Справочник »» Подробно о лекарствах »» Novartis »» Безрецептурные препараты »» Вольтарен Эмульгель
 Здоровый образ жизни с современными технологиями Соглашение об использовании 
Опубликовано в журнале:
ПРИЛОЖЕНИЕ CONSILIUM MEDICUM, № 1, 2008

Местное применение нестероидных противовоспалительных средств в травматологии и ортопедии

С.С.Копенкин, К.А.Талицкий
Кафедра травматологии,ортопедии и ВПХ РГМУ, Москва

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) являются одними из самых распространенных лекарственных средств, применяемых в лечении заболеваний и травм опорно-двигательного аппарата. Наиболее широко они используются при лечении воспалительных и дегенеративных заболеваний суставов и позвоночника, поражений периартикулярных тканей, миофасциального болевого синдрома, диффузных заболеваний соединительной ткани, а также для снятия болевого синдрома и ускорения реабилитации при травмах опорно-двигательного аппарата. В подострой и хронической стадиях этих процессов формирование болевого ощущения обусловлено раздражением болевых рецепторов - ноцицепторов неинкапсулированных нервных окончаний А-дельта и С-афферентных волокон, богато представленных в мышечных волокнах, фасциях и сухожилиях, околосуставных сумках и синовиальных оболочках. Эти сенсорные единицы активируются механическими воздействиями, температурой или химическими раздражителями, что сопровождается появлением диффузной слабо локализованной боли (Насонова В.А., 2004). Повышение чувствительности первичного ноцицептора в пораженной периферической ткани приводит к повышению активности нейронов, посылающих сигнал в задние рога спинного мозга и центральную нервную систему (ЦНС). Простагландины, активно синтезируемые в периферическом очаге воспаления (рис.1), снижают порог чувствительности ноцицепторов, делая их легко возбудимыми под влиянием индукторов болевой чувствительности, каковыми являются различные биологически активные компоненты, как правило, обнаруживаемые в очаге воспаления (брадикинин, нейрокины, гистамин и др.). Назначение НПВС при данных состояниях является патогенетически обоснованным и клинически эффективным воздействием.

Рисунок 1: Биосинтез простагландинов и тромбоксанов


Названия соединений указаны в рамках. Звездочки (*) показывают, что ЦОГ и пероксидазные пути катализируются одним и тем же ферментом - простагландин-эндопероксидсинтетазой.
HHT - гидроксигептадекатриеновая кислота,
МДА - малоновый диальдегид.

Однако системное применение НПВС сопряжено с риском многочисленных нежелательных явлений (Насонова В.А. и др., 2003). Наиболее часто наблюдаются проявления НПВС-гастропатии в виде диспепсии, эрозивного гастрита и дуоденита, язвенного поражения желудка и 12-перстной кишки, желудочных кровотечений.

Описаны такие осложнения терапии НПВС, как энтеропатия, колит, рецидивирующий синдром раздраженной кишки, язвы, прободения, стриктуры тонкой и толстой кишки и кишечные кровотечения. Кроме того, НПВС в ряде случаев обладают нефро- и гепатотоксичностью, при сердечной недостаточности способствуют задержке жидкости, снижают эффективность гипотензивной терапии при артериальной гипертонии. Селективные ингибиторы ЦОГ-2 могут повысить риск острых коронарных эпизодов у больных, отягощенных по сердечно-сосудистой патологии. Торможение агрегации тромбоцитов под влиянием НПВС может приводить к кровотечениям при профилактике венозных тромбоэмболических осложнений с помощью прямых и непрямых антикоагулянтов или имеющихся коагулопатиях. В редких случаях возможны гематологические нарушения вплоть до тяжелых цитопений, аллергические реакции с развитием кожных высыпаний и бронхообструктивный синдром ("аспириновая" астма), что связано с влиянием НПВС на продукцию лейкотриенов.

Лекарственные формы НПВС для местного применения (крем, гель, аэрозоль, пластырь) сочетают хороший локальный противовоспалительный и анальгетический эффект с благоприятным профилем безопасности за счет минимизации системного всасывания. Это также позволяет снизить дозу принимаемых перорально и парентерально НПВС при комбинированной терапии.

В составе местных лекарственных форм успешно применяются такие НПВС, как диклофенак, кетопрофен, ибупрофен, нимесулид, пироксикам, индометацин, фенилбутазон (см.табл.1). Кроме того, в состав местных лекарственных форм иногда включают ментол и скипидар, оказывающие местное раздражающее и анальгетическое действие, а также эфиры никотиновой кислоты, вызывающие расширение кровеносных сосудов. Активные компоненты лекарственных форм проникают через кожу и накапливаются в терапевтических концентрациях в мягких тканях и суставных структурах вблизи места нанесения.

Таблица 1: Наиболее распространенные НПВС для местного применения

1. Действующее вещество - диклофенак

  • Препараты монокомпонентного состава:
    - Вольтарен® Эмульгель®
    - Дикловит
    - Диклак
    - Диклобене
    - Диклонат П гель
    - Диклоран
    - Диклофенак
    - Диклофенак-Акри
    - Мазь Ортофена
  • Препараты комбинированного состава, содержащие диклофенак:
    - Диклофенакол
    - Диклоран плюс

    2. Действующее вещество - ибупрофен
    - Нурофен гель
    - Долгит
    - Долгит крем

    3. Действующее вещество - индометацин

  • Препараты монокомпонентного состава:
    - Индометацин
    - Индометацин Софарма мазь
    - Индометацин-Акри
  • Препараты комбинированного состава, содержащие индометацин: - Индовазин

    4. Действующее вещество - кетопрофен
    - Артрозилен
    - Быструмгель
    - Кетонал
    - Кетопрофен Врамед
    - Фастум
    - Феброфид
    - Флексен

    5. Действующее вещество - нимесулид
    - Найз

    6. Действующее вещество - пироксикам
    - Финалгель

    В экспериментальном исследовании через 1,5 часа после нанесения Вольтарен® Эмульгель® на кожу кисти высокие концентрации действующего вещества обнаруживаются в подкожной клетчатке, фасциях, сухожилиях, связках и мышцах, и несколько меньшие (в 1,4 раза) - в суставной капсуле и синовиальной жидкости. При этом системная абсорбция остается низкой - концентрация диклофенака в плазме в 38 раз меньше, чем в мягких тканях (Jondolph-Zink et al., 1996). При пероральном приеме концентрация НПВС в тканях в среднем в 10 раз меньше, чем в крови (Chlud, 1991).

    Компоненты лекарственной формы, обеспечивающие проникновение действующего вещества через кожные структуры, принято называть переносчиками (Prokopo-wicz et al., 2007). Переносчик облегчает проникновение активного вещества через кожу за счет изменения вязкости липидных компонентов эпидермиса и в то же время обеспечивает физико-химическую стабильность активной молекулы (Ozguney et al., 2006).

    Для облегчения диффузии НПВС через кожные барьеры наиболее широко используются водно-спиртовые гели и микроэмульсии, поскольку в составе мази препараты плохо проникают за пределы кожи.

    Лекарственные формы на основе водно-спиртовых гелей широко используются с начала 1980-х гг. Необходимым условием успешной абсорбции является хорошая растворимость препарата в спиртах. В состав микроэмульсии, помимо масла и воды, входит сурфактант, часто в комбинации с косурфактантом, для обеспечения стабильности частиц смеси. Жирные кислоты, входящие в состав липидной фазы, служат энхансерами, облегчающими диффузию через роговые слои эпидермиса. Для этой цели используют олеиновую кислоту, эфиры насыщенных жирных кислот, среднецепочечные триглицериды, диметилсульфоксид. Среди сурфактантов наиболее популярны фосфолипиды (альфа-фосфотидилхолин, диолеилфосфотидилэтаноламин), которые, помимо стабилизирующего действия, эффективны и как энхансеры. Низшие спирты часто используются как косурфактанты, а высшие - как энхансеры.

    Применение микроэмульсий значительно повышает биодоступность активных компонентов.

    Дальнейший прогресс в этом направлении связывают с разработкой новых энхансеров, гелей с изменяющейся структурой (т.н.органогели), созданием липосомальных структур и уменьшением размеров частиц (созданием наноэмульсий).

    Безопасность и эффективность клинического применения местных форм НПВС при локализованной патологии, повреждениях опорно-двигательного аппарата продемонстрированы в многочисленных клинических испытаниях.

    Внедрение диклофенака в клиническую практику началось еще в 1972г., когда Koshiish и соавт. показали его эффективность при цервикобрахиальном синдроме. До настоящего времени препарат остается "золотым стандартом" среди НПВС.

    Одним из наиболее эффективных местных НПВС является Вольтарен® Эмульгель®. Он представляет собой масляную эмульсию 1,16% диклофенака диэтиламина в водно-спиртовом геле. Благодаря водно-спиртовой основе при нанесении на кожу препарат оказывает охлаждающее действие, а после испарения спирта с поверхности кожи диклофенак концентрируется в жировых мицеллах, что облегчает его трансдермальное проникновение к очагу боли и воспаления. Еще в начале введения в практику Вольтарен® Эмульгель® было показано, что при повторных аппликациях диклофенак хорошо всасывается через кожу и подлежащие ткани и обнаруживается в синовиальной оболочке и синовиальной жидкости сустава.

    Аппликация эмульгеля наносится на пораженную область 3-4 раза в день в количестве, соответствующем размеру вишни или грецкого ореха, которого достаточно для лечебного воздействия в пределах зоны площадью в 400-800 кв.см.

    Эффективность диклофенака в форме геля у 288 больных остеоартрозом коленного сустава была изучена в рандомизированном плацебоконтролируемом исследовании Niethard et al. (2005). 1,16% гель диклофенака наносился на область пораженного сустава в течение 3 недель по 4г 4 раза в день. Больные контрольной группы получали гель, не содержащий активного компонента. В дневнике пациенты отмечали интенсивность болей в покое и при движениях до и после нанесения геля и дополнительный прием анальгетиков (разрешался прием парацетамола при болях до 2г/сут.); еженедельно во время визитов к врачу заполняли опросники WOMAC для оценки болевого синдрома, скованности и объема движений в суставе. Статистически значимые различия между группами по приведенным показателям регистрировались с 5-го дня терапии, максимальные различия - на второй неделе. Средний уровень боли при движении и показатели по шкалам WOMAC были достоверно лучше в группе диклофенака при отсутствии каких-либо побочных эффектов и динамики лабораторных показателей.

    При сравнении геля диклофенака с пероральным приемом препарата у больных с остеоартрозом коленного сустава оба пути введения были одинаково эффективны по сравнению с плацебо в отношении интенсивности боли по визуальной аналоговой шкале (ВАШ) и клинического индекса, однако в группе локальной терапии нежелательные эффекты со стороны ЖКТ отмечались в 3 раза реже (Sandelin et al., 1997).

    Схожие результаты были получены в другом сравнительном исследовании при оценке эффективности геля ибупрофена 5% и перорального приема ибупрофена 1200 мг/сут. (Whitefield et al., 2002).

    В многоцентровом исследовании Spacca et al. (2005) у 158 больных периартритом плеча и лучевым эпикондилитом исследовалась эффективность диклофенака в форме 1,3% геля, в который дополнительно был добавлен лецитин в качестве энхансера. В течение 10 дней больные наносили активный гель либо плацебо гель по 5 раз в день на область поражения. Критериями эффективности были: интенсивность боли при выполнении стандартных движений, оцениваемая по ВАШ, потребность в дополнительном приеме парацетамола и степень нарушения функций верхней конечности по опроснику DASH (Disabilities of the Arm, Shoulder and Hand). На 3-й день интенсивность боли снизилась в обеих группах, причем в группе диклофенака редукция боли была в 2 раза больше (20,1мм против 9,9мм в группе плацебо, p<0.001). Динамика показателей DASH также отражала хорошую эффективность местного применения диклофенака при данной патологии. В другом исследовании при лучевом эпикондилите у спортсменов применение 2% диклофенака в форме липосомального органогеля не только уменьшало выраженность боли по ВАШ, но и улучшало восстановление функции конечности: значения мышечной силы при разгибании запястья на фоне терапии были на 40% выше, чем на фоне плацебо (Burnham et al., 1998). Удобство применения и отсутствие значимого системного действия делают местные формы НПВС крайне актуальными для спортивной медицины.

    Местные формы НПВС - быстро развивающаяся высокотехнологичная область фармакологии, дающая врачу эффективное лечебное средство с минимальным числом побочных эффектов. При этом анальгетический эффект нередко развивается быстрее, чем при пероральном приеме, особенно при свежих травмах, а концентрация активного вещества в воспалительном очаге, синовиальных оболочках и синовиальной жидкости оказывается выше. Поэтому современные местные лекарственные формы НПВС должны занять важное место в лечебном арсенале ортопеда и травматолога.

    Литература
    1. В.А.Насонова. Диклофенак натрия при болезнях мягких тканей плечевого пояса. // Consilium Medicum. 2004; 6 (2): 68-71
    2. В.А.Насонова, Л.И.Алексеева, Е.Л.Насонов. Остеоартроз тазобедренного сустава: течение, лечение и профилактика. //Consilium Medicum. 2003; 5 (8): 121-124.
    3. Prokopowicz M. Silica-polyethylene glycol matrix synthesis by sol-gel method and evaluation for diclofenac diethyloammonium release. //Drug Deliv. 2007 Mar;14(3):129-38.
    4. Sarigullu Ozguney I, Yesim Karasulu H, Kantarci G. Transdermal de livery of diclofenac sodium through rat skin from various formulations. //AAPS Pharm-SciTech. 2006 Oct 20;7(4):88.
    5. Niethard FU, Gold MS, Solomon GS et al. Efficacy of topical diclofenac diethyl-amine gel in osteoarthritis of the knee. //J Rheumatol. 2005; 32(12):2384-92.
    6. Spacca G, Cacchio A, Forgacs A et al. Analgesic efficacy of a lecithin-vehiculated diclofenac epolamine gel in shoulder periarthritis and lateral epicondylitis: a placebo-controlled, multicenter, randomized, double-blind clinical trial. //: Drugs Exp Clin Res. 2005; 31(4):147-54.
    7. Sandelin J, Harilainen A, Crone H et al. Local NSAID gel (eltenac) in the treatment of osteoarthritis of the knee. A double blind study comparing eltenac with oral diclofenac and placebo gel. //Scand J Rheumatol. 1997;26(4):287-92.
    8. Whitefield M, O'Kane CJ, Anderson S. Comparative efficacy of a proprietary topical ibuprofen gel and oral ibuprofen in acute soft tissue injuries: a randomized, double-blind study. //J Clin Pharm Ther. 2002 Dec;27(6):409-17.
    9. Mahler P, Mahler F, Duruz H. et al. Double-blind, randomized, controlled study on the efficacy and safety of a novel diclofenac epolamine gel formulated with lecithin for the treatment of sprains, strains and contusions. //Drugs Exp Clin Res. 2003;29(1):45-52.
    10. Fioravanti A, Cicero MR, Nerucci F et al. Double-blind controlled clinical study of the efficacy and tolerability of diclofenac-N-(2-hydroxyethyl)-pyrrolidine lecithin gel compared with diclofenac-N-(2-hydroxyethyl)-pyrrolidine gel in patients with peri and extraarticular inflammatory diseases. //Drugs Exp Clin Res. 1999;25(5):235-40.
    11. Burnham R, Gregg R, Healy P, Steadward R.The effectiveness of topical diclofenac for lateral epicondylitis.//Clin J Sport Med. 1998;8(2):78-81.
    12. Waikakul S, Penkitti P, Soparat K, Boonsanong W. Topical analgesics for knee arthrosis: a parallel study of ketoprofen gel and diclofenac emulgel. // J Med Assoc Thai. 1997 Sep;80(9):593-7.
    13. Patel RK, Leswell PF. Comparison of ketoprofen, piroxicam, and diclofenac gels in the treatment of acute soft-tissue injury in general practice. General Practice Study Group. // Clin Ther. 1996;18(3):497-507.
    14. Esparza F, Cobian C, Jimenez JF, Garcia-Cota JJ, Sanchez C, Maestro A; Working group for the acute pain study of SETRADE. Topical ketoprofen TDS patch versus diclofenac gel: efficacy and tolerability in benign sport related soft-tissue injuries.//Br J Sports Med. 2007 Mar;41(3):134-9.
    15. Rother M, Lavins BJ, Kneer W, Lehnhardt K, Seidel EJ, Mazgareanu S. Efficacy and safety of epicutaneous ketoprofen in Transfersome (IDEA-033) versus oral celecoxib and placebo in osteoarthritis of the knee: multicentre randomised controlled trial. //Ann Rheum Dis. 2007 Sep;66(9):1178-83.
    16. Sengupta S, Velpandian T, Kabir SR, Gupta SK. Analgesic efficacy and pharmacokinetics of topical nimesulide gel in healthy human volunteers: double-blind comparison with piroxicam, diclofenac and placebo. //Eur J Clin Pharmacol. 1998 Sep;54(7):541-7.
    17. Ergun H, Kulcu D, Kutlay S, Bodur H, Tulunay FC. Efficacy and safety of topical nimesulide in the treatment of knee osteoarthritis. //J Clin Rheumatol. 2007 Oct;13(5):251-5.
    18. Erdogan F, Ergun H, Gokay NS, Gulmez SE, Bolay B, Tulunay FC.The diffusion of nimesulide gel into synovial fluid: a comparison between administration routes. //Int J Clin Pharmacol Ther. 2006 Jun;44(6):270-5.

  •  Здоровый образ жизни с современными технологиями Соглашение об использовании 
    o1
    Справочник »» Подробно о лекарствах »» Novartis »» Безрецептурные препараты »» Вольтарен Эмульгель