Справочник »» Подробно о лекарствах »» UCB Pharma »» Кардиология
 Здоровый образ жизни с современными технологиями Соглашение об использовании 

Опубликовано в журнале:
КАРЛИОЛОГИЯ (KARDIOLOGIIA) »» 10, 2005

Нитраты при острых коронарных синдромах

И.И. СТАРОВЕРОВ
Российский кардиологический научно-производственный комплекс Минздрава Российской Федерации, 121552 Москва, ул. 3-я Черепковская, 1 5а

Nitrates in Acute Coronary Syndromes

I.I.STAROVEROV
Cardiology Research Complex; ul. Tretiya Cherepkovskaya 1 5a, 121552 Moscow, Russia

Нитраты в кардиологии применяются с 1879 г. после публикации данных клинических исследований W. Murrell о купирующем эффекте нитроглицерина при стенокардии. Долгое время нитраты фактически были единственной груп­пой препаратов для лечения ИБС. Сегодня органические нитраты занимают достойное место среди известных антиан-гинальных средств наряду с р-адреноблокаторами и антаго­нистами кальция. Нитропрепараты нашли широкое приме­нение в профилактике и лечении и стабильной стенокардии, и острых коронарных синдромов.

Острый инфаркт миокарда

Результаты экспериментальных и клинических исследо­ваний убедительно доказали, что внутривенное введение нитроглицерина при инфаркте миокарда (ИМ) уменьшает клинические и электрокардиографические признаки ише­мии миокарда. Установлено, что чем раньше от начала ангинозного приступа была начата инфузия нитроглицери­на, тем меньше были конечные размеры развивающегося ИМ, рассчитанные поданным прекордиального картирова­ния ЭКГ и индексу некроза миокарда (по кумулятивной активности КФК). Исследования, проведенные в 80—90-е годы прошлого столетия, показали, что внутривенное введе­ние нитратов больным ИМ снижает госпитальную леталь­ность на 10—30%, а у пациентов с передним ИМ — еще существеннее. Эффективность проведенного лечения сохра­нялась как минимум в течение 1 года. Мета-анализ ряда исследований, включавших более 2000 рандомизированных больных (S. Yusuf и соавт., 1988), показал 35% снижение летальности в 1-ю неделю ИМ. Это положительное действие нитратов сохранялось на протяжении месяцев после перене­сенного ИМ. Аналогичные результаты были получены у больных ИМ при применении изосорбида динитрата (М. Luther и соавт.). Таким образом, внутривенная инфузия органических нитратов оказывает благоприятное действие на течение и прогноз ИМ у больных, не получавших тромболитической терапии.

После того как в 90-е годы применение фибринолити-ческих препаратов в Европе и США было признано обяза­тельным вмешательством при лечении ИМ с подъемом сегмента 5Т(в нашей стране «эра тромболитической тера­пии» еще не началась), были проведены два крупных рандо­мизированных исследования, посвященных изучению роли нитратов.

В исследовании ISIS-4 эффективность терапии изосор-бид-5-мононитратом, начиная с 1-х суток заболевания, не отличалась от применения плацебо. В то же время нитраты лучше переносились больными, чем ингибиторы ангиотен-зинпревращающего фермента—АПФ (каптоприл), и приме­нение их позволяло спасти дополнительно 2,1 жизни на 1000 леченых. В дальнейших исследованиях было показано, что эффективная доза изосорбид-5-мононитрата в 2—3 раза выше использованной в ISIS-4. В исследовании GISSI-3 применяли нитраты (внутривенный нитроглицерин, транс-дермальный нитроглицерин и пероральный изосорбид-5-мононитрат) в виде монотерапии или в комбинации с ингибитором АПФ лизиноприлом. В этом исследовании показано, что снижение смертности при применении нитра­тов было небольшим и недостоверным. В то же время комбинация нитратов и лизиноприла была более эффектив­ной, чем каждый препарат отдельно, и приводила к сниже­нию летальности на 17%. Ограничением обоих исследований явилось назначение нитратов больным ИМ в группах срав­нения более чем в половине случаев (62 и 57 % соответствен­но), что существенно снижает достоверность результатов.

Внутривенная инфузия нитратов показана в первые 24— 48 ч заболевания у больных ИМ с подъемом сегмента ST с сохраняющейся ишемией миокарда, при развивающемся переднем ИМ, артериальной гипертензии и у больных с сердечной недостаточностью.

При выборе нитропрепарата для инфузионной терапии нитроглицерин, оказывающий короткое действие, является предпочтительным для лечения ИМ у больных с нестабиль­ной гемодинамикой. Во всех других случаях очевидных преимуществ нитроглицерина или изосорбида динитрата не установлено.

Внутривенное введение нитроглицерина при ИМ с подъ­емом сегмента осуществляют с начальной скоростью 5— 10 мкг/мин. При необходимости скорость инфузии увеличи­вают на 5—20 мкг/мин каждые 5—10 мин до исчезновения клинических симптомов или снижения среднего АД у боль­ных с нормальным давлением на 10% и у больных артери­альной гипертонией на 30% от исходного. При подборе эффективной дозы нитроглицерина следует помнить, что систолическое АД не должно быть ниже 90 мм рт.ст. или уменьшиться более чем на 30 мм рт.ст. от исходного. При появлении признаков артериальной гипотензии инфузию немедленно прекращают и в случае необходимости ее возоб­новляют со скоростью 5 мкг/мин. При подборе дозы важно следить, чтобы снижение АД не препятствовало назначению оптимальных доз наркотических анальгетиков, Ь-адренобло-каторов и ингибиторов АПФ. Если доза нитроглицерина достигает 200 мкг/мин, а АД не изменяется, то, как правило, это свидетельствует о резистентности к нитратам, и инфузию следует прекратить.

Начальная скорость внутривенного введения раствора изосорбида динитрата составляет 25 мкг/мин. Скорость сту­пенчато увеличивают с учетом критериев, указанных выше, но не более чем до 200 мкг/мин.

Продолжение или возобновление инфузии нитратов через 48 ч после развития ИМ оправдано в случаях повтор­ной ишемии миокарда (когда невозможно проведение коро­нарной ангиографии и чрескожных внутрисосудистых вмешательств) или если сохраняется сердечная недостаточ­ность.

При длительной инфузии нитратов практически неиз­бежно развитие толерантности, в связи с чем потребуется увеличение дозы вводимого препарата для поддержания достигнутого эффекта. На длительный срок при наличии показаний назначаются нитропрепараты для приема внутрь или трансдермально. При этом для предотвращения толе­рантности используют режим дозирования нитратов, кото­рый предусматривает не менее одного

12-часового перерыва в приеме препаратов в сутки, в течение которого значительно снижается концентрация нит­рата в крови.

Противопоказания к применению нитратов у больных ИМ

Нестабильная стенокардия

В настоящее время применение нитратов при нестабиль­ной стенокардии считается общепринятым методом лечения. Внутривенная инфузия нитроглицерина в большинстве случаев эффективно купирует и предупреждает появление стенокардии покоя. Однако в контролируемых исследовани­ях доказательств влияния нитратов на улучшение прогноза не получено.

В международных руководствах рекомендуется начинать внутривенную терапию нитратами, если после 3-кратного приема 0,4 мг нитроглицерина под язык с интервалом 5 мин симптомы полностью не купировались, а противопоказания к применению нитратов отсутствуют. Обычно начальная доза нитроглицерина составляет 5—10 мкг/мин. При необходи­мости доза его увеличивается каждые 3—5 мин до исчезно­вения болей и признаков ишемии. Доза может подбираться и по уровню АД (см. раздел, посвященный ИМ) и достигать 200 мкг/мин, а при необходимости 1000 мкг/мин.

Как правило, если инфузия нитроглицерина продолжа-ется более 36—48ч, гемодинамический эффект утрачивается, и в этой ситуации требуется периодическое повышение скорости инфузии препарата. Необходимо отметить, что развитие толерантности не всегда сопровождается исчезно­вением ангинального действия, поэтому при наличии кли­нических показаний не следует спешить с отменой (особен­но быстрой) инфузии нитроглицерина, так как это может сопровождаться рецидивом стенокардии. Известно, что внут­ривенная инфузия изосорбида динитрата более эффективна при нестабильной стенокардии, чем прием пероральных нитратов. У пациентов, которым проводится чрескожная коронарная ангиопластика, внутрикоронарное введение нит­роглицерина позволяет устранить спазм коронарной арте­рии в ходе вмешательства.

Решение о переводе пациента на пролонгированные пероральные нитраты зависит от конкретной клинической ситуации, при этом следует помнить о необходимости «пре­рывистого» назначения нитратов с 12-часовым свободным от приема препаратов интервалом для преодоления толерант­ности.

Толерантность к нитратам

Толерантность к нитратам доказана в эксперименталь­ных условиях и клинике, она снижает эффективность нитратов и зависит от назначенной дозы и продолжительно­сти лечения. Например, прием пролонгированного нитрата сопровождается постоянным высоким уровнем его в крови, но при этом антиангинальный эффект со временем умень­шается или полностью исчезает. Механизмы развития толе­рантности к нитратам до конца не изучены. Для объяснения этого феномена предложены следующие гипотезы.

Что необходимо помнить при инфузионной терапии орга­ническими нитратами?

Не следует использовать системы для инфузии, изготов­ленные из полиуретана и поливинилхлорида, так как на них абсорбируется до 50—80% нитроглицерина. Следовательно, пациент в этом случае получит препарат в значительно меньшей концентрации по сравнению с расчетной. Нитро­глицерин не абсорбируется на системах, изготовленных из полипропилена и полиэтилена.

Некоторые производители выпускают спиртовые раство­ры нитроглицерина (содержание этилового спирта в ампуле может достигать 99 %). При использовании таких растворов требуется определенная настороженность по ряду причин: необходимо учитывать социальные аспекты (проблемы, свя­занные с приемом алкоголя у больного в прошлом и настоящем), религиозные (например, у мусульман), а также токсическое воздействие алкоголя. Растворы нитропрепара-тов — перлинганит (Германия), нитрокард (Россия), изокет (Германия) — не содержат этилового спирта.

Инфузионная терапия нитроглицерином при условии адекватного контроля безопасна. В отличие от других анги-нальных препаратов противопоказаний к ее использованию у больных с сахарным диабетом, обструктивными заболева­ниями легких, периферическим атеросклерозом, нарушения­ми жирового обмена нет.

Основные побочные эффекты нитратов связаны с вазо-дилатацией: реакция мозговых сосудов сопровождается головной болью, головокружением итошнотой. У большин­ства больных эти симптомы исчезают или ослабевают по мере привыкания к нитратам.

Нецелесообразно применять нитраты при остром коро­нарном синдроме в сочетании с тяжелым аортальным кла­панным стенозом или обструктивной кардиомиопатией.

Нитраты могут использоваться в комбинации практиче­ски с любым средством с доказанной эффективностью при лечении острых коронарных синдромов (фибринолитики, антиагреганты, р-адреноблокаторы, антагонисты кальция, ингибиторы АПФ, статины). Данные о снижении эффектив­ности гепарина (резистентность при сочетании с нитрогли­церином) достоверного подтверждения не получили, по крайней мере в диапазоне доз для нитроглицерина до 350 мкг/мин, а для изосорбидадинитрата — в любой концентра­ции (7).

Таким образом, инфузионная терапия органическими нитратами у больных с острыми коронарными синдромами сопровождается выраженным антиангинальным и антиише-мическим эффектом, а при ИМ с подъемом сегмента ST улучшает прогноз заболевания. Терапия нитратами доступна для практического здравоохранения в связи с методической простотой и невысокой стоимостью вмешательства.

ЛИТЕРАТУРА
1. Jugdutt B.I., Warnica 1.1. Intravenous nitroglycerin therapy to limit myocardial infarct size, expansion, and complications. Circulation 1988;78:906-919.
2. Yusuf S., Collins R., MacMahon S., Peto R. Effect of intravenous nitrates on mortality in acute myocardial infarction: an overview of the randomised trials. Lancet 1988;i:1088—1092.
3. Luther M. et al. Herz/Kreislauf 1983;15:612-616.
4. ISIS-4 (Fourth international study of infarct survival ) Collaborative group. ISIS-4: randomaised factorial trial assessing early oral captopril, oral mononitrate, and intravenous magnesium sulfate in 58050 patients with suspected acute myocardial infarction. Lancet 1995;345:669—685.
5. GISSI-3 Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvienza nelPInfarto Miocardico. GISSI-3 study protocol on the effects of lisinopril, of nitrates, and of their association in patients with acute myocardial infarction. Am J Cardiol 1992;70:62C—69C.
6. Groppo italiano per lo Studio della Soprawivenza nell infarto Miocardico. GISSI-3: effects of lisinopril and transdermal glyceryl trinitrate singly and together on 6 week mortality and ventricular function after myocardial infarction. Lancet 1994; 343:1115-1122.
7. Bode V., Welzel D., Franz G., Polensky U. Absence of drug interaction between heparin and nitroglycerin. Arch Intern Med 1990;150:2117—2119.
8. Jugduft B. Intravenous nitroglycerin unloading in acute myocar- dual infarction. Am J Cardiol 1991;68:52D—63D.

Поступила 20.06.05

 Здоровый образ жизни с современными технологиями Соглашение об использовании 
o1
Справочник »» Подробно о лекарствах »» UCB Pharma »» Кардиология