Справочник »» Подробно о лекарствах »» Novartis »» Безрецептурные препараты »» Ламизил
 Здоровый образ жизни с современными технологиями Соглашение об использовании 

Опубликовано в журнале:
«British Journal of Dermatology» 1994, № 130, p. 83-87

Лечение дерматофитии кожи коротким курсом крема Ламизил® 1%

E.G.V. Evans, R.A.J. Seaman, I.G.V. James.
Mycology Reference Laboratory, Department. University of Leeds and General Infirmary, Leeds, UK


Резюме

В многоцентровом, двойном слепом исследовании с параллельными группами изучена эффективность и безопасность однократного нанесения 1% крема Ламизил®, по сравнению с лечением дерматофитии стоп и дерматомикоза гладкой кожи/пахового дерматомикоза при нанесении этого же крема один раз в день в течение 3, 5 и 7 дней.

В исследование были набраны 78 пациентов, страдающих дерматофитией стоп (58 мужчин, 20 женщин; средний возраст 36 лет, интервал 19-80 лет), и 21 пациент, страдающий дерматомикозом гладкой кожи или паховым дерматомикозом (16 мужчин, 5 женщин; средний возраст 57 лет, интервал 22-72 года), поступивших в больницу общего профиля. Из них, 65 пациентов, страдающих дерматофитией стоп, и 14 пациентов с дерматомикозом гладкой кожи или паховым дерматомикозом, завершили исследование и были пригодны для оценки.

Через двадцать восемь дней после начала лечения 78%, 83%, 82% и 83% пациентов, страдающих дерматофитией стоп, были микологически излечены в группах лечения 1, 3, 5 и 7 дней, соответственно, и 'эффективно излечены' были 61%, 78%, 71% и 67%, соответственно.

Статистически значимая разница между группами лечения отсутствовала. Такой же высокий процент излечения наблюдали и у пациентов, страдающих дерматомикозом гладкой кожи и паховым дерматомикозом.

Через три месяца после начала лечения практически не было признаков рецидивов.

Это исследование показало, что имеются значительные потенциальные возможности краткосрочного применения 1% крема Ламизил®при лечении дерматомикозных инфекций кожи, о чем свидетельствует высокий процент излечения после однократного нанесения крема.


Дерматофитные инфекции широко распространены в среди всего населения. Например, оценки показывают, что дерматофития стоп встречается у 15% населения и распространенность ее выше у тех, кто регулярно посещает места общественного купания.

Местная противогрибковая терапия является общепринятым и успешным методом лечения дерматофитных инфекций кожи, но такие средства следует применять два или три раза в день с продолжительностью лечения до четырех недель.

Продолжительное время, требующееся для излечения, возможно обусловлено тем, что многие из применяемых противогрибковых средств оказывают, преимущественно фунгистатическое действие. Хотя эти средства обеспечивают высокий процент излечения, необходимость часто наносить препарат и большая продолжительность лечения часто приводят к тому, что плохо соблюдается режим лечения, что снижает процент излечения. Следовательно, возможность эффективного излечения при нанесении один раз в день в течение более короткого периода времени явилась бы значительным прогрессом в лечении этих заболеваний.

Ламизил® является синтетическим противогрибковым средством из класса аллиламинов, которое оказывает на дерматофитов первичное фунгицидное действие (2,3). Ранее было показано, что 1% крем Ламизил® является эффективным средством для лечения различных форм дерматофитоза, кандидоза кожи и отрубевидного лишая.4 В плацебо-контролируемом исследовании лечения дерматофитии стоп и дерматомикоза гладкой кожи/пахового дерматомикоза, процент микологического излечения (86-89%) был одинаково велик после 2- и 1-недельного периода лечения 1% кремом Ламизил® (5-9), что указывает на возможность использования даже более короткого периода лечения.

В настоящем сообщении представлены результаты двух двойных слепых исследований с параллельными группами, проведенных в больнице общего профиля, в которых мы сравнили эффективность и безопасность лечения дерматофитии стоп и дерматомикоза гладкой кожи/пахового дерматомикоза путем однократного нанесения в течение 7 дней основы крема, к которой был добавлен 1% Ламизил® в течение 1, 3, 5 или 7 дней.

Методы

Были проведены два отдельных исследования - одно при дерматофитии стоп и другое при дерматомикозе гладкой кожи и паховом дерматомикозе. В обоих исследованиях использовали одинаковый протокол, и они были одобрены комиссией по этике Королевской коллегии врачей общей практики (Royal College of General Practitioners).

В исследование включали пациентов мужского или женского пола в возрасте от 18 или старше, с клиническим диагнозом дерматофитии стоп (типа дерматомикоза стопы, т.е. межпальцевая инфекция), дерматомикоза гладкой кожи или пахового дерматомикоза, подтвержденным положительными данными микроскопии. Пациенты, у которых в последствии были получены отрицательные результаты посева или была обнаружена не дерматофитная инфекция, рассматривались как исключенные на поздней стадии, и их данные не учитывались при анализе. Женщины детородного возраста должны были пользоваться надежным методом контрацепции. Беременные или кормящие женщины, а также пациенты, принимавшие перорально Ламизил® в предшествующие 3 месяца, принимавшие другие системные противогрибковые средства в предшествующие 6 недель, получавшие местное противогрибковое лечение в предшествующие 7 дней или те, которые ранее участвовали в исследовании, были исключены из исследования.

Пациентам было разрешено продолжать прием сопутствующих лекарств по показаниям не связанным с грибковой инфекцией. Пациентов также специально опрашивали относительно применения ими безрецептурных противогрибковых препаратов. Перед включением в исследование, было получено письменное информированное согласие.

Затем, пациенты были рандомизированы (с использованием таблиц Fischer и Yates) в группы, в которых они должны были один раз в день наносить активный препарат течение 1, 3, 5 или 7 дней, с последующим нанесением только основы крема в течение 6, 4, 2 или 0 дней, соответственно, для сохранения двойного слепого характера исследования.

Каждому пациенту выдавали упаковку, содержащую семь тюбиков крема (по одному на каждый день недели), часть из которых содержала активное лекарство, а часть - только основу крема. Лекарственные средства для каждой группы лечения были упакованы, как указано в Таблице 1.

Таблица 1. Состав упаковок с лекарством для четырех групп лечения в данном исследовании.
Продолжительность
лечения
Дни
1 2 3 4 5 6 7
1 Л П П П П П П
3 Л Л Л П П П П
5 Л Л Л Л Л П П
7 Л Л Л Л Л Л Л
Л - Ламизил; П - плацебо

Каждый день пациенты должны были использовать соответствующий тюбик и наносить крем один раз в день вечером. Тюбики возвращали и взвешивали для того, чтобы убедиться в том, что были использованы все тюбики, и что тюбики использовали не более одного раза.

Пациенты приходили в больницу для оценки через 8, 14, 28 и 84 дней. Перед началом лечения и при каждом визите брали соскобы кожи и отправляли для микологического исследования в центральную лабораторию в г. Лидс. Исследование заключалась в прямой микроскопии в 20% KOH и посеве на агар Сабуро с глюкозой (плюс 0.05% хлорамфеникол и 0.5% (вес.об.) актидион) при 27°C в течение до 2 недель.

Признаки и симптомы инфекции (эритема, пустулы, шелушение, образование корки, образование пузырьков и зуд) оценивали по следующей шакале: 0= отсутствуют, 1=слабые, 2=умеренные, 3=сильные, и, в результате, получали клиническую оценку (максимальная оценка 18). Все нежелательные явления, наблюдавшиеся в течение исследования, регистрировали и оценивали по шкале: 1=слабое, 2=умеренное, 3=сильное.

Основной конечной точкой исследования был день 28. Для изучения рецидивов был добавлен визит через 84 дня. Пациентов считали микологически излеченными, если у них были отрицательные данные микроскопии и посева. Микологически излеченных пациентов, с общей оценкой признаков и симптомов менее 2 (при условии, что она складывалась из двух оценок 'слабое' и не содержала ни одной оценки 'умеренное') считали 'эффективно излеченными'. Все другие исходы рассматривали как отсутствие эффективного излечения. Анализ проводили на популяции с назначенным лечением, и группы лечения сравнивали по критерию хи-квадрат.

Результаты

В исследование были набраны семьдесят восемь пациентов, страдающих дерматофитией стоп (58 мужчин, 20 женщин; средний возраст 36 лет, интервал 19-80 лет). Тринадцать пациентов позднее были исключены (12 с отрицательными данными микологического исследования на исходном уровне; один применял другое местное противогрибковое средство), в результате осталось 65 пациентов, страдающих дерматофитией стоп и пригодных для оценки. В исследование был включен двадцать один пациент, страдающий дерматомикозом гладкой кожи или паховым дерматомикозом (16 мужчин, 5 женщин; средний возраст 37 лет, интервал 22-72 лет); 7 пациентов были позднее исключены (четверо с отрицательными данными микологического исследования на исходном уровне, один с инфекцией Candida, один с отрубевидным лишаем и один не явившийся после визита включения), в результате осталось 14 пациентов, страдающих дерматомикозом гладкой кожи/паховым дерматомикозом и пригодных для оценки. Малое число пациентов не позволило провести статистически значимое сравнение групп лечения при этом показании. s#446 Напольные, золотые, настенные, наручные часы. Напольные, настенные, настольные часы.

Данные об инфицирующих микроорганизмах показаны в Таблице 2. Как и ожидалось, большинство пациентов были инфицированы Trichophyton rubrum.

Таблица 2. Инфицирующие микроорганизмы в группах пациентов с дерматофитией стоп и дерматомикозом гладкой кожи/паховым дерматомикозом.
  Микоз стопы Микоз туловища
Trichophyton rubrum 43 11
Trichophyton mentagrophytes 19 1
T.rubrum/T. mentagrophytes 2  
Epidermophyton flocossum 1  
Microsporum canis   2
Candida albicans   1
Malassezia furfur   1

Процент микологического излечения при дерматофитии стоп и дерматомикозе гладкой кожи/паховом дерматомикозе через 28 и 84 дней показан в Таблица 3.

Таблица 3. Число и процент (в скобках) микологически излеченных пациентов (отрицательные данные микроскопии и посева).
Продолжительность
лечения
Микоз стопы Микоз туловища
День 28-й День 84-й День 28-й День 84-й
1 14/18 (78) 17/18 (94) 4/4 (100) 3/4 (75)
3 15/18 (83) 12/18 (67) 2/4 (50) 2/4 (50)
5 14/17 (82) 15/17 (88) 1/2 (50) 2/2 (100)
7 10/12 (83) 11/12 (92) 4/4 (100) 4/4 (100)
*P
†P
0.97
1.00
0.09
0.15
   

У пациентов, страдающих дерматофитией стоп, процент микологического излечения был выше во всех четырех группах лечения: через 28 дней он варьировал от 78% в группе 1-дневного применения активного лекарства до 83% в группе 7-дневного применения активного лекарства. Статистически достоверная разница в микологическом излечении между этими группами отсутствовала (P=0.97).

В целом, процент микологического излечения был выше при визите через 84 дня, чем при визите через 28 дней.

Число пациентов, страдающих дерматомикозом гладкой кожи и паховым дерматомикозом, было слишком малым для того, чтобы сделать достоверные выводы.

Однако, из этих результатов ясно, что после лечения активным лекарством был достигнут высокий процент микологического излечения.

Изменения во времени средних оценок признаков и симптомов при дерматофитии стоп и дерматомикозе гладкой кожи/паховом дерматомикозе показаны на Рис. 1 и 2. Для этих двух типов дерматомикоза признаки и симптомы быстро уменьшались во всех четырех группах лечения и продолжали снижаться в течение последующего периода контрольного наблюдения.

Рис. 1. Средняя суммарная оценка признаков и симптомов по группам лечения при дерматофитии стоп.

Рис. 2. Средняя суммарная оценка признаков и симптомов инфекции по группам лечения при дерматомикозе гладкой кожи/паховом дерматомикозе.

Число и процент пациентов 'эффективно излеченных' через 28 дней и 84 дня показаны в Таблице 4.

Таблица 4.
Продолжительность
лечения
Микоз стопы Микоз туловища
День 28-й День 84-й День 28-й День 84-й
1 14/18 (78) 17/18 (94) 4/4 (100) 3/4 (75)
3 15/18 (83) 12/18 (67) 2/4 (50) 2/4 (50)
5 14/17 (82) 15/17 (88) 1/2 (50) 2/2 (100)
7 10/12 (83) 11/12 (92) 4/4 (100) 4/4 (100)
*P
†P
0.75
0.75
0.12
0.13
   
*- Критерий хи-квадрат, односторонний
†- Точный критерий Фишера
s#0

Для пациентов, страдающих дерматофитией стоп, доля эффективно излеченных варьировала от 61% в группе с нанесением активного препарата в течение 1 дня до 78% группе с нанесением активного препарата в течение 3 дней. Статистически достоверная разница между четырьмя группами лечения отсутствовала (P=0.75). Также как и в предыдущем случае, не было проявлений рецидивов через 84 дня, при этом общее число пациентов, отнесенных к 'эффективно излеченным', возрастало в период контрольного наблюдения после 28 дней лечения.

У пациентов, страдающих дерматомикозом гладкой кожи/паховым дерматомикозом, процент 'эффективно излеченных' пациентов также был высоким, при этом наибольшее число пациентов было эффективно излечено к визиту через 84 дня. Следует отметить, что два пациента исключенные из анализа в связи с тем, что у них была инфекция дрожжевым грибком (один кандидоз и один отрубевидный лишай), были рандомизированы в группу лечения активным препаратом в течение 1 дня, и оба оказались микологически излечены и 'эффективно излечены' через 28 дней и через 84 дня.

Было зарегистрировано только одно нежелательное явление, а именно, слабый зуд на спине у пациента с дерматофитией стоп в группе лечения активным препаратом в течение 5 дней. Связь этого явления с исследуемым препаратом не была установлена.

Обсуждение

В данном исследовании однократное применение 1% крема Ламизил® с последующим нанесением основы крема в течение 6 дней, приводило к такому же высокому проценту излечения при дерматофитии стоп и дерматомикозе гладкой кожи/паховом дерматомикозе, как и нанесение активного препарата в течение 7 дней. Действительно, процент излечения был сравним со значениями, полученными в исследованиях 2-недельным периодом лечения.(6,8)

Через 4 недели после начала лечения и через 12 недель контрольного наблюдения пациентов с дерматофитией стоп или дерматомикозом гладкой кожи/паховым дерматомикозом не было обнаружено статистически достоверной разницы ни в микологическом излечении, ни в 'эффективном излечении' между группами лечения активным препаратом в течение 1, 3, 5 и 7 дней.

Высокий процент микологического излечения через 12 недель (94% в группе лечения активным препаратом в течение 1 дня) особенно показателен, с учетом того, что такой период контрольного наблюдения является относительно продолжительным, по сравнению с тем, который использовали в большинстве исследований местного лечения противогрибковыми препаратами.

Продолжительность лечения влияла на процент 'эффективно излеченных’ пациентов с дерматофитией стоп через 12-недель периода контрольного наблюдения (Таблица 4): 61% после однократного нанесения активного препарата, по сравнению с 92% после 7 дней лечения. Однако, эта разница не была статистически значимой и могла быть следствием относительно малого числа пациентов в каждой группе лечения. Тем не менее, следует учесть, что очень краткосрочное применение активного препарата связано с большим числом рецидивов или повторной инфекции, что требует дальнейшего исследования. Однако, следует принять во внимание средние клинические оценки (Рис. 1 и 2), которые обнаруживали неуклонное и значительное улучшение в ходе исследования, независимо от длительности периода лечения.

Высокий процент излечения обнаруженный в данном исследовании при такой малой продолжительности лечения, скорее всего, обусловлен следующими причинами:

(i) первичным фунгицидным действием тербинафина,
(ii) сохранением тербинафина в роговом слое (известно, что он сохраняется в фунгицидной концентрации в течение до 7 дней после прекращения местного лечения при нанесении 1% крема тербинафина один раз в день в течение 7дней(10)) и
(iii) дополнительным продлением его действия в результате нанесения основы крема в течение еще 6 дней, которая могла играть роль химической окклюзивной повязки, помогая дольше сохранять высокий уровень тербинафина в роговом слое.

Тот факт, что однократное нанесение 1% крема тербинафина позволяет получить процент излечения дермотофитоза кожи, сравнимый с таковым при значительно более продолжительном лечении, представляет большой интерес, даже если допустить, что продолжение нанесения основы крема в течение последующих 6 дней могло повлиять на полученный результат.

Эти данные указывают на значительные потенциальные возможности краткосрочного лечения 1% кремом тербинафина при лечении дермотофитоза кожи.

ЛИТЕРАТУРА

1. Sud IJ, Feingold DS. Механизмы действия противогрибковых имидазолов. / Invest Dermalol 1981; 76: 438-41
2. Petranyi G, Meingassner JG, Meith H. Противогрибковая активность in vitro тербинафина, производного аллиламина. Antimicrob Agents Cemother 1987; 31: 1365-8
3. Clayton YM. Активность тербинафина in vitro. Clin Exp Dermalol 1989; 14: 101-3
4. Villars V, Jones TC. Клиническая эффективность и переносимость тербинафина (Lamisil®) - нового местного и системного фунгицидного препарата при лечении дерматомикозов. Clin Exp Dermatol 1989; 14: 124-7
5. Millikan LE. Эффективность и переносимость местного применения тербинафинапри при лечении пахового дерматомикоза. J Am Acad Dermalol 1990; 23: 795-9
6. Greer DL. Jolly HW Jr. Лечение пахового дерматомикоза местным применением тербинафина. J Am Acad Dermatol 1990; 23: 800-4
7. Evans EGV. Shah JM, Joshipura RC. Однонедельное лечение дерматомикоза гладкой кожи и пахового дерматомикоза 1% кремом тербинафина (Lamisil®): плацебо-контролируемое исследование. J Dermatol Treatment 1992: 3: 181-4
8. Evans EGV, James IGV, Joshipura RC. Двухнедельное лечение дерматофитии стоп 1% кремом тербинафина (Lamisil®): плацебо-контролируемое исследование. J Dermatol Treatment 1991; 2: 95-7
9. Berman B. Ellis C. Leydon J и др. Эффективность 1% крема тербинафина при однонедельном применении дважды в день при лечении межпальцевой дерматофитии стоп. J Am Acad Dermatol 1992; 26: 956-60
10. Hill S, Thomas R, Smith SG, Finlay AY. Кинетика тербинафина в роговом слое кожи при местном применении: фунгицидная концентрация при краткосрочном курсе лечения. Br J Dermalol 1991; 125: 482 (Abstr.)

 Здоровый образ жизни с современными технологиями Соглашение об использовании 
o1
Справочник »» Подробно о лекарствах »» Novartis »» Безрецептурные препараты »» Ламизил