Справочник »» Подробно о лекарствах »» UCB Pharma »» Кардиология
 Здоровый образ жизни с современными технологиями Соглашение об использовании 

Опубликовано в журнале:
КАРАИОЛОГИЯ (KARDIOLOGIIA) »» 8, 2005

Роль нитратов в лечении кардиологических больных в соответствии с принципами доказательной медицины и рекомендации по их практическому применению

Н.А. МАЗУР
Кафедра кардиологии Российской медицинской академии последипломного образования Минздрава Российской Федерации; 123995 Москва, ул. Баррикадная, 2/1

The Role of Nitrates in the Treatment of Cardiological Patients in Accordance With Principles of Evidence Based Medicine and Recommendations of Then' Practical Use

N.A. MAZUR
Cardiology Chair Russian Medical Academy of Postgraduate Education; ul. Barrikadnaya, 2/1, 123995 Moscow, Russia


Нитроглицерин (тринитрат глицерина) использу­ется в клинической практике со второй половины XIX века. Но только спустя почти 100 лет были созда­ны новые препараты (изосорбида динитрат, изосорбид 5-мононитрат) и новые лекарственные формы (для внутривенного введения, для использования в виде аэрозоля, для трансдермального применения в виде мази, пластыря), включая формы с медленным высво­бождением препарата в желудочно-кишечном тракте. Активное изучение механизма действия нитратов привело к расширению круга показаний к их применению и позволило установить в конце XX века, что молекула оксида азота (NO) играет важную роль в обеспечении нормальной функции эндотелия сосудов. Она прини­мает участие в регуляции тонуса сосудов, оказывает антиагрегационное действие, ингибирует адгезию и инфильтрацию моноцитов, ингибирует миграцию и пролиферацию гладкомышечных клеток в стенке ар­терий [1—3]. Нарушение функции эндотелия, включая снижение образования NO, обнаружено при многих заболеваниях (ИБС, артериальная гипертония, сахар­ный диабет, сердечная недостаточность и др.).

В настоящее время показаниями к применению нитратов являются:

Острый коронарный синдром

В изучении эффективности нитратов при лечении больных с острым коронарным синдромом (ОКС) сле­дует выделить два периода. В течение первого периода были выполнены открытые контролируемые исследова­ния, которые не были многоцентровыми, поэтому в каж­дое из них было включено сравнительно небольшое количество больных (в среднем 100—300 человек). На втором этапе были выполнены два больших многоцен­тровых контролируемых и частично открытых исследования (75/5-4, GISSI-3). Второй период совпадает с ши­роким применением в изучавшихся группах больных тромболитических препаратов и р-адреноблокаторов. Кроме того, в этих исследованиях не менее половины больных из контрольных групп также получали нитраты. Указан­ные два фактора существенно затрудняют определение в этих исследованиях роли нитратов в их влиянии на исходы заболевания. В то же время исследования, выпол­ненные на первом этапе изучения эффективности нит­ратов у больных с ОКС, отличались тем, что в них подбирали индивидуальную дозу препарата, которая обес­печивала снижение АД до целевого уровня. У больных с исходно невысокими показателями систолического АД (100—130 мм рт.ст.) его уровень снижали на 10—15%, но не ниже 90 мм рт.ст., а у больных артериальной гиперто­нией — на 20—25%. Кроме того, в случае недостаточного снижения АД и избыточного учащения ритма сердца (120 уд/мин и более) предусматривалось также внутри­венное введение блокатора (3-адренорецепторов. Уреже-ние ритма сердца позволяло в дальнейшем обеспечить достаточное снижение систолического АД.

В исследовании ISIS-4 изосорбид-5-мононитрат на­значали перорально и не обязательно в первые часы от начала заболевания (было предусмотрено назначение в течение 24 ч). В такие же сроки начинали инфузию нитроглицерина в другом большом исследовании — GISSI-3, целевая доза препарата должна была снизить у всех больных систолическое АД лишь на 10%.

В небольших исследованиях раствор нитроглице­рина (перлинганит) или изосорбида динитрата (изо-кет) вначале вводили внутривенно струйно (10—20 мкг), затем — инфузионно (10—20 мкг/мин). При не­достаточном снижении АД каждые 5—10 мин дозу препарата увеличивали на 5—10 мкг/мин. Максималь­ная рекомендованная доза достигала 200 мкг/мин в течение 24—48 ч. Эта доза обеспечивает значительное снижение давления в легочной артерии при сохране­нии достаточной величины сердечного выброса [4].

Объединенный анализ результатов, полученных в 11 небольших исследованиях (3005 больных), позволил ус­тановить достоверное снижение летальности в группе лечения (на 35%; /К0,001) по сравнению с контроль­ной группой. Различия между показателями летально­сти сохранялись только в течение 1-й недели от начала терапии, далее эти показатели были одинаковыми [5].

Положительное влияние нитратов на исходы у больных на острой стадии инфаркта миокарда связывают в первую очередь с ограничением зоны некроза, которое происходит вследствие уменьшения потреб­ления миокардом кислорода благодаря снижению пред-и постнагрузки в результате контролируемой дилата-ции сосудов. Определенное значение может иметь так­же положительное влияние нитратов на коронарный кровоток по коллатеральным сосудам.

Важную роль в достижении ограничения зоны по­ражения играет время, прошедшее от начала заболева­ния до начала терапии. Например, в исследовании В. Jugdutt [4] было показано, что введение перлинганита в наи­большей степени уменьшило объем некроза в первые 4ч от начала заболевания. Терапия, начатая в более поздние сроки, оказалась менее эффективной. Очевид­но, что, подобно тромболитическим препаратам, рассчи­тывать на существенное ограничение зоны некроза с помощью нитратов, как и других препаратов, можно только в первые 6 ч от начала инфаркта миокарда.

В более поздние сроки польза терапии нитратами наблюдается у больных с застойной сердечной недоста­точностью, а также у больных инфарктом миокарда большого объема, со значительно сниженной фракцией выброса левого желудочка (менее 35%), у которых име­ется большая вероятность раннего ремоделирования левого желудочка с последующим возникновением за­стоя крови в легких. В таких случаях контролируемая инфузия перлинганита или изокета обеспечивает бы­строе снижение давления в легочной артерии и повы­шение сердечного выброса. В дальнейшем такие боль­ные должны получать терапию ингибитором ангиотен-зинпревращающего фермента (АПФ) в целевых дозах.

Терапия больных с остро возникшей сердечной не­достаточностью (без артериальной гипотонии) в пер­вые дни заболевания имеет преимущество перед тера­пией фуросемидом, так как уменьшение объема цирку­лирующей крови может привести к падению сердечно­го выброса, что нежелательно для больного с острой ишемией миокарда. Даже у больных с застоем крови в легких в сочетании с артериальной гипотонией после повышения АД с помощью добутамина или допамина инфузия перлинганита или изокета вызывает резкое уменьшение явлений застоя крови в легких и обеспе­чивает быстрое купирование отека легких.

В двух больших многоцентровых исследованиях [6, 7] оценили эффективность терапии нитратами, нача­той в первые 24 ч с момента возникновения ОКС и продолжавшейся 5 нед и более. В первые 6 ч от начала заболевания более 70% больных были введены тром-болитические препараты.

В исследовании /575-4 29 022 больным в 1-е сутки было назначено лечение индуром (изосорбид-5-мо-нонитрат в медленно высвобождающейся форме) в дозе 30 мг 1 раз в сутки, которая могла быть увеличена в 2 раза. Результаты терапии оценивались по сравне­нию с группой, получавшей плацебо (29 028 человек), спустя 5 нед от ее начала.

В исследовании 675*57-3, включавшем 18 895 боль­ных, почти половина из них (9451 человек) получала нитраты или нитраты в комбинации с лизиноприлом. Эффективность оценивалась в результате сравнения с данными, полученными в контрольной группе (4729 человек). В течение 24 ч перлинганит вводился больным внутривенно, далее назначался перорально изосорбид5-мононитрат в дозе 50 мг/сут или нитроглицерин в трансдермальной форме (10 мг). Полученные результа­ты оценивались, как и в предыдущей работе, также в поздние сроки (спустя 6 нед и 6 мес от начала терапии).

В обоих исследованиях при анализе данных, полу­ченных в указанные сроки, не было выявлено разли­чий показателей летальности между группами боль­ных, получавших нитраты и включенных в контроль­ные группы. Эти результаты "не подтвердили" данные, которые были получены ранее у значительно меньше­го количества наблюдавшихся больных. Однако следу­ет подчеркнуть, что в предыдущих исследованиях было доказано, что польза терапии проявилась только в течение 1-й недели от начала заболевания и была наибольшей, когда терапию начинали в первые часы. Такого анализа в указанных многоцентровых иссле­дованиях не было представлено [6, 7]. Дополнитель­ный анализ, проведенный позже, показал, что в иссле­довании 7575-4 было зарегистрировано достоверное снижение летальности на фоне терапии нитратами в первые 2 дня от начала инфаркта миокарда, а в иссле­довании G7557-3 в ранние сроки выявлено снижение частоты возникновения тяжелых осложнений: кар-диогенного шока и фибрилляции желудочков — на 20%, разрыва межжелудочковой перегородки — на 50% [8]. Из этих данных следует вывод, что в больших многоцентровых исследованиях была подтверждена польза терапии нитратами в первые дни заболевания. Очевидно, что терапия нитратами в целевой дозе должна проводиться с помощью инфузионного введения.

Поэтому сегодня следует считать оправданным ис­пользование нитратов в течение первых 48 ч для лечения следующих групп больных: 1) с болевым синдромом; 2) с инфарктом миокарда больших объе­мов; 3) с сердечной недостаточностью.

Хроническая сердечная недостаточность

Наличие у больных с систолической формой за­стойной сердечной недостаточности увеличения пред-и постнагрузки послужило основанием для проведе­ния исследований с целью оценки эффективности вазодилататоров, уменьшающих тонус вен и артериол. Первые результаты такого исследования (Vasodilator-Heart Failure Trial-V-HeFT-l) были опубликованы в 1986 г. [9]. В этом исследовании сравнили влияние комбинации изосорбида динитрата (венозный вазо-дилататор) и апрессина (артериолярный вазодилата-тор) с празозином (вазодилататор смешанного дейст­вия) и плацебо. У всех больных базисная терапия дигоксином и диуретиком не контролировала сим­птомов. Терапию изосорбида динитратом начинали в дозе 20 мг 4 раза в день, апрессином — 37,5 мг 4 раза в день. Спустя 2 нед дозу увеличивали в 2 раза (при условии хорошей переносимости). Лечение празози­ном начинали в дозе 2,5 мг 4 раза в день, которую затем также увеличивали в 2 раза. Лечение продолжа­лось от 0,5 до 5,7 года (в среднем 2,3 года). В течение этого времени в 1-й группе умерли 38,7%, во 2-й группе — 49,7%, в 3-й группе — 44% больных. Разли­чия между группами оказались статистически досто­верными в пользу терапии комбинацией нитрата и апрессина. Эти различия носили постоянный характер в течение 1, 2-го и 3-го годов наблюдения. При повторных обследованиях в сроки 8 нед и 1 год в группе, получавшей комбинацию двух вазодилататоров, было выявлено достоверное увеличение фракции выброса по сравнению с больными других групп.

После появления в клинической практике вазоди­лататоров смешанного действия (ингибиторов АПФ) та же группа ученых под руководством J. Cohn выпол­нила второе исследование (V-HeFT-2), в котором было проведено сравнение пользы терапии апрессином, изо-сорбида динитратом и эналаприлом [10]. Терапия про­должалась от 0,5 до 5,7 года (в среднем 2,5 года). Эналаприл назначался в дозе 20 мг/сут, апрессин — 75 мг 4 раза, нитрат — 20 мг 4 раза в день. Все больные продолжали принимать дигоксин и диуретики.

Ингибитор АПФ обеспечил более значимое сни­жение летальности по сравнению с группой, получав­шей комбинацию вазодилататоров. Комбинация двух вазодилататоров чаще вызывала появление головной боли, а терапия ингибитором АПФ сочеталась с более частым возникновением гипотонии и кашля. На осно­вании этих данных в рекомендациях Европейского общества кардиологов [11] комбинация изосорбида динитрата и апрессина рассматривается как альтерна­тивная терапия для больных, которые не переносят или имеют противопоказания к назначению ингиби­торов АПФ или антагонистов рецепторов ангиотензи-на II (почечная недостаточность, стеноз почечных ар­терий). В настоящее время в США создана новая лекарственная форма, состоящая из 20 мг изосорбида динитрата и 37,5 мг гидралазина (апрессина), которая получила название BIDIL. Указанная доза рекомендо­вана как начальная. В случае недостаточности эффек­та рекомендуется применять целевую дозу препара­та — 2 таблетки 3 раза в день.

Хроническая ИБС

Наиболее длительно нитраты используются для лечения больных со стенокардией. В 1879 г. в журнале "Lancet" было опубликовано сообщение W. Muller о том, что оральное применение 1% спиртового раство­ра купирует и предупреждает приступы стенокардии.

В настоящее время в Международных рекоменда­циях предлагается использовать следующие нитраты и их лекарственные формы (см. таблицу).

В странах Америки, Европы в рекомендациях не содержатся препараты из группы депо-нитроглицери­на (нитронг, сустак и т.д.). Это связано с тем, что при приеме нитроглицерина внутрь его биодоступность очень низкая, а у некоторых больных исходно имеется рефрактерность к этим препаратам из-за того, что при первом прохождении через печень препарат разруша­ется. В ранее проведенных нами исследованиях было установлено, что даже 4 таблетки сустака-форте, при­нятые одновременно, в ряде случаев не оказывали влияния на толерантность к нагрузке и не вызывали побочных действий. Низкая биодоступность тринит-рата глицерина при приеме внутрь приводит к тому, что выбор индивидуальной эффективной дозы препа­рата из данной группы в практической медицине становится крайне трудной задачей, поэтому предпоч­тение отдается использованию препаратов из этой группы — изосорбида динитрата и особенно изосор-бид-5-мононитрата, биодоступность которого дости­гает 100% [12].

Купирование приступа стенокардии. Аэрозольные формы нитроглицерина и изосорбида динитрата (изо-кет-аэрозоль) являются препаратами первого выбора для купирования стенокардии. Последняя лекарствен­ная форма имеет преимущество перед таблетками, так как гарантирует сохранение активности препарата в течение 3 лет. Таблетированная его форма сохраняет свою активность до 3 мес, но это может произойти и в течение более короткого времени, так как при контак­те таблетки с воздухом содержание нитроглицерина в ней быстро снижается. Продолжительность этого сро­ка точно предсказать невозможно.

Профилактика приступов стенокардии напряжения. Значение сублингвального приема нитроглицерина или изосорбида динитрата, особенно в форме спрея, в преду­преждении приступов стенокардии пока недооценива­ется многими врачами. Больные обычно знают, какая нагрузка может вызвать приступ стенокардии, поэтому возможно обеспечение его профилактики с помощью приема одного из этих препаратов незадолго до пред­стоящей нагрузки. Если предстоящая нагрузка будет длиться более 20 мин, предпочтение следует отдать приему изосорбида динитрата (изокет-аэрозоль).

Возможен также прием внутрь изосорбида динит­рата (кардикета) или изосорбид-5-мононитрата (эфокса 20) с целью профилактики приступов стенокардии напряжения. Но для появления терапевтической кон­центрации препарата в крови необходимо обеспечить его прием хотя бы за 0,5 ч до нагрузки при условии, что после приема пищи прошло не менее 2 ч. Для поддержания терапевтической концентрации в тече­ние более длительного времени изосорбид динитрат следует принимать каждые 4—6 ч.

Таблица.
Рекомендуемые для применения нитраты и их дозы

Препарат и лекарственная форма

Доза (разовая)

Начало действия

Продолжительность действия

Нитроглицерин (таблетки, спрей)

0,25—1 мг

1,5—2 мин

10—30 мин

Изосорбида динитрат (таблетки)

2,5-10 мг

3—5 мин

1-2 ч

Изосорбида динитрат (изокет-аэрозоль)

1,5-3 ,75мг

2—3 мин

Около 1 ч

Пероральные формы:

     

изосорбида динитрат (кардикет)

10—40 мг

30 мин

2-6 ч

изосорбида динитрат (кардикет ретард)

40-120 мг

1-1,5ч

8-14 ч

изосорбид-5-мононитрат (эфокс 20)

20 мг

30 мин

До 6 ч

изосорбид-5-мононитрат (эфокс лонг)

50 мг

1— 1,5ч

10— 16ч

Нитроглицерин (пластырь-депонит)

10 мг/сут

30—60 мин

8-12 ч

При приеме изосорбида динитрата (кардикета ре-тард) или его метаболита изосорбид-5-мононитрата (эфокса-лонг) в ретардированной форме эффект мо­жет проявиться только спустя 60—90 мин, но его про­должительность будет больше (до 14 ч). В настоящее время в клиническую практику успешно введена новая лекарственная форма изосорбид-5-мононитрата в виде капсул с бифазным высвобождением активного веще­ства (30% разовой дозы в 50 мг изосорбида-5-мононит-рата высвобождается немедленно после приема препа­рата и 70% — в течение последующих 14—16 ч). Приме­нение этой новой формы изосорбид-5-мононитрата позволяет достичь быстрого нарастания содержания активного вещества в крови в течение 20 мин после приема до терапевтической концентрации (100 нг/мл) и поддержания стабильного терапевтического уровня на протяжении 14—16 ч после приема [13]. Прием изосорбида-5-мононитрата в виде пролонгированных капсул с бифазным высвобождением активного веще­ства в утренние часы позволяет адаптировать антианги-нальную терапию к циркадному ритму возникновения приступов стенокардии [14]. Поэтому врач, исходя из особенностей физических нагрузок, их продолжитель­ности, может рекомендовать конкретный режим прие­ма соответствующей лекарственной формы препарата.

Основной проблемой при длительном лечении нит­ратами является развитие толерантности к ним, которая проявляется снижением их положительного влияния на физические возможности больного, что также под­тверждается исчезновением их влияния на показатели гемодинамики при сохранении достаточно высокой концентрации в крови. Толерантность при постоянной инфузии нитратов может возникнуть к концу 1-х суток, а при применении лекарственных форм с медленным и длительным высвобождением препарата (пластыри, ре-тардные формы или капсулы) — в течение нескольких дней [12]. Сегодня обсуждаются три возможных вари­анта ее происхождения: 1) наличие исходной рефрак-терности к нитратам, обусловленной имеющейся дис­функцией эндотелия; 2) наличие постепенно разви­вающейся толерантности, которая может быть связана с нейрогуморальной активацией, снижающей вазодила-тирующее действие нитратов; 3) наличие "истинной" толерантности, возникающей в результате уменьшения эффектов, опосредуемых через действие NO [15].

В клинической практике, по-видимому, наиболее часто встречающимся механизмом развития толерант­ности к нитратам является усиление синтеза вазокон-стрикторных факторов. Последнее возникает рефлек-торно как защитная реакция в связи с существенным снижением притока крови к сердцу. Простое доказа­тельство этого — учащение сердечного ритма после приема нитратов. Кроме того, присоединение к нитра­там артериолодилататора (апрессина) или вазодила-татора со смешанным и длительным действием (на­пример, лизиноприла) при лечении больных с сердеч­ной недостаточностью или перенесших инфаркт мио­карда привело в исследовании GISSI-3 к умеренному, но достоверному снижению летальности. В этом же исследовании терапия только нитратами не сопровождалась улучшением выживаемости больных в отда­ленные сроки. Очевидно, что артериолодилатирующее действие апрессина или лизиноприла тормозит дейст­вие вазоконстрикторных систем (катехоламинов, эн-дотелина и др.), что не позволяет развиться толерант­ности к действию нитратов.

В настоящее время продолжается поиск средств, которые предупреждали бы развитие толерантности к нитратам, в частности оценивается роль никорандила (активатор калиевых каналов). Однако пока соответст­вующих наблюдений, свидетельствующих о пользе та­кой терапии в клинике, не приведено.

Поэтому сегодня для этой цели рекомендуется со­блюдать такой режим приема нитратов, который обес­печивал бы отсутствие нитратов в крови в течение не менее 10ч. Этого можно достичь, если ретардированные формы принимать 1 раз в сутки, а обычные — 2 раза в первую половину дня. В остальное время только при необходимости для профилактики или купирования приступа стенокардии следует принимать нитроглице­рин или изосорбида динитрат в таблетках, но лучше в виде аэрозоля (изокет-спрей). Необходимость именно такого режима приема нитратов очень убедительно продемонстрирована в работе М. Kosmicki и соавт. [16]. Четырехкратный прием в сутки ретардной формы изо­сорбида динитрата в больших дозах быстро приводил к возникновению толерантности. Это доказывается тем, что дополнительный прием нитроглицерина уже спус­тя 7 дней не влиял на продолжительность пробы с нагрузкой, в то время как прием нитроглицерина под язык этими же больными в 1-й день терапии изосорби­да динитратом обеспечивал значительный прирост то­лерантности к физической нагрузке. В сравнительной группе больных в этом же исследовании было проде­монстрировано, что на фоне однократного в сутки приема изосорбида динитрата в ретардной форме в дозе 80— 120 мг толерантность к нитратам спустя 1 нед от начала терапии не возникала. Это доказывается тем, что допол­нительный прием нитроглицерина в 1-й и на 7-й дни приводил к одинаковому увеличению продолжитель­ности выполнявшейся нагрузки.

Взаимодействие нитратов с другими препаратами. В связи с распространением использования препа­ратов из группы силденафила (виагра) мужчинами пожилого возраста, которые нередко страдают ИБС, не рекомендуется применять нитраты в течение как минимум 24 ч после приема виагры или других препаратов данной группы. Это объясняется тем, что силденафил снижает тонус периферических артерий и может приводить к умеренному снижению АД. Дополнительный прием нитратов, которые также вы­зывают вазодилатацию, может способствовать даль­нейшему падению давления, иногда значительному и на длительное время [17].

Осторожность требуется также при использовании нитратов у больных, получающих другие вазодилата-торы (ингибиторы АПФ, антагонисты кальция), а так­же диуретики из-за возможности избыточного сниже­ния АД, особенно у больных, у которых систолическое АД не превышает 100—120 мм рт.ст. Более выражен­ную реакцию следует ожидать у больных, принимаю­щих дигидропиридиновые антагонисты кальция (ни-федипин, амлодипин, фелодипин и т.д.).

Пока остается нерешенным вопрос о взаимодейст­вии нитроглицерина, вводимого внутривенно, и гепари­на, которые должны использоваться у больных с ОКС. Поэтому сегодня следует рекомендовать, что в случае появления торможения действия гепарина на тромби-новое время и частично активированное тромбопла-стиновое время необходимо перейти на инфузию изо-кета. В настоящее время нет данных о том, что изокет уменьшает противосвертывающее действие гепарина.

Побочные действия нитратов и их предупреждение. Наиболее часто встречающимся побочным действием является головная боль, которая, вероятно, обусловле­на повышением внутричерепного давления в связи с вазодилатацией. Головная боль при первом приеме нитроглицерина возникает практически у всех боль­ных, поэтому первый прием предполагает использова­ние коротко действующего нитроглицерина в дозе 0,25 мг и менее. При отсутствии выраженной головной боли доза препарата удваивается. Головная боль спус­тя несколько дней уменьшается или исчезает, поэтому можно назначать препарат в терапевтической дозе. Боль уменьшается также после приема анальгетика или прикладывания льда на затылок.

После первого приема препарата или большой его дозы возможно развитие гипотонии или даже обморо­ка, особенно если больной находится в вертикальном положении. Гипотония или обморок обусловлены рез­кой дилатацией артериол и вен, уменьшением притока крови к сердцу, резким снижением сердечного выбро­са, которые не компенсируются учащением ритма. Первая помощь в этой ситуации заключается в принятии больным горизонтального положения с поднятием ног, редко может потребоваться внутривенное введе­ние плазмозаменяющего раствора. Поэтому первый прием нитратов начинают с малых доз и в домашних условиях, не дожидаясь приступа стенокардии. Во вре­мя терапии нитратами принятие алкоголя может спро­воцировать или усилить гипотонию.

Редким побочным действием является парадок­сальная реакция в ответ на прием нитроглицерина, которая заключается в возникновении брадикардии и гипотонии. Такая реакция устраняется с помощью введения атропина.

Заключение

Таким образом, нитраты продолжают широко ис­пользовать для лечения различных форм кардиаль-ной патологии. Сублингвальный прием нитроглице­рина в виде таблеток или спрея и изосорбида динит-рата в виде спрея (изокет-аэрозоль) остается "золо­тым стандартом" для купирования остро возникшей ишемии миокарда. Внутривенное введение нитратов служит методом выбора при лечении больных с ОКС. У больных со стабильной стенокардией нитраты яв­ляются препаратами, которые в экстренной ситуации наиболее гарантированно в течение нескольких ми­нут обеспечивают повышение толерантности к физи­ческому или эмоциональному стрессу и улучшают качество жизни больных. Эти препараты занимают также определенное место в обеспечении контроля острой и хронической застойной сердечной недоста­точности.

ЛИТЕРАТУРА
1. Ignarro L.J., Lipplon H., Edwards J.C. el at. Mechanism of vascular smooth muscle relaxation by organic nitrates, nitro- prusside and nitrous oxide: evidence for the involvement of S- nitroso thiols as active intermediates. J Pharmacol Exp Ther 1981;218:739—749.
2. Loscalzo J. N-asetylcysteine potentiates inhibition of plateled aggregation by nitroglycerin. J Clin Invest 1985;76:703—708.
3. Moncada S., HiggsA. The L-arginine - nitric oxide pathway. N Engl J Med 1993;329:2002-2012.
4. Jugdull B.I. Intravenous nitroglycerin unloading in acute myocar- dial infarction. Am J Cardiol 1991;68:52D—63D.
5. YusufS., WittesJ., Triedman L. Overview of results of randomised clinical trials in heart disease. Treatments following myocardial infarction. JAMA 1988;260:2088-2093.
6. ISIS-4 (Fourth international study of infarct survival) Collabo­ rative group. ISIS-4: randomaised factorial trial assessing early oral captopril, oral mononitrate, and intravenous magnesium sulfate in 58 050 patients with suspected acute myocardial infarction. Lancet 1995;345:669—685.
7. Groppo italiano per lo Studio della Soprawivenza nell infarto Mocardico. GISSI-3: effects of lisinopril and transdermal glyceryl trinitrate singly and together on 6 week mortality and ventricular function after myocardial infarction. Lancet 1994;343:1115— 1122.
8. Haial R., Leroy G. Cardiovascular therapeutics. Cross-sectional analysis of major clinical trials. Editions Prison-Roche 1999;346.
9. Cohn J.N., Archibald D.G., Zische S. et al. Effect of vasodilator therapy on mortality in chronic congestive heart failure: results of veterans administration Cooperative Study. A comparison of enalapril with hydralazine-isosorbide dinitrate in the treatment of chronic congestive heart failure. N Engl J Med 1991;325:303— 310.
10. Cohn J.N., Johnson G., Ziesche S. et al. A comparison of enalapril with hydralasine — isosorbide dinitrate in the treatment of chronic congestive heart failure. N Engl J Med 1991;325:303— 310.
11. Task Force Report. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic heart failure. Eur Heart J 2001;22:17:1527—1560.
12. AbramsJ. How to use nitrates. Cardiovasc Drugs Ther 2002;16:6:511—
514.
13. IngendaayA.,Klein G.,RehmK.D. el al. Vergleichende Pharmako- kinetik retardierter Mononitratpreparate (Comparative pharma- cokinetics of susteined-release mononitrate preparations). Munch Med Wschr 1987;3:34-36.
14. Hausmann D., Nikulla P., Hartwig C.-A. el al. ST-strecken — Analyse im 24-h Langzeit EKG bei Patienten vit stabiler Angina pectoris und angiographisch nachgeviesner Koronarsklerose. Kardiologie 1987;76:554-562.
15. Horowitz J.D. Tolerance induction during therapy with long — acting nitrates: how extensive is the "Collateral demage"? Car­ diovasc Drugs Ther 2004;18:1:11—12.
16. Kosmicki M.A., Szwed H., Sadowski Z Antiischemic response to sublingual nitroglycerin during oral administration of isosorbide dinitrate in patients with stable angina pectoris: when does cross tolerance occur? Cardiovasc Drugs Ther 2004;18:1:47—55.
17. Webb D.J., Muirhead G.J., WulffM. et al. Sildenafil citrate potentiates the hypotensive effects of nitric oxide donor drugs in male patients with stable angina. J Am Coll Cardiol 2000;36:25—31.

Поступила 20.03.05

 Здоровый образ жизни с современными технологиями Соглашение об использовании 
o1
Справочник »» Подробно о лекарствах »» UCB Pharma »» Кардиология