль­ному был выдан дневник, где он должен был фиксировать количество приступов стенокардии и таблеток нитроглице­рина, принимаемых в неделю, а также количество приступов головной боли в неделю и их интенсивность по 10-балльной шкале.

Все больные с помощью рандомизации были поделены на две группы по 15 человек. 1-й группе в начале и в конце каждого курса терапии проводили фармакодинамические исследования (пробы с физической нагрузкой на тредмиле через 1 и 6 ч после приема плацебо или исследуемого препарата). Перед нагрузочными тестами пациентам изме­ряли АД и ЧСС, проводили съемку ЭКГ в покое. У 2-й группы больных оценка эффекта препаратов проводилась только исходя из клинических данных (по динамике коли­чества приступов стенокардии и принятых таблеток нитро­глицерина в неделю).

Фармакодинамическое исследование проводилось на фоне приема плацебо (до начала терапии), изосорбид-5-мононитрата (эфокс-лонг), изосорбид динитрата (нитро­сорбид) в конце периода регулярного приема. Последова­тельность назначения препаратов определялась методом рандомизации. Воспроизводимость проб с физическими нагрузками у каждого пациента оценивалась сравнением двух нагрузок, проведенных на фоне плацебо. Нагрузки считались воспроизводимыми, если разница их продолжи­тельности на тредмиле не превышала 1 мин (или составляла 20%).

Лечение каждым препаратом было проведено в течение 4 нед, контрольный период между периодами лечения каждым из препаратов составлял 7 дней.

Препараты: изосорбид динитрат (нитросорбид, «Ниж-фарм», Россия), в таблетках по 10 мг назначался 3 раза в сут (в 7.00, 12.00 и 19.00); изосорбида мононитрат (эфокс-лонг, «Шварц Фарма», Германия) в капсулах назначался по 50 мг 1 раз в сутки (в 7.00). Если препарат через 1 нед не оказывал желаемого эффекта (по клиническим данным), то его доза повышалась: нитросорбид до 20 мг 3 раза в сут, эфокс-лонг до 100 мг 1 раз в сут.

Оценку данных проводили в соответствии со стандарт­ными методами вариационной статистики с помощью пакета анализа данных программы STATISTICA. Использо­вали как стандартные методы описательной статистики (вычисление средних, стандартных отклонений, стандарт­ных ошибок), так и известные критерии значимости (t-критерий Стьюдента и др.).

Результаты исследования

Исследование завершили 29 больных, 1 больной выбыл из-за нарушения протокола исследования. Нитросорбид в суточной дозе 30 мг получали 19 (65,5%) больных, у 10 (34,5%) больных потребовалось увеличение суточной дозы препарата до 60 мг. Прием эфокса-лонг в дозе 50 мг давал достаточный эффект у 21 (72,4%) больного, у 8 (27,6%) больных потребовалось увеличение дозы препарата вдвое.

На фоне приема плацебо перед началом лечения нитро-сорбидом количество таблеток нитроглицерина, используе­мого больными за неделю, в среднем составило 8,1±2,0, в течение 1-й нед лечения нитросорбидом этот показатель достоверно снизился до 4,1 ±1,0, а к 3-й нед лечения вновь повысился до 7,8±4,1 и уже достоверно не отличался от зарегистрированного при приеме плацебо.

Перед назначением эфокса-лонг при приеме плацебо количество таблеток нитроглицерина, используемого боль­ными за неделю, в среднем составило 8,9+2,0, в течение 1-й нед лечения количество принимаемого нитроглицерина снизилось до 4,1±2,1, во время 3-й нед лечения произошло дальнейшее снижение потребления нитроглицерина до 2,8±1,2 в неделю (статистически достоверно по сравнению с плацебо, рис. 1).

По данным фармакодинаических исследований, регу­лярный прием исследуемых препаратов вызывал статисти­чески значимое увеличение всех показателей переносимо­сти физической нагрузки через 1 ч после приема препаратов по сравнению с плацебо, достоверных различий между препаратами в это время отмечено не было. Через 6 ч после приема очередной дозы препаратов наблюдались различия в их действии: эффект эфокса-лонг оставался статистически значимым (по сравнению с плацебо), эффект нитросорбида был недостоверен (рис. 2).

Во время исследования у 19 больныхв были зарегистри­рованы побочные явления, при этом у 6 из них на фоне приема обоих препаратов. На фоне приема эфокса-лонг было зарегистрировано 14 побочных явлений, нитросорби­да — 18. Наиболее частым побочным действием обоих препаратов была головная боль (у 9 больных при приеме эфокса-лонг и у 15 — на фоне приема нитросорбида).

Специальный анализ, проведенный для изучения час­тоты и интенсивности головной боли, показал, что на фоне приема плацебо перед периодом лечения нитросорбидом количество приступов головной боли в неделю составляло 0,9+0,4, в течение 1-й нед приема нитросорбида этот показатель возрос до 1,4±0,4, к 3-й нед лечения количество приступов головной боли продолжало нарастать и состави­ло 4,9±3,5 (рис. 3).

Рис. 1.
Влияние изучаемых препаратов на потребность в таблетках нитроглицерина для купирования приступов стенокардии.

По оси абсцисс — периоды исследования. По оси ординат — количество принимаемых таблеток нитроглицерина за неделю. * — достоверность различий в сравнении с контрольным пери­одом (плацебо); ** — р<0,01.

Рис. 2.
Прирост продолжительности нагрузки на тредмиле (по сравнению с плацебо) под влиянием изучаемых препаратов.

По оси абсцисс — время после приема препарата. По оси ординат — увеличение продолжительности нагрузки на тредми­ле до достижения приступа стенокардии средней интенсивности (по сравнению с плацебо). * — достоверность различий в сравнении с плацебо; ** — р<0,01.

Рис. 3.
Количество приступов головной боли в различные периоды исследования.

По оси ординат — среднее количество приступов головной боли за неделю.

Такая же тенденция отмечалась в отношении интенсив­ности головной боли, оцененной по 10-балльной шкале. Перед началом лечения нитросорбидом интенсивность го­ловной боли в среднем составляла 0,6±0,3 балла, в течение 1-й нед лечения — 1,4±0,4 балла, к 3-й нед лечения — 4,9±3,5 балла.

На фоне приема плацебо перед назначением эфокса-лонг количество приступов головной боли в неделю состав­ляло 0,3±0,1, в течение 1-й нед приема препарата этот показатель достоверно возрос до 1,6±0,5, а к 3-й нед лечения снизился до 0,7±0,3 и не отличался от такового при приеме плацебо.

Интенсивность головной боли на фоне приема плацебо перед назначением эфокса-лонг составляла 0,3±0,2 балла, в течение 1-й нед лечения она незначительно увеличилась до 1,1±0,4 балла, во время 3-й нед лечения оставалась на том же уровне — 1,0±0,4 балла.

Обсуждение

Проведение сравнительных исследований с разными препаратами в тех случаях, когда в арсенале врача имеется большой выбор таких препаратов, представляется актуаль­ной задачей. Именно такая ситуация в настоящее время сложилась с нитратами. Как уже отмечалось, эти препараты очень широко представлены на фармацевтическом рынке, причем среди них могут выявляться весьма существенные различия [6]. Все это создает практическому врачу значи­тельные трудности при выборе антиангинального препара­та из группы нитратов. Поэтому получение объективной информации, касающейся каждого из таких препаратов, имеет большое практическое значение.

В настоящем исследовании с помощью строго сплани­рованного протокола была объективно оценена эффектив­ность и переносимость двух способов лечения стабильной стенокардии напряжения: препаратом умеренно пролонги­рованного действия (нитросорбид), который назначали 3 раза в сут, и препаратом значительно пролонгированного действия (эфокс-лонг), который назначали 1 раз в сут. Важно, что оба способа назначения были прерывистыми, так как подразумевали создание периода, свободного от дейст­вия нитрата, в ночное время (нитросорбид хотя и назначал­ся 3 раза в сутки, но последний раз принимался в 19.00, т.е. к ночи его действие должно было закончиться).

Исследование показало, что прием изосорбид-5-моно-нитрата значительно пролонгированного действия (эфокс-лонг) давал практически такой же эффект, как и прием изосорбид динитрата (нитросорбид) 3 раза в сут, однако при этом первый препарат больные принимали лишь 1 раз в сут. Этого оказалось достаточно, чтобы обеспечить антианги-нальный эффект в течение всего периода дневной активно­сти больных. О продолжительном эффекте эфокса-лонг свидетельствовали как результаты проб с физическими нагрузками, так и чисто клинические данные (потребность в применении нитроглицерина для купирования присту­пов стенокардии).

Наше исследование показало также, что преимущество изосорбид-5-мононитрата пролонгированного действия заключается не только в большем удобстве приема, но и в лучшей переносимости лечения. Наиболее частое побочное действие нитратов — головная боль, на фоне применения эфокса-лонг регистрировалась значительно реже, чем при применении нитросорбида. Это вполне согласуется с полу­ченными нами ранее данными о лучшей переносимости препаратов изосорбид динитрата пролонгированного дей­ствия в сравнении с препартами изосорбид динитрата умеренно пролонгированного действия [7].

Таким образом, настоящее исследование еще раз проде­монстрировало, что нитраты являются эффективным сред­ством предупреждения приступов стенокардии у больных со стабильно протекающей ИБС. Современные препараты изосорбид-5-мононитрата значительно продленного действия, в частности эфокс-лонг, принимаемые 1 раз в сутки утром, способны обеспечить антиангинальный эффект в течение всего дня, при этом они лучше переносятся больными, чем препараты изосорбид динитрата умеренно про­дленного действия (нитросорбид).

ЛИТЕРАТУРА
1. ACC/AHA/ACP-ACIM Guidelines for the management of patients with chronic stable angina. A report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol 2003;41:159—168.
2. Management of stable angina pectoris. Recommendations of the Task Force of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 1997;18:394-413.
3. Wiest F. C., Bryson C.L., Burman M. Suboptimal pharmacothera- peutic management of chronic stable angina in the primary care setting. Am J Med 2004;117:234—241.
4. Abrams J. Management of myocardial ischemia: role of inter­ mittent nitrate therapy. Am Heart J 1990;120:762—765.
5. Марцевич С.Ю. Дебюты ишемической болезни сердца: стра­ тегия диагностики и лечения. Кардиоваск тер и проф 2002;1:76-83.
6. Марцевич С.Ю. Рефрактерность к антиангинальным препа­ ратам и развитие толерантности к ним у больных ишеми­ ческой болезнью сердца. Способы выявления. Клиническая значимость. Возможность предупреждения: Автореф.... дис. д-ра мед. наук. М 1994.
7. Марцевич С.Ю., Егоров В.А., Козырева М.П., Кутишенко Н.П. Поиск оптимальных схем назначения нитратов: рандоми­ зированное сравнение эффективности и переносимости двух лекарственных форм — обычных таблеток изосорбид динитрата и изосорбид-5-мононитрата пролонгированного действия у больных стабильной стенокардией напряжения. Кардиоваск тер и проф 2003;2:53—57.

 Здоровый образ жизни с современными технологиями Соглашение об использовании 
o1
Справочник »» Подробно о лекарствах »» UCB Pharma »» Кардиология