Справочник »» Подробно о лекарствах »» Novartis »» Безрецептурные препараты »» Ламизил
 Здоровый образ жизни с современными технологиями Соглашение об использовании 

Противовоспалительная активность противогрибковых препаратов

Rosen T., Schell B.-J., Orengo I. Int. J. Dermatol. 1997, 36: 788-792

Резюме
Предпосылки
Хотя комбинированные лекарственные средства - стероид/противогрибковый препарат - очень широко используются, их применение связано с потенциальными недостатками. Противогрибковые препараты, обладающие самостоятельной противовоспалительной активностью, которые способны вызвать быстрое симптоматическое улучшение, и, в то же время, обеспечить противогрибковое лечение, могли бы быть очень полезными.
Цель
Целью нашей работы было исследовать противовоспалительную активность патентованных противогрибковых препаратов in vivo в экспериментальной модели на человеке.
Методы
С использованием двойного слепого, контролируемого протокола мы оценили сравнительную способность противогрибковых препаратов подавлять ожидаемую замедленную эритемную реакцию после облучения человека in vivo ультрафиолетом B (УФ-B) от имитатора солнечного излучения.
Результаты
Имеющиеся в настоящее время препараты группы аллиламина и циклопирокс оламин обладали наиболее сильными противовоспалительными свойствами, а кетоконазол имел промежуточную противовоспалительную активность в этих экспериментальных условиях. Эти препараты были лучше оксиконазола, эконазола и 2.5% гидрокортизона.
Выводы
Некоторым противогрибковым препаратам присуща противовоспалительная активность, хотя точный механизм ее остается неясным.

Имеется много эффективных средств для местного лечения поверхностных грибковых инфекций. Поскольку такие заболевания могут сочетаться с выраженным воспалением, многие дерматофитозы и случаи кандидомикоза лечили комбинацией стероид/противогрибковое лекарственное средство.

Несмотря на то, что осторожное применение таких препаратов часто дает хорошие результаты1, такой способ сомнителен как с практической, так и с теоретической точки зрения.

Комбинированные средства стероид/противогрибковый препарат могут вызвать ряд нежелательных действий, главным образом, за счет свойств стероидного компонента. С теоретической точки зрения возникают опасения возможности неблагоприятного влияния стероидного компонента на активность противогрибкового компонента, тем самым ухудшая излечение или способствуя возникновению рецидивов.

Было бы действительно благоприятно, если бы противогрибковое лекарственное средство могло бы оказывать одновременно эффективное противогрибковое и противовоспалительное действие.

Получено значительное количество данных, которые подтверждают утверждения о том, что противогрибковым препаратам присуща противовоспалительная активность.2-18 Значительная часть этих работ была проведена или in vitro2-6 или опытах на животных,2,7-9 однако значение их для инфицированных людей остается неясным.

Кроме того, в некоторых из имеющихся литературных данных проведено сравнение терапевтического действия комбинации стероид/противогрибковый препарат с действием только противогрибкового препарата.10-16 Равное уменьшение признаков и симптомов свидетельствует о сходной противовоспалительной активности, но не было получено прямых доказательств этого свойства.

Аналогичным образом, эффективность противогрибковых средств в лечении предположительно неинфекционных "воспалительных" заболеваний17 указывает на возможную противовоспалительную активность, но не доказывает ее.

Наконец, в большинстве опубликованных работ, независимо от методологии, рассматривается предполагаемая противовоспалительная активность только одного из противогрибковых препаратов.18-19 Это делает практически невозможным значимое сравнение различных средств.

Вследствие недостаточности такой информации, мы попытались оценить и сравнить противовоспалительную активность нескольких противогрибковых препаратов в опытах на человеке in vivo. Мы провели рандомизированное, двойное слепое контролируемое исследование с использованием эритемной реакции на ультрафиолетовый (УФ) свет.

Материалы и методы

Двадцать здоровых взрослых добровольцев европейской расы, в возрасте от 25 до 53 лет (3 мужчины и 17 женщин), были включены в это двойное слепое исследование. Все испытуемые удовлетворяли заранее определенным критериям включения.

Добровольцев исключали по следующим основаниям: (i) применение известных фотосенсибилизирующих лекарственных средств; (ii) воздействие известного фотосенсибилизирующего химического соединения; (iii) известная фоточувствительность; (iv) использование солнцезащитных средств на исследуемом участке кожи в любое время в ходе данного исследования; (v) применение системных или местных противовоспалительных или иммуномодулирующих лекарств в ходе данного исследования; (vi) известная повышенная чувствительность к любому из исследуемых лекарственных средств: и (vii) использование любого исследуемого лекарства или способа в течение 30 дней до или в ходе данного исследования.

После оформления информированного согласия испытуемых, не подвергающуюся воздействию солнечного света кожу вентральной стороны предплечья облучали в нескольких местах с использованием точечного имитатора солнечного излучения на 150-Вт ксеноновой лампе (Модель 1148, Solar Light Company, Филадельфия, США) с УФ-B (длина волны, 290-320 нм) с плотностью потока энергии 2.0×l03 Дж м-2 с-1. Этот предварительный этап служил для определения индивидуальной минимальной эритемной дозы (МЭД).

Каждому добровольцу выдавали картонный трафарет с восемью 1-см окошками и давали инструкцию наносить определенное количество (0.05 cm3) исследуемого крема в каждом из семи окошек. В восьмое окошко не наносили никакого лекарственного средства (контроль).

Каждому испытуемому выдавали кодированные шприцы (A-G) с исследуемыми лекарственными средствами; код шприца соответствовал коду на трафарете. То лекарственное средство, которое нужно было нанести в каждое из окошек, определяли с помощью таблицы случайных чисел, и ни испытуемый, ни исследователь не знали эту информацию (двойное слепое исследование).

Исследуемые кремы наносили на соответствующие площадки кожи два раза в день в течение 2 дней. На третий день, примерно через 10-12 часов после последнего нанесения и после тщательной очистки кожи, каждый из предварительно обработанных таким образом участков и контрольный участок облучали УФ-B от ксеноновой дуговой лампы в дозе в два раза большей начальной МЭД для данного испытуемого. Исследуемые кремы наносили сразу же и через 12 часов после облучения.

В число исследуемых препаратов входили: 2.5% крем гидрокортизона (Hytone®), 1% крем тербинафина (Lamisil®), 1% крем циклопирокс оламина (Leprox®), 1% крем нафтифин гидрохлорида (Naftin®), 2% крем кетоконазола (Nizoral®), 1% крем оксиконазол нитрата (Oxistar®) и 1% крем эконазол нитрата (Spectazole®).

Через двадцать четыре часа после УФ-B облучения оценивали эритемы на этих участках кожи. Эта оценка была стандартизирована и соответствовала шкале от 0 до 5 на основе сравнения с цветом таблицы с различными оттенками цветов от розового до красного (Pantone Colors 706U-710U, Pantone Color Selector 1000; компания Esselte Pendaflex Corporation, Гарден сити, Нью-Йорк).

Результаты

Для этих оценок, полученных для каждого исследуемого препарата и для контрольного участка, получали средние значения, стандартное отклонение и стандартную ошибку. Эти результаты показаны в Таблице 1. Результаты анализировали с помощью однофакторного анализа с помощью знакового рангового критерия Уилкоксона (Wilcoxon).

Препарат циклопирокс оламин имел наименьшую среднюю оценку и оказывал статистически большее ингибирование эритемы, индуцированной УФ-B облучением, по сравнению с контролем (p≤0.003), оксиконазолом (p≤0.001), эконазолом (p≤0.001), гидрокортизоном (p≤0.001) и кетоконазолом (p≤0.001). Не было статистически значимой разницы между кремом циклопирокса и кремами тербинафина или нафтифина.

Как и ожидалось, нафтифин и Ламизил® проявляли статистически большую противовоспалительную активность в этой системе, по сравнению с эконазолом (p≤0.002 for обеих), оксиконазолом (p≤0.0001 и 0.001, соответственно), гидрокортизоном (p≤0.001 и 0.007, соответственно), и контролем (p≤0.001 для обоих), однако, статистически достоверная разница между нафтифином и тербинафином отсутствовала.

Кетоконазол оказался лучше эконазола (p≤0.01), гидрокортизона (p≤0.009) и контроля (p≤0.001). Не было статистически значимой разницы между кетоконазолом и оксиконазолом.

Эконазол, оксиконазол, и гидрокортизон проявили значительно более сильное противовоспалительное действие по сравнению с контролем (p≤0.0002, 0.0002 и 0.01 соответственно); однако, эти средства были эквивалентны при сравнении их между собой.

Можно заключить, что циклопирокс оламин и два аллиламиновых средства проявили наибольшее противовоспалительное действие в отношении эритемы индуцированной УФ-B облучением. Кетоконазол проявлял промежуточную противовоспалительную активность, в то время как другие исследованные средства проявляли наименьшую эффективность в этой модели in vivo на человеке.

Обсуждение

Точная последовательность событий, в ходе которой в организме человека формируется иммунологическая защита против дерматофитов, неизвестна. По-видимому, основная начальная реакция представляет собой замедленную реакцию гиперчувствительности, модулируемую активированными лимфоцитами и макрофагами.20-22 Цитокины и метаболиты арахидоновой кислоты, высвобождаемые при этой активации, возможно, вызывают привлечение дополнительных фагоцитов (таких как нейтрофилы), хемотаксис и пролиферацию тучных клеток.

Действительно, в состав клеточного инфильтрата, появляющегося в местах воспалительного дерматофитоза, входят тучные клетки, полиморфноядерные лейкоциты, лимфоциты, и макрофаги.23 Активация комплемента дерматофитами может вызвать образование факторов хемотаксиса, которые еще более усиливают накопление клеток, отвечающих за воспаление; продукты комплемента могут также способствовать связыванию грибов с фагоцитами.24,25

С учетом этих событий, развивающихся на клеточном уровне, кажется вероятным, что метаболиты арахидоновой кислоты, высвобожденные из инфицированных кератиноцит (напр., ПГ-Е2; и ПГ-F), активированные макрофаги (напр., ПГ-Е2 и ЛТ-B4) и агрегированные нейтрофилы (напр., ЛТ-B4) входят в число растворимых медиаторов клинической реакции вазодилатации ("воспаление"). При пролиферации тучных клеток в местах острого дерматофитоза, высвобождение гистамина может играть, по крайней мере, некоторую роль в развитии клинических симптомов зуда и/или такого клинического признака, как эритема.

Таблица 1 Оценки эритемы после УФ-B облучения в дозе 2 МЭД в сочетании с местным нанесением исследуемых препаратов
ПрепаратМинимальнаяМаксимальнаяСредняяСтд. отклонениеСтд. ошибка
Циклопирокс0.004.002.151.260.28
Нафтифин0.004.002.400.940.21
Ламизил0.005.002.501.140.25
Кетоконазол0.005.002.951.090.24
Оксиконазол2.005.003.450.680.15
Эконазол3.004.003.900.500.11
Гидрокортизон2.005.003.850.870.19
Контроль3.005.004.303.510.12
N=20 для всех исследуемых препаратов и контроля. Оценки по шкале до 0 (нет эритемы) до 5 (сильная эритема).

Во многих отношениях кожная реакция на УФ облучение сходна с предполагаемой в настоящее время схемой воспалительной реакцией на дерматофитную инфекцию. Метаболиты арахидоновой кислоты скорее всего являются основными растворимыми медиатором развития замедленной эритемы, индуцированной УФ-B облучением; высвобождение гистамина также возможно вносит вклад в эту реакцию, в основном, путем усиления синтеза простагландинов.26

Таким образом, ингибирование индуцированной УФ-B эритемы, служит показателем общей способности уменьшать или подавлять воспалительную реакцию на дермотофитоз, не потому, что они имеют в точности одинаковый механизм, но поскольку у них имеются общие медиаторы и модуляторы.

Наше двойное слепое, сравнительное исследование in vivo показало, что патентованные противогрибковые препараты в различной степени обладают противовоспалительной активностью, измеренной по способности уменьшать развитие эритемы у человека после УФ-B облучения. Препараты перед облучением наносили так, чтобы дать им возможность ингибировать синтез растворимых медиаторов воспаления, а после облучения их наносили для того, чтобы они могли ингибировать синтез и высвобождение медиатора и/или привлечение или пролиферацию клеток. Определение точного механизма противоспалительного действия противогрибкового препарата не являлось целью нашего исследования; оно должно было только определить, имеется ли такая активность.

Патентованные препараты, содержащие аллиламины (нафтифин и Ламизил®) и гидроксипиридон (циклопирокс оламина) оказались наиболее эффективными противовоспалительными средствами из всех тестированных препаратов. Имеются многочисленные литературные данные, которые подтверждают эти выводы.

Практически во всех ранее опубликованных работах, в которых обнаружена противовоспалительная активность аллиламинов, имеется нафтифин. В исследованиях, в которых сравнивали клиническую эффективность 1% крема нафтифина с эффективностью комбинации имидизол/кортикостероид, отмечено одинаковое начальное симптоматическое улучшение, которое сочеталось с большим процентом клинического/микологического излечения и меньшим процентом рецидивов для испытуемых, леченных нафтифином. Это различие сохранялось независимо от того, имел ли стероидный компонент комбинации меньшую силу (гидрокортизон),10 среднюю силу (триамцинолон),11,15 или высокую силу (бетаметазон дипропионат).14 В аналогичных исследованиях с одним средством нафтифин подавлял ожидаемую воспалительную реакцию после УФ-B облучения.18

Исследования in vitro показывают, что противовоспалительная активность нафтифина может быть отчасти обусловлена ингибированием функции нейтрофилов (включая хемотаксис) благодаря связыванию лекарства со стеринами клеточной мембраны.5 Другие исследования in vitro показали, что нафтифин может ингибировать пути синтеза с участием 5-липоксигеназы.8

Хотя аналогичных исследований с Ламизил® не проводилось, одинаковая активность Ламизил® и нафтифина, обнаруженная в данном исследовании, не является неожиданной в виду их биохимического сходства.

Циклопирокс оламин также показал хорошие характеристики при клиническом сравнении с комбинацией стероид/противогрибковые средства,12 хотя недавно были получены противоположные данные.1 Испытание in vitro убедительно показало, что этот агент проявляет противовоспалительную активность посредством блокирования каскада арахидоновой кислоты: ингибирования опосредованного 5-липоксигеназой синтеза лейкотриенов и опосредованного циклооксигеназой синтеза простагландинов, а также ингибирования высвобождения различных простагландинов, образующихся при участии циклооксигеназы.7,8

Из трех испытанных препаратов имидизола кетоконазол имел наибольшую противовоспалительную активность в наших экспериментальных условиях. При нанесении убитых стафилококков на кожу морских свинок, кетоконазол проявлял противовоспалительную активность, равную активности слабого кортикостероида (1% гидрокортизон). С использованием теста in vitro на нейтрофилах крысы, Beetens и др.2 показали, что кетоконазол подавлял синтез лейкотриенов с участием 5-липоксигеназы. Кроме того, той же группой исследователей было обнаружено зависящее от дозы подавление индуцированного антигенами сокращения бронхов у морских свинок; эта реакция также была опосредована метаболитами арахидоновой кислоты, образующимися при участии 5-липоксигеназы. Эти результаты были подтверждены другими авторами, хотя нафтифин и циклопирокс оламин оказались в этом отношении лучше.8 Кроме того, кетоконазол усиливал, а не подавлял высвобождение медиаторов циклооксигеназного пути (напр., простагландина).8 Совсем недавно было показано, что кетоконазол (а также другие азолы) непосредственно ингибируют активность кальмодулина.4 Этот кальций-связывающий белок является важным регулятором различных клеточных процессов, включая синтез простагландина и высвобождение гистамина из тучных клеток. Таким образом, соединения группы азолов могут оказывать противовоспалительное действие. Однако циклопирокс, который проявлял сильные антифлогистическое свойства в нашем исследовании, а также в других исследованиях, допускающих прямое сравнение, ингибировал активность кальмодулина вдвое меньше чем кетоконазол.17

Остальные исследованные соединения группы азолов - эконазол и оксиконазол - были эквивалентны 2.5% гидрокортизону в этом тесте и были лучшими, чем контроль. Эти средства проявляли меньшую противовоспалительную активность, чем аллиламины, циклопирокс и кетоконазол. Несмотря на биохимическое сходство, не все азолы могут проявлять равную противовоспалительную активность. Например, бифоназол (азоловый препарат, еще не выпущенный в продажу в США), обнаруживает выраженную противовоспалительную активность в различных тестах, включая реакцию на внутрикожное введение гистамина у человека, образование лейкотриенов лейкоцитами человека, ингибирование кальмодулина, и в сравнительных клинических исследованиях с комбинацией противогрибковый препарат/стероид.1,19,26

Важно отметить, что противовоспалительные свойства, определяемые в этом исследовании, не связаны с простым поглощением УФ света (напр., эффектом "экранирования"). По крайней мере, в одном прямом измерении было показано, что такая активность минимальна.13 Кроме того, между последним нанесением различных исследуемых препаратов и УФ облучением проходило значительное время, а эффект экранирования не может сохраняться в течение 10 и более часов. Наконец, перед УФ облучением кожу очищали, что также сводило к минимуму возможную остаточную экранирующую активность исследуемых материалов.

Выводы

В этом исследовании предпринята попытка более точно определить противовоспалительную активность, присущую коммерческим препаратам местных противогрибковых средств.

В наших экспериментальных условиях, препараты нафтифин, Ламизил® и циклопирокс обладали наибольшей противовоспалительной активностью.

Однако, для более всесторонней оценки, требуются дополнительные исследования с использованием других методов измерения воспалительных реакций in vivo у человека.

Список литературы

  1. Samson С., Peers E., Witer-Sperry R. et al. ‘Clotrmazole/ betamethasone dipropionate-lotrisone—an antifungal/ steroid combination for treatment of cutaneous dermatophyte infections’. In: Maibach HI. ed. Topical Corttcosteroids. Basel: Karger, 1992: 318-334
  2. Beetens JR, Loots W. Somers Y. et al. ‘Ketoconazole inhibits the biosynthesis of leukokotrienes in-vitro and in-vivo’. Biochem Pharmacol 1986; 35: 883-891
  3. Bremm KD, Plempel M. ‘Modulation of leukotriene metabolism from human polymorphonuclear granulocytes by bifonazole’. Mycoses 1991: 34: 41-45
  4. Hegemann L., Toso SM., Lahijani KI. et . ‘Direct interaction of antfungai azole derivatives to calmoduim: a possible mechanism for their therapeutic activity’. J Invest Dermatol 1993; 100: 343—346
  5. Solomon BA, Lee WL, Geen SC et ai.’ Modification of neutrophil functions by nartifine’. Br ] Dermatol 1993; 128: 393-398
  6. Steihilber D, Jaschonek K. Knospe J et ai.’ Effects of novel antfungal azole derivatives on the 5-lipoxygenase and cyclooxygenase pathways’. Drug Research 1990; 40: 1260-1163
  7. Abrams BB, Hanel H, Hoehler T. ‘Ciclopirox olamine: a hydroxypyridone antifungal agent’. Clin Dermatol 1991; 9: 471-477
  8. Smith-Kurtz E, Maddalena ME, Hellyer L, et ai. ‘Evaluation and comparison of the anti-inflammatory activity of antimycotic agents’. Poster Exhibit, American Academy of Dermatology, 1991
  9. Van Cutsem J, Van Ferven F, Cauwenbergh G et ai.’ The anti-inflammatory effects of ketoconazole: a comparative study with hydrocortisone acetate in a model using living and killed Staphylococcus aureus on the skin of guinea pigs’. J Am Acad Dermatol 1991; 25: 257-261
  10. Evans EGV, James IGV, Seaman RAJ, et al.’ Does naftifine have anti-inflammatory properties? A double-blind comparative study with 1% clotrimazole—1% hydrocortisone in clinically diagnosed fungal infections of the skin’. Br J Dermatol 1993; 129: 437-442
  11. Friedrich HC, Haas PJ, Tronnier HA. ‘Comparison of treatment with naftifine and with a combination of a corticosteroid and an imidazole derivative. Aktuel Dermatol 1985; n: 77-80
  12. Lassus A, Molting KS, Saropoulos C. ‘Comparison of ciclopirox olamine 1% cream with ciclopirox 1%-hydrocortisone acetate i% cream in the treatment of inflamed superficial mycoses’. Clin Therapeutics 1988; 10: 594-599
  13. Mertens RJJ, Morias J, Verhamme G. ‘A double-blind study comparing Daktacort, miconazole and hydrocortisone in inflammatory skin infections’. Dermatologica 1976; 153: 228-235
  14. Smith EB, Breneman DL, Griffith RF, et al.’ Double-blind comparison of naftifine cream and clotrimazole/ betamethasone dipropionate cream in the treatment of tinea pedis’. J Am Acad Dermatol 1992; 26: 125-127
  15. Tronnier H. ‘Inflammatory dermatomycoses: comparative study of naftifine and a combination of a corticosteroid and an imidazole derivative’. Mykosen 1987; 30 (Suppl 1): 78-87
  16. Nada M, Hanafi S, Al-Omari H, et ai. ‘Naftifine versus miconazole/hydrocortisone in inflammatory dermatophyte infections’. Int J Dermatol 1994; 33: 570-572
  17. Hegemann L, Stettendorf S. ‘The use of annfungal azole derivatives in inflammatory skin disorders’. J Geriatric Dermatol 1993; 1: 28-37
  18. Jung EG. ‘The аnti-inflammatorv efficacy of naftifine as evaluated from the erythema response to ultraviolet light’. Mykosen 1987; 30 (Suppi 1): 88-91
  19. Petri H, Tronnier H. Haas P. ‘Investigations into the anti-inflammatorv effect of bifonazoie’. In: Hav RJ. ed. Advances in Topical Antifungeal Therapy. Berlin-Heidelberg: Springer-Verlag. 1986: 26-31
  20. Krebs S. Greenberg J, Jesrani K. 'Temporal correlation of lymphocyte blastogenesis skin test response and erythema during dermatophyte infections. Clin Exp Immunol 1977; 26: 526-530
  21. Dahl MV. ‘Immunological resistance to dermatophyte infections’. Adv Dermatol 1987; 2: 305-310
  22. Jones HE. ‘Immune response and host resistance of humans to dermatophyte infection’. J Am Acad Dermatoi 1993; 28: 812-819
  23. Calderon RA. ‘Immunoregulation of dermatophytosis’. Crit Rev Microbiol 1989: 16: 339-368
  24. Swan JW, DahJ MV, Coppo PA. et al. ‘ Complement activation by Trichophytm rubrum’. J Invest Dermatol 1983; 80: 156-158
  25. Dahl MV, Carpenter R. ‘Polymorphonuclear leukocytes, complement, and Trichophytm rubrum’. J Invest Dermatol 1986; 86: 138-141
  26. Petri H, Bremm KD, Haas PJ, et al.’ Experimented und klinische Untersuchungen uber die annphlogisdsche Wirking von Bifonazol’. Z Hautkr 1991; 66: 150-156
 Здоровый образ жизни с современными технологиями Соглашение об использовании 
o1
Справочник »» Подробно о лекарствах »» Novartis »» Безрецептурные препараты »» Ламизил