Справочник »» Подробно о лекарствах »» UCB Pharma »» Кардиология
 Здоровый образ жизни с современными технологиями Соглашение об использовании 

Опубликовано в журнале:
Кардиоваскулярная терапия и профилактика »» 2005; 4(4)

Оптимизация назначения антиангинальных препаратов: рандомизированное, сравнительное изучение изосорбида-5-мононитрата продленного действия в сравнении с изосорбида динитратом у больных ишемической болезнью сердца со стабильной стенокардией напряжения

Ю.Э. Семенова, Е.В. Алимова, Н.А. Дмитриева, М.П. Козырева, И.П. Коняхина, Ю.В. Лукина, С.Ю. Марцевич
Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины Росздрава. Москва, Россия

Optimized antianginal therapy: a randomized, comparative study of long-acting isosorbide-5-mononitrate and isosorbide dinitrate in patients with coronary heart disease and stable effort angina.

Yu.E. Semenova, E.V. Alimova, N.A. Dmitrieva, M.P. Kozyreva, I.P. Konyakhina, Yu.V. Lukina, S.Yu. Martsevich
State Research Center for Preventive Medicine, Ministry of Health of the Russian Federation. Moscow, Russia.

Цель. Сравнить эффективность и переносимость регулярной терапии двумя нитратами — препаратом изосорбида динитрата умеренно пролонгированного действия и препаратом изосорбида-5-мононитрата значительно пролонгированного действия, у больных ишемической болезнью сердца (ИБС), страдаю­щих стабильной стенокардией напряжения.

Материал и методы. В исследование были включены 30 больных с доказанной ИБС: 4 женщины, 26 муж­чин; средний возраст 50,5 лет. У 21 больного в анамнезе инфаркт миокарда (ИМ), из них у 3 — повторный ИМ. У 6 больных на коронароангиографии — стеноз > 75%, по крайней мере в одной коронарной артерии. Средняя длительность заболевания стабильной стенокардией — 8,2 лет; 21 больной — II функциональный класс (ФК), 9 больных— III ФК по классификации Канадской ассоциации кардиологов. Фармакоди-намические исследования проводились больным на фоне приема плацебо, изосорбида-5-мононитрата, изосорбида динитрата (на фоне регулярного приема). Оценка антиангинального и антиишемического эффектов препаратов по увеличению продолжительности физической нагрузки (ФН) до появления при­ступа стенокардии средней интенсивности на 120 с и более по сравнению с плацебо. Лечение каждым препаратом проводилось в течение 4 недель, контрольный период между курсами — 7 дней. Результаты. Все больные получали лечение в индивидуально подобранных эффективных дозах. Регуляр­ный прием исследуемых препаратов в подобранных дозах вызывал статистически значимое увеличение всех показателей переносимости ФН через 1 час после приема препаратов по сравнению с плацебо. На фоне при­ема изосорбида-5-мононитрата зарегистрировано 14 побочных эффектов, изосорбида динитрата — 18.

Заключение. Назначение изосорбид-5-мононитрата 1 раз в день больным ИБС со стабильной стенокардией напряжения II-III ФК в индивидуально подобранной дозе давало отчетливый антиангинальный эффект в течение дня, хорошо переносилось больными и не вызывало клинических признаков привыкания.

Ключевые слова, ишемическая болезнь сердца, стенокардия напряжения, нитраты, изосорбида динитрат, изосорбида-5-мононитрат.

Aim. To compare effectiveness and tolerability of a regular treatment with two nitrates — moderately long-act­ing isosorbide dinitrate and very long-acting isosorbide-5-mononitrate — in patients with coronary heart disease (CHD) and stable effort angina.

Material and methods. The study included 30 patients with verified CHD: 4 females, 26 males; mean age 50.5 years. In total, 21 participants had myocardial infarction (MI) in anamnesis, including 3 with recurrent MI. At corona-roangiography, 6 individuals had coronary stenosis of >75%, in at least one artery. Mean duration of stable angina was 8.2 years; 21 patients had functional class (FC) II angina, and 9 — FC III angina, by Canadian Cardiology Association's classification. Pharmacodynamics was studied in placebo, isosorbide-5-mononitrate, and isosorbide dinitrate treatment regimens. Antianginal and antiischemic effects were assessed by increased physical stress (PS) tolerance — increased time before moderately intensive angina episode, by at least 120 s, comparing to placebo. Each drug was administered for 4 weeks, control period between the courses lasted for 7 days. Results. All patients regularly received individually selected doses of antianginal medications. The therapy was ass­ociated with statistically significant increase in all PS tolerance parameters, measured one hour after medication's intake, comparing to placebo. Isosorbide-5-mononitrate and isosorbide dinitrate treatment was associated with 14 and 18 adverse events, respectively.

Conclusion. In CHD patients with FC II-III stable effort angina, isosorbide-5-mononitrate therapy (in an indiv­idual dose, once per day) demonstrated a clear, sustained antianginal effect, was well-tolerated, and did not cause clinically manifested tolerance.

Key words: Coronary heart disease, effort angina, nitrates, isosorbide dinitrate, isosorbide-5-mononitrate.


Терапия антиангинальными препара­тами является важной составляющей частью комплексной терапии ишемической болезни сердца (ИБС). В настоящее время различают три основные группы антиангинальных препа­ратов: р-адреноблокаторы (ББ), антагонисты кальция (АК) и нитраты.

ББ как средства, способные улучшать про­гноз ИБС, являются обязательным компонен­том лечения таких больных. Однако их анти-ангинальное действие нередко оказывается недостаточным [4]. В ряде случаев прием ББ может быть противопоказан. Поэтому назначе­ние нитратов и/или АК либо в дополнение к ББ, либо в качестве монотерапии является необ­ходимым для эффективного лечения больных ИБС со стабильной стенокардией напряжения [3]. Нитраты обладают отчетливым антианги-нальным действием, в среднем не уступающим таковому у ББ и АК. Однако их характерные нежелательные и побочные эффекты, в первую очередь появление головной боли и развитие привыкания, несколько ограничивают их при­менение [5].

В настоящее время существует большое количество различных лекарственных форм нитратов. Это значительно усложняет задачу практического врача при назначении эффек­тивного и безопасного лечения пациенту. Какой препарат должен выбрать практический врач, чтобы уменьшить количество побочных эффектов и повысить приверженность паци­ента лечению?

Цель настоящего исследования — срав­нить эффективность и переносимость регуляр­ной терапии двумя нитратами — препаратом изосорбида динитрата умеренно пролонги­рованного действия (Нитросорб) и препара­том изосорбида-5-мононитрата значительно пролонгированного действия (Эфокс® Лонг, Шварц Фарма АГ, Германия) у больных ИБС, страдающих стабильной стенокардией напря­жения.

Материал и методы

Дизайн исследования. Открытое, рандомизированное, сравнительное, перекрестное, плацебо-контролируемое исследование.

Протокол одобрен локальным этическим комитетом ГНИЦ ПМ.

В исследование были включены 30 больных с дока­занной ИБС, из них 4 женщины и 26 мужчин в возрасте 63-78 лет, средний возраст составил 50 лет. ИБС была под­тверждена перенесенным инфарктом миокарда (ИМ) или данными коронароангиографии (КАТ). 21 больной в про­шлом перенес ИМ, из них 3 — повторный ИМ. У 6 больных при КАТ во всех случаях было выявлено наличие стеноза > 75%, по крайней мере в одной коронарной артерии.

Средняя длительность заболевания составила 8,2 года. Больные страдали стабильной стенокардией напряжения II (п=21) и III (п=9) функциональных клас­сов (ФК) по классификации Канадской ассоциации кар­диологов.

Части больным выполнены пробы с физической нагрузкой (ФН) на тредмиле для оценки эффекта пре­паратов. У этих больных дополнительным критерием включения явилось наличие положительного результата пробы с ФН на тредмиле — развитие типичного приступа стенокардии, сопровождающегося появлением горизон­тальной или косонисходящей депрессии сегмента ST глу­биной > 1 мм на расстоянии 80 мс от точки j, и хорошая воспроизводимость ФН. Нагрузочные пробы на тредмиле проводились по ступенчатому протоколу; продолжитель­ность каждой ступени — 3 минуты. После проведения стандартной пробы каждому больному подбирали такую индивидуальную ступень ФН, при которой продолжи­тельность ее была не < 3 минут, но не > 7 минут [ 1].

В исследование не включены больные: с неста­бильной стенокардией, перенесшие ИМ < 3 месяцев, со сложными нарушениями ритма и проводимости, с сер­дечной недостаточностью (СН) 1П-1УФК согласно клас­сификации Нью-йоркской ассоциации сердца (NYHA), артериальной гипертонией (АГ), требующей регулярного приема антигипертензивных препаратов, с почечной и печеночной недостаточностью в стадии декомпенсации, с плохими воспроизводимостью проб с ФН и переноси­мостью нитратов (поданным анамнеза).

Использовались препараты— изосорбида монони­трат (Эфокс® Лонг) в ретард-капсулахпо 50 мг, в качестве препарата сравнения — изосорбида динитрат (Нитросор-бид) в таблетках по 10 мг, выпускаемый фирмой «Ниж-фарм», Россия, назначался по 1 таблетке 3 раза в день.

При первом посещении пациентом клиники соби­рался анамнез, измерялось артериальное давление (АД), регистрировалась электрокардиограмма (ЭКГ) покоя. Если пациент соответствовал всем критериям включе­ния, то он подписывал форму информированного согла­сия. Больному отменяли все антиангинальные препараты кроме нитроглицерина, принимаемого под язык для купирования приступов стенокардии, на 7 дней (кон­трольный период). Пациенту выдавали дневник, где он должен был фиксировать количества приступов стено­кардии и использованных таблеток нитроглицерина в неделю, а также число приступов головной боли в неделю и их интенсивность по 10-балльной шкале.

Все больные были рандомизированы в две группы по 15 человек. Первой группе больных в начале и в конце каждого курса терапии выполнялись фармакодинамиче-ские исследования (ФДИ), включающие пробы с ФН на тредмиле через 1 ч и 6 ч после приема плацебо или иссле­дуемого препарата. Перед нагрузочными тестами паци­ентам измерялось АД и частота сердечных сокращений (ЧСС), а также регистрировалась ЭКГ в покое. У второй группы больных оценка эффекта препаратов осуществля­лась только исходя из клинических данных — по коли­честву приступов стенокардии и количеству принятых таблеток нитроглицерина в неделю.

ФДИ проводились больным на фоне приема плацебо (в начале курса терапии), изосорбида-5-мононитрата, изосорбида динитрата (на фоне регулярного приема). Последовательность назначения препаратов определя­лась методом рандомизации. Воспроизводимость проб с ФН у каждого пациента оценивалась сравнением 2 проб, проведенных на фоне плацебо. Пробы считались вос­производимыми, если разница продолжительности ФН, выполненных на тредмиле, не превышала 1 мин или составляла 20%.

Антиангинальный и антиишемический эффекты препаратов оценивались по увеличению продолжитель­ности ФН до появления приступа стенокардии средней интенсивности > 120 с по сравнению с плацебо.

Лечение каждым препаратом продолжалось в течение 4 недель, контрольный период между курсами — 7 дней.

Каждый препарат назначался в начальной дозе, через неделю больной приходил на визит к врачу. Если препарат не оказывал ожидаемого эффекта (отсутствие существен­ного уменьшения количества приступов стенокардии), то его доза повышалась. Нитросорбид назначался по 10 мг 3 раза в сутки (7.00, 12.00 и 19.00 часов), при отсутствии эффекта — по 20 мг 3 раза в день; Эфокс®Лонг — по 50 мг в 8.00 один раз в сутки, при отсутствии эффекта — 100 мг. Результаты оценивали с помощью стандартных методов вариационной статистики, используя пакет ана­лиза данных программы STATIST!CA6.0. Применяли как стандартные методы описательной статистики (вычис­ление средних, стандартных отклонений, стандартных ошибок), так и известные критерии значимости (t-крите-рий Стьюдента и др.).

Результаты исследования

Исследование завершили 29 больных, 1 больной выбыл из-за нарушения протокола исследования.

Нитросорбид принимали в суточной дозе 30 мг— 19 больных (65,5%), в дозе 60мг— 10 (34,5%), Эфокс®Лонг в дозе 50 мг/суг назна­чался 21 больному (72,4%), в дозе 100 мг/суг — 8 больным (27,6%).

По усредненным данным, регулярный прием исследуемых препарагов в подобранных дозах вызывал сгагисгически значимое уве­личение всех показагелей переносимосги ФН через 1 час после приема препарагов по срав­нению с плацебо. Через 6 часов после приема очередной дозы Нитросорбида были получены сгагисгически достоверные различия с плацебо только по одному показагелю переносимосги ФН — продолжительности пробы до возник­новения депрессии сегменга ST глубиной 1 мм. Эфокс®Лонг через 6 часов после приема сгаги­сгически значимо увеличивал все показагели: продолжительность ФН до появления приступа стенокардии, общую продолжигельносгь пробы с ФН и продолжигельносгь пробы до возникно­вения депрессии сегменга ST глубиной>1 мм. (рисунок 1)

Эги данные свидегельсгвуюг о более про­должительном дейсгвии Эфокса®Лонг по сравнению с Нитросорбидом.

Влияние исследуемых препарагов на гемо-динамические показагели было типичным для этого класса. Они вызывали снижение АД. Оба препарага несколько увеличивали ЧСС, изме­ренную в сосгоянии покоя перед проведением пробы с ФН, но эги различия не были сгаги­сгически достоверными (габлица 1).

Количесгва приступов стенокардии и потребляемых габлегок нитроглицерина досто­верно снизились на фоне лечения каждым из препаратов по сравнению с плацебо. Достовер­ные различия между исследуемыми препара­тами по этим показателям отсутствовали.

Пере­носимость препаратов и побочные действия. В процессе исследования у 19 пациентов были зарегистрированы неблагоприятные и побоч­ные явления, при этом у 6 они появились на фоне приема обоих препаратов. На фоне приема Эфокса®Лонг было фиксировано 14 побочных эффектов, нитросорбида — 18. Зарегистриро­ванные во время исследования побочные реак­ции и их частота представлены в таблице 2.

Рис. 1
Прирост продолжительности ФН (с) через 6 ча­сов после приема исследуемых препаратов по сравнению с плацебо.

Примечание: * - р< 0,05 — достоверность различий между Ннитросорбидом и Эфоксом®Лонг.

Наиболее часто отмечаемое побочное дей­ствие — головная боль, явно связанная с при­емом препарата. При детальном анализе этого побочного явления по данным дневников пациентов, было показано более редкое его воз­никновение и низкая интенсивность на фоне приема Эфокса®Лонг по сравнению с тако­выми при назначении Нитросорбида. Через неделю после начала лечения исследуемыми препаратами количество приступов головной боли нарастало примерно одинаково, а различия появились при длительном приеме. На фоне Нитросорбида их количество продолжало расти, а при приеме Эфокса®Лонг снижалось.

Развившиеся побочные эффекты не были серьезными, не требовали коррекции или отмены терапии ни в одном случае.

В ходе исследования больным предлагали оценить эффективность и переносимость пре­паратов как «хорошие», «средние» и «плохие» (таблица 3). Следует отметить, что большинство больных оценили переносимость и эффектив­ность Эфокса®Лонг как «хорошие».

Обсуладение

Результаты исследования показали, что изо-сорбида-мононитрат (Эфокс®Лонг), назна­чаемый в эффективной дозе 50-100мг/сут при однократном приеме у больных со стенокардией напряжения, вызывал достоверное увеличение продолжительности пробы с ФН на тредмиле и уменьшение признаков ишемии миокарда, т.е. обладал отчетливымантиангинальнымиантиише-мическим действием. Это действие Эфокса®Лонг сопоставимо по выраженности с эффектом стан­дартных таблеток изосорбида динитрата (Нитро­сорбида), наиболее часто использующихся для кратковременной профилактики приступов сте­нокардии у больных ИБС [2].

При этом Эфокс®Лонг обладал значи­тельно более длительным эффектом по сравне­нию с Нитросорбидом, что дало возможность назначать его 1 раз в сутки (утром). Для дости­жения такого же эффекта Нитросорбида его необходимо было назначать 3 раза в сутки. Раз­личия в длительности действия Эфокса®Лонг и Нитросорбида были продемонстрированы не только с помощью субъективного метода — под­счета приступов стенокардии, но и с помощью проб с дозированной ФН на тредмиле, показав­ших существенно более выраженный эффект Эфокса®Лонг через 6 часов после его приема.

Важно, что терапия Эфоксом®Лонг была не только более удобной для пациента — возможность однократного приема, но и лучше переносилась больными. Это можно оценить по более редкому возникновению наиболее типичного побочного эффекта нитратов — головной боли, которая реже возникала при назначении Эфокса®Лонг.

Регулярное применение Эфокса®Лонг согласно клиническим данным не вызывало развития привыкания.

Таким образом, назначение изосорбида-5-мононитрата (Эфокса®Лонг) 1 раз в сутки больным ИБС со стабильной стенокардией напряжения II-III ФК в индивидуально подо­бранной дозе (50-100 мг) давало отчетливый антиангинальный эффект в течение суток, в целом хорошо переносилось больными и не способствовало появлению клинических при­знаков привыкания.

Таблица 1
Динамика изменения ЧСС по сравнению с плацебо

 

Плацебо

Нитросорбид

Плацебо

Эфокс®Лонг

 

ЧСС исх.

73 + 2

76 + 2

75 + 3

76 + 3

75 + 2

76 + 2

74 + 2

76 + 2

ЧСС макс.

108 + 2

106 + 2

115 + 4

109 + 3

108 + 2

106 + 2

114 + 3

114 + 3

Таблица 2
Частота побочных эффектов

Побочный эффект

Эфокс®Лонг

Нитросорбид

Головная боль

9

15

Боль в глазных яблоках

1

-

Тяжесть в голове

1

-

Тошнота, рвота

1

-

Боль в правом подреберье

1

-

Слабость

1

1

Дискомфорт в эпигастрии

-

1

Чувство нехватки воздуха

-

1

Всего:

14

18

Примечание: цифры в таблице обозначают количество случаев возникновения побочного эффекта.

Таблица 3
Оценка эффективности и переносимости препаратов больными

Оценка препарата

Эффективность

Переносимость

Эфокс®Лонг

Нитросорбид

Эфокс®Лонг

Нитросорбид

хорошая

22

17

20

20

средняя

6

И

5

6

плохая

1

1

4

3

Примечание: цифры в таблице обозначают количество больных, давших оценку препарату.

Литература
1. Марцевич С.Ю. Рефрактерность к антиангинальным пре­ паратам и развитие толерантности к ним у больных ише- мической болезнью сердца. Способы выявления. Клиниче­ ская значимость. Возможность предупреждения. Автореф дисс докт мед наук. Москва 1994.
2. Марцевич С.Ю., Колтунов И.Е., Кутишенко Н.П.. Прехо­ дящая ишемия миокарда при хронической ишемической болезни сердца: способы выявления и стратегия лечения. Тер архив 2003; 1: 69-71.
3. ACC/AHA/ACP-ACIM Guidelines for the management of pat­ ients with chronic stable angina. A report of the American Col­ lege of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. JACC 1999; 33: 2092-198.
4. Parmley WW. Optimal treatment of stable angina. Cardiology 1997; Suppl. 88:27-31.
5. Thadani U. Nitrate tolerance, rebound, and their clinical relev­ ance in stable angina pectoris, unstable angina, and heart failure. Cardiovasc Drugs Ther 1996; 10: 735-42.

 Здоровый образ жизни с современными технологиями Соглашение об использовании 
o1
Справочник »» Подробно о лекарствах »» UCB Pharma »» Кардиология