Справочник »» Подробно о лекарствах »» Novo Nordisk »» Сахарный диабет 2 типа »» Новонорм
 Здоровый образ жизни с современными технологиями Соглашение об использовании 

International Journal of OBESITY
Лечение диабета II типа: новый выбор, новые возможности
[ содержание ]

Значение ранней секреции инсулина и ее влияние на регуляцию гликемии

AJ. Garber
Baylor College of Medicine, Houston, Texas, USA

Диабет II типа характеризуется прогрессирующим ухудшением прандиальной секреции инсулина на фоне существующей инсулиновой резистентности. Ранняя фаза высвобождения инсулина ослаблена и замедлена, в результате недостаточно подавляется секреция глюкагона, продукция глюкозы в печени и глюконеогенез. Постпрандиальная концентрация глюкозы в плазме повышается до патологического уровня и уже не способна вернуться к норме ко времени следующего приема пищи, создавая состояние постоянной гипергликемии. Хотя поздняя фаза секреции инсулина в течение дня сохранена, она уже не может повлиять на гипергликемию. Патологически повышенные колебания прандиальной гликемии и продолжающаяся в течение дня гипергликемия могут быть нормализованы, по крайней мере, отчасти, если восстановить раннюю фазу секреции инсулина с помощью фармакологического вмешательства. Первоначально возможность такой нормализации была продемонстрирована экспериментально, путем проведения тщательно контролируемых инфузий инсулина или инъекций инсулиновых аналогов. Недавнее введение в практику быстро- и короткодействующего препарата, улучшающего инсулиновую секрецию - репаглинида, - обеспечило возможность восстановления прандиальной регуляции глюкозы пероральным путем. Плацебо-контролируемые и сравнительные исследования репаглинида с другими сахароснижающими препаратами (ПССП) показали его сахароснижающую эффективность, а исследования с гибким режимом приема пищи и дозирования препарата подтвердили важность прандиальной регуляции как подхода к терапии. Прандиальная регуляция глюкозы (ПРГ) репаглинидом, как было показано, обеспечивает синергичный эффект в комбинированной терапии с препаратами, повышающими чувствительность к инсулину. Стратегически ПРГ имеет ряд теоретических преимуществ над терапией фиксированными дозами традиционных секретагогов инсулина, и это было подтверждено в ряде клинических испытаний. Кроме возможности осуществления гибкого режима лечения, прандиальная регуляция глюкозы значительно снижает риск развития тяжелых гипогликемических состояний.

Введение

"Прандиальная регуляция глюкозы" - термин, определяющий терапевтическую стратегию при диабете II типа, направленную на повышение утилизации глюкозы после каждого приема пищи (и следовательно, восстановление физиологического профиля гликемии) с помощью быстродействующего секретагога инсулина. ПРГ является аналогом базис-болюсной терапии при назначении экзогенного инсулина - общепринятой тактики лечения диабета I типа (1). Первым пероральным прандиальным регулятором глюкозы является производное карбамоилметилбензоевой кислоты - репаглинид. В отличие от применения фиксированных доз пролонгированных производных сульфонилмочевины, прандиальная регуляция глюкозы репаглинидом не требует от пациента соблюдения строгого режима приема пищи и регулярных перекусов во избежание гипогликемии. Такие ограничения, соблюдение которых рекомендуется пациентам, получающим препараты сульфонилмочевины, связаны с тем, что при рекомендуемых режимах дозирования инсулинотропное действие этих препаратов является длительным и полностью не регулируется глюкозой (2). Прандиальная регуляция глюкозы является, таким образом, привлекательным для пациентов вариантом лечения, предоставляя им большую свободу в выборе режима питания и снижая риск развития тяжелых гипогликемий. Однако терапевтический успех прандиальной регуляции глюкозы в плане улучшения общего метаболического контроля также требует снижения гипергликемии базальной или "натощак", потенциально путем коррекции нарушения регуляции глюкозы в прандиальный период. В предлагаемой статье дается обзор данных, свидетельствующих о терапевтической эффективности прандиального регулятора глюкозы - репаглинида на основе экспериментальных исследований и клинической практики.

Патофизиологическое обоснование прандиальной регуляции глюкозы

Сахарный диабет II типа характеризуется, как минимум, двумя основными метаболическими нарушениями, которые сводятся к дефициту инсулиновой секреции и нарушению действия инсулина. В настоящее время продолжаются споры по поводу первичности и относительного вклада в этиологию заболевания этих двух факторов - инсулинорезистентности и нарушения функции бета-клеток. Но имеющиеся данные убедительно свидетельствуют о том, что нарушение прандиального высвобождения инсулина является одной из важнейших причин гипергликемии как в постпрандиальном периоде, так и натощак.

В норме секрецию инсулина можно разделить на две фазы. Первая или ранняя фаза секреции достигает пика через 10 мин после стимуляции бета-клетки (3, 4). За ней следует более продолжительная 2-я или поздняя фаза секреции инсулина, которая длится в течение всего периода гипергликемии. Основной эффект секреции инсулина состоит в ограничении подъема уровня гликемии в постпрандиальный период. Так, у здоровых людей средний уровень глюкозы крови после еды ограничивается пиковым значением менее 7.0 ммоль/л, а средняя концентрация редко превышает 5.5 ммоль/л на период более 30 мин после приема пищи (1, 5). Более того, ранняя фаза инсулинового ответа на прием пищи может предшествовать подъему уровня глюкозы, вероятно, опосредованно, через действие инкретинов и неврологические стимулы. Эти наблюдения подтверждают физиологическую важность ограничения колебаний глюкозы для предотвращения высокой концентрации глюкозы в плазме крови (1).

При диабете II типа и при нарушенной толерантности к глюкозе (НТГ), ранняя фаза прандиального инсулинового ответа замедлена и сглажена (3, 6-11). Перекрестные исследования показали, что это нарушение имеет прогрессирующий характер и может быть основой этиологии заболевания. Например, когда вновь диагностированные, не получавшие ранее лечения, пациенты были подобраны по уровню гликемии натощак при установлении диагноза, была выявлена корреляция между степенью нарушения у них прандиального инсулинового ответа (с соответствующей постпрандиальной гипергликемией) и уровнем гликемии натощак (12).

Измерения прандиального профиля инсулина показали, что общая секреция инсулина, измеренная через 4 часа после приема пищи, была относительно повышенной у тех пациентов, у которых концентрация глюкозы натощак была менее чем 9 ммоль/л. Однако у пациентов с более высокой концентрацией глюкозы натощак, общая секреция инсулина прогрессивно снизилась к этому времени до уровня ниже нормального. Эти данные означают, что при развитии диабета II типа происходят прогрессирующее замедление и снижение прандиального инсулинового ответа, которые первоначально компенсируются повышением поздней фазы инсулиновой секреции. Однако отмеченное относительное повышение секреции инсулина длится не более II часов после приема пищи и не может эффективно воздействовать на постпрандиальное повышение уровня глюкозы в плазме крови. Постепенно такое компенсаторное повышение поздней фазы секреции инсулина ослабляется - предположение, подтвержденное длительными исследованиями в этнических группах, имеющих высокую заболеваемость диабетом II типа (13, 14).

Одной из важных причин чрезмерного повышения прандиальной гликемии, характерного для диабета II типа, является нарушение подавления эндогенной печеночной продукции глюкозы в этот период. Это дополняет неспособность к утилизации пищевой глюкозы в результате дефекта секреции инсулина на фоне периферической резистентности к инсулину. Важность печеночной продукции глюкозы была продемонстрирована Mitrakou et аl. в исследовании по оценке метаболизма у лиц с диабетом II типа и здоровых добровольцев, используя метод пероральной нагрузки глюкозой с радиоактивной меткой для оценки динамики глюкозы (15). Исследование показало, что у больных диабетом II типа, в базальном состоянии и в состоянии после нагрузки, продукция эндогенной глюкозы была значительно выше, чем у здоровых в контрольной группе (13.7 г против 6.8 г, Р<0.01). Кроме того, больные диабетом II типа имели более низкую скорость утилизации глюкозы относительно высокой концентрации глюкозы в плазме крови, то есть "эффективность действия инсулина" у них была нарушена. Mitrakou et аl. в своем исследовании также подчеркнули потенциальную роль глюкагона в нарушении подавления эндогенной продукции глюкозы. Гипергликемия у пациентов с диабетом II типа была связана не только с замедленным и сглаженным ответом инсулина, но также и с недостаточностью подавления секреции глюкагона (рис. 1), в основном, в результате снижения паракринного действия инсулина: аналогичные данные были получены и у пациентов с НТГ (7, 15). Так как глюкагон является одним из основных факторов, обеспечивающих печеночный глюконеогенез, нарушение соотношения инсулин/глюкагон в ранней прандиальной фазе может считаться важным патофизиологическим дефектом, задействованным в постпрандиальной гипергликемии при диабете II типа.

Рис. 1. Динамика метаболических параметров плазмы крови на пероральную нагрузку глюкозой у здоровых субъектов и у больных диабетом II типа. СД II типа характеризуется замедленным и сглаженным инсулиновым ответом и недостаточностью подавления секреции глюкагона с последующей гипергликемией, превышающей физиологические рамки. Адаптировано из ссылки 15.

Фармакологическое обоснование прандиальной регуляции глюкозы

Исходя из наблюдений, описанных выше, можно заключить, что лечебная стратегия, направленная на нормализацию прандиального инсулинового профиля, может отчасти представлять собой важный подход к восстановлению нормогликемии при диабете II типа. Такой цели можно было бы достичь, обеспечив адекватную секрецию инсулина достаточно рано в прандиальный период для подавления секреции глюкагона и подавления эндогенной продукции глюкозы печенью.

Доступность инсулина также должна быть при этом выраженной и достаточной по времени для обеспечения адекватной утилизации прандиальной нагрузки. Длительное подавление контррегуляторных гормонов может привести к нормализации гипергликемии натощак. Markovic et аl. показали, что прандиальная инфузия 1.8 Ед инсулина в течение 30 мин. после приема пищи дает значительно лучший гликемический эффект в отношении действия инсулина, чем инфузия 3.6 Ед в течение 1 часа после еды (16). Недавно, Bruttomesso et аl. провели исследование, в котором делались инъекции либо обычным человеческим инсулином, либо короткодействующим аналогом инсулина перед пероральной нагрузкой 50 г радиомеченной глюкозы больным диабетом II типа (17). Хотя общая площадь под кривой на графиках концентрации инсулина в плазме была одинаковая для обоих инсулинов, введение аналога инсулина было связано с более высоким Тmах и Сmaх, с более быстрым снижением этих показателей. Это сопровождалось уменьшением подъема уровня глюкозы в плазме крови и уменьшением площади под кривой глюкозы в плазме на 46%. Кинетический анализ показал, что улучшение толерантности к глюкозе происходило в результате более полного подавления эндогенной продукции глюкозы. Важно, что действие аналога инсулина также сопровождалось более низким уровнем гликемии в течение 5-часового периода оценки этого показателя, несмотря на то, что уровень инсулина в плазме крови начал снижаться уже со II часа. Эти данные показывают, что назначение препарата, способного повысить доступность инсулина в раннюю прандиальную фазу может влиять на уровень глюкозы в плазме крови в позднем постпрандиальном периоде более эффективно, чем отсроченное по времени повышение уровня инсулина. Однако, здесь важно то, чтобы доступность инсулина была достаточной по времени для эффективной утилизации прандиальной глюкозы и подавления эндогенной продукции глюкозы. В исследовании по интраназальному препрандиальному введению инсулина при диабете II типа, пик инсулина в плазме наступал слишком быстро и длился короткое время, что в результате не вызывало улучшения показателей постпрандиальных подъемов гликемии (18).

Тем не менее, исходя из результатов фармакологических исследований, изучавших модуляцию прандиального инсулинового ответа, можно сделать важное заключение, что продолжительность времени доступности инсулина, возможно, более важна, чем общий уровень инсулина. Введение препаратов, способных повысить уровень инсулина достаточно рано в прандиальный период для эффективного воздействия на постпрандиальный подъем гликемии, способствует лучшему гликемическому контролю несколько часов спустя, даже, если уровень инсулина в этой определенной временной точке ниже, чем на фоне других лечебных режимов. Это доказывает, что предпосылки терапевтической эффективности и гипогликемического риска являются независимыми переменными инсулинотропной терапии.

Прандиальная регуляция глюкозы репаглинидом: клинические данные

Репаглинид после перорального приема быстро всасывается, достигая максимальной концентрации в плазме через 50 мин. после приема, время его полувыведения составляет 32 мин. (19). В основном препарат метаболизируется в печени с участием системы цитохром Р-450, и его неактивные метаболиты выводятся с желчью (20). Таким образом, репаглинид не аккумулируется в организме больных диабетом II типа и не противопоказан при легкой и средней степенях нарушения функции почек, поскольку скорость его элиминации и площадь под кривой его концентрации в плазме такие же, как и у пациентов с нормальной функцией почек (21).

Эти кинетические свойства теоретически идеально подходят для прандиальной регуляции глюкозы у больных диабетом II типа. В отличие от глибенкламида, репаглинид, как было показано in vitro, обладает стимулирующим секрецию инсулина действием, которое в значительной степени зависит от присутствия глюкозы (22, 23). Таким образом, репаглинид усиливает глюкозо-опосредованную секрецию инсулина, что также соответствует принципу прандиальной регуляции глюкозы. Еще одним важнейшим фактором, свидетельствующим об очевидном потенциале прандиальной регуляции глюкозы репаглинидом, является то, что репаглинид, в отличие от глибенкламида, ускоряет раннюю фазу секреции инсулина.

Сахароснижающая эффективность репаглинида была подтверждена рядом плацебо-контролируемых и сравнительных исследований. Было показано, что прандиальный прием репаглинида улучшает все параметры гликемического контроля: не только постпрандиальную концентрацию глюкозы, но и НbА1c и уровень гликемии натощак (24-26) (также обсуждается в статье Landgraf et аl. (27) в, данной публикации). Например, в недавнем проспективном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, проведенном Jovanovic et аl., 286 пациентов с диабетом II типа были поделены на группы, получавшие 1 или 4 мг репаглинида в связи с каждым основным приемом пищи (завтрак, обед и ужин), в то время как группа из 75 пациентов получала плацебо по такой же схеме (26). В результате, уровень глюкозы натощак снизился на 66 мг% (3.7 ммоль/л) и 68 мг% (3.8 ммоль/л) у пациентов, принимавших 1 и 4 мг репаглинида, соответственно, в сравнении с группой плацебо (по обеим группам Р<0.001). Уровень НbА1c снизился на 1.8 и 1.9% у пациентов, принимавших 1 и 4 мг репаглинида, соответственно, по отношению к группе, принимавшей плацебо (Р<0.01). Анализ показателей в группах показал, что уровень глюкозы натощак и НbА1c максимально улучшились у пациентов, не получавших ранее другой терапии: у них был выявлен больший дозозависимый ответ (рис. 2).

Рис. 2. HbA1c у пациентов с диабетом II типа, получавших перед основными приемами пищи репаглинид или плацебо в течение 25 недель. Репаглинид достоверно эффективнее плацебо (Р<0.001), наилучшие результаты отмечены у больных, не получавших ранее другой терапии (из ссылки 28).

Графики динамики снижения показателей НbА1c в зависимости от времени свидетельствуют о том, что сахароснижающая эффективность репаглинида была максимальной через 10 недель и поддерживалась в дальнейшем. В другое плацебо-контролируемое исследование было включено 99 пациентов, ранее получавших сахароснижающую терапию, после 2-недельного периода отмены ранее проводимого лечения (25). Через 18 недель терапии репаглинидом НbА1c снизился с 8.5 до 7,8%, в то время как НbА1c в группе плацебо повысился с 8.1 до 9.3% (эффективность терапии - 1.9% НbА1c, достоверность различий между группами Р<0.0001).

Данные показывают, что первичный эффект прандиальной регуляции глюкозы сопровождался значительным улучшением уровня глюкозы натощак и НbА1c, эквивалентным по силе глибенкламиду (28-30) и превосходящим глипизид (31), при этом было отмечено снижение риска развития тяжелых гипогликемий на 60% (Р<0.03) (32).

Одним из преимуществ прандиальной регуляции глюкозы является возможность для пациентов иметь гибкий режим питания, меняя не только количество основных приемов пищи в день, но и время их приема. Два исследования подтвердили эффективность репаглинида при гибком режиме питания. В 16-недельное плацебо-контролируемое исследование было вовлечено 408 пациентов, не получавших ранее терапии ПССП и плохо контролируемых диетой. На фоне терапии репаглинидом произошло улучшение показателей гликемического контроля, независимо от режима приема пищи (33). В этом исследовании прием репаглинида вызвал достоверное улучшение уровня НbА1c с исходных 7.8% до 6.6% в конце исследования (Р<0.001 по сравнению с исходным и плацебо); 84% больных, получавших репаглинид, имели уровень НbА1c менее 7.5% и 50% достигли уровня менее 6.5%. Напротив, не было отмечено достоверных изменений уровня НbА1c в группе, получавшей плацебо (7.6% и 7.4% соответственно - исходно ив конце исследования). Важно, что улучшение уровня НЬА1с на фоне терапии репаглинидом происходило независимо от того, сколько основных приемов пищи в день, 2, 3 или 4, имел пациент (при прандиальном назначении репаглинида). Улучшение гликемического контроля также было продемонстрировано у всех пациентов группы, получавшей репаглинид, независимо от индекса массы тела.

В другом исследовании 25 пациентов с диабетом II типа были распределены на 2 группы, получавшие репаглинид в течение 20 дней, либо фиксированно перед едой с тремя основными приемами пищи, либо по гибкой прандиальной схеме - количество приемов пищи варьировало от двух до четырех в разные дни (34). В этом исследовании на обоих режимах средний уровень фруктозамина снизился до нормального показателя (с 3.10 до 2.68 мг% в группе с гибким режимом и с 3.37 до 2.85 мг% в группе с фиксированным приемом пищи, Р<0.05), и не было выявлено достоверной разницы в показателях площади под кривой концентрации глюкозы в течение суток между группами. Результаты недавно завершившегося проспективного клинического исследования в Германии, вовлекшего 6000 пациентов, обсуждаются в статье Landgraf et аl. (27), приведенной в данной публикации. Это исследование также подтвердило клиническую эффективность репаглинида при назначении его в качестве гибкого прандиального регулятора глюкозы.

Два аспекта в лечении СД II типа: регуляция прандиальной глюкозы и чувствительности к инсулину

Как обсуждалось ранее, при СД II типа прогрессирующее снижение ранней фазы инсулинового ответа часто накладывается на имеющуюся инсулинорезистентность. Таким образом, наиболее подходящей стратегией лечения для пациентов с плохим контролем на пероральной монотерапии или больных с выраженной степенью инсулинорезистентности, была бы комбинация прандиальной регуляции глюкозы и препаратов, повышающих чувствительность к инсулину. Действительно, сочетание прандиального регулятора глюкозы с инсулин-сенситайзером, например, из группы тиазолидинидионов, выглядит особенно рациональной, учитывая, что предпосылкой для эффективного действия подобных сенситайзеров является наличие достаточного уровня инсулина в плазме (35-37). Эффективность такой комбинированной терапии была подтверждена двумя исследованиями, где репаглинид комбинировали с препаратом из группы тиазолидинидионов в одном исследовании, и с бигуанидом-метформином, в другом.

В исследовании, включившем 256 пациентов с диабетом II типа, ранее получавших монотерапию ПССП, сравнивались репаглинид, троглитазон и их комбинация в трех группах с параллельным дизайном (38). После отмены ранее получаемых ПССП и определения исходных параметров, было проведено 22-недельное исследование. В результате уровень НbА1c снизился с 8.8 до 8.0% в группе, получавшей репаглинид, с 8.5 до 8.1% у пациентов, получавших троглитазон и с 8.7 до 7.0% в группе комбинированной терапии этими препаратами (рис. 3).

Рис. 3. Эффекты репаглинида, троглитазона и комбинированной терапии этими препаратами на уровень НbА1c у пациентов с диабетом II типа. Репаглинид достоверно эффективнее троглитазона, а комбинированная терапия достоверно более эффективна в сравнении с монотерапией каждым препаратом (в обоих случаях Р<0.05). Из ссылки 38.

В результате исследования репаглинид оказался достоверно эффективнее троглитазона (Р<0,05), в то время как комбинированная терапия оказалась достоверно эффективнее монотерапии (Р<0.05). Случаи симптоматической гипогликемии, установленные по результатам самостоятельного мониторинга гликемии с показателем ниже 45 мг% (2.5 ммоль/л), были отмечены в 5%, 6% и 3% случаев в группах терапии репаглинидом, троглитазоном и их комбинацией соответственно, что свидетельствует об отсутствии повышения риска этой побочной реакции при подобной комбинированной терапии. Несмотря на относительно преобладающую частоту гипогликемии в группе монотерапии репаглинидом, в сравнении с троглитазоном, анализ в группах монотерапии показал, что среди пациентов, получавших троглитазон, частота прекращения участия в исследовании была значительно выше (28% в сравнении с 11% в группе репаглинида), с основной причиной - "неэффективность терапии". Таким образом, данное исследование подтвердило потенциальную эффективность сочетания прандиальной регуляции глюкозы с терапией тиазолидинидионами.

Эффективность комбинированной терапии репаглинидом и метформином также оценивалась в ходе 3-месячного исследования у 83 пациентов с диабетом II типа, ранее получавших метформин в течение примерно 4 лет и имевших к моменту исследования неудовлетворительный контроль (39). В этом исследовании подключение репаглинида к метформину привело к значительному улучшению гликемического контроля: НbА1c и уровень глюкозы натощак снизились, соответственно, с 8.3 до 6.9% (Р=0.0016) и с 10.22 ммоль/л (184 мг%) до 8.04 ммоль/л (144.7 мг%) (Р=0.0003), причем 59% пациентов достигли уровня HbA1c ниже 7.1%. В группе, получавшей комбинированную терапию, не было ни одного случая тяжелой гипогликемии, несмотря на то, что большинство пациентов этой группы достигли оптимального контроля, у пациентов, которым вместо метформина был назначен репаглинид, не было отмечено ни ухудшения, ни улучшения параметров гликемического контроля. Но при этом терапия репаглинидом переносилась лучше; 30% пациентов, получавших метформин, жаловались на диарею, и только у 7% пациентов на репаглиниде были побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта.

Заключение

СД II типа характеризуется прогрессирующим ранним нарушением прандиального инсулинового ответа на фоне уже существующей инсулинорезистентности. Ранняя фаза высвобождения инсулина замедляется и сглаживается, что приводит к тому, что постпрандиальный уровень гликемии достигает сверхфизиологических концентраций и не может снижаться до нормального уровня. Такая концепция патофизиологии диабета подразумевает необходимость включения в терапию диабета в целом модуляцию дефицита прандиальной секреции инсулина. Клинические испытания первого перорального прандиального регулятора глюкозы - репаглинида, показали его высокую эффективность при приеме по гибкой прандиальной схеме. Репаглинид имеет равную сахароснижающую эффективность с производными сульфонилмочевины, но позволяет значительно снизить риск развития тяжелых гипогликемий, что позволяет пациентам вести более свободный образ жизни в отношении приемов пищи. У пациентов с установленной инсулинорезистентностью или при плохом контроле на монотерапии традиционными ПССП, прандиальная регуляция глюкозы репаглинидом может сочетаться с терапией препаратами, повышающими чувствительность к инсулину, что обеспечивает синергичный эффект, без риска ухудшения переносимости терапии.

References

1 Home PD. Rapid-acting insulin secretagogues: a clinical need? Exp Clin Endocrinol Diabetes 1999; 107: S115-S119.
2 Melander A, Donnelly R, Rydberg T. Is there a concentration-effect relationship for sulphonylureas? Clin Phamacokinet 1998; 34:181-188.
3 Polonsky KS, Stuns J, Bell Gl. Review Articles: seminars in medicine of the Beth Israel Hospital, Boston: non-insulindependeni diabetes mellitus - a genetically programmed failure of the beta-cell to compensate for insulin resistance. New Engl J Med 1996; 334:777-783.
4 Poitout V, Robertson RP. An integrated view of beta-cell dysfunction in type-II diabetes. Annu Rev Med 1996; 47: 69-83.
5 Kruszynska YT, Home PD. Night-time metabolic changes in normal subjects in the absence of the dawn phenomenon. Diabete Metab 1988; 14:437-442.
6 Polonsky KS, Given BD, Hirsch LJ, Tillil H, Shapiro ET, Beebe C, Frank BH, Galloway JA, Van Cauter E. Abnormal patterns of insulin secretion in non-insulin dependent diabetes mellitus. New Engl J Med 1988; 318: 1231-1239.
7 Mitrakou A, Kelley D, Mokan M, Vfeneman T, Pangburn T, Reilly J, Gerich J. Role of reduced suppression of glucose production and diminished early insulin release in impaired glucose tolerance. New Engl J Med 1992; 326: 22-29.
8 Crepaldi G, Del Prato S. What therapy do our NIDDM patients need? Insulin releasers. Diabetes Res Clin Pract 1995; 28: S159-S165.
9 Owens DR, Luzio SD, Coates PA. Insulin secretion and sensitivity in newly diagnosed NIDDM Caucasians in the UK. Diabetic Med 1996; 13: S19-S24.
10 Gerich JE. Metabolic abnormalities in impaired glucose tolerance. Metabolism 1997; 46:40-43.
11 Brunzell JD, Robertson RP, Lemer RL, Hazzard WR, Ensinck JW, Bierman EL, Porte D. Relationships between fasting plasma glucose levels and insulin secretion during intravenous glucose tolerance tests. J Clin Endocrinol 1976; 42: 222-229.
12 Coates PA, Ollerton RL, Luzio SD, Ismail I, Owens DR. A glimpse of the 'natural history' of established Type 2 (noninsulin-dependent) diabetes mellitus from the spectrum of metabolic and hormonal responses to a mixed meal at the time of diagnosis. Diabetes Res Clin Pract 1994; 26: 177-187.
13 Saad MF, Knowler WC, Pettitt DJ, Nelson RG, Mott DM, Bennett PH. Sequential changes in serum insulin concentration during development of non-insulin-dependent diabetes. Lancet 1989; 1(8651): 1356-1359.
14 Dowse GK, Zimmet PZ, Collins VR. Insulin levels and the natural history of glucose intolerance in Nauruans. Diabetes 1996; 45:1367-1372.
15 Mitrakou A, Kelley D, Veneman T, Jenssen T, Pangburn T, Reilly J, Gerich J. Contribution of abnormal muscle and liver glucose metabolism to postprandial hyperglycaemia in NIDDM. Diabetes 1990; 39:1381-1390.
16 Markovic TP, Furler SM, JenkinsAB, Campbell LV, Kraegen EW, Chisholm DJ. Importance of early insulin levels on prandial glycaemic responses and thermogenesis in non-insulin-dependent diabetes mellitus. Diabetic Med 1995; 12: 523-530.
17 Bruttomesso D, Pianta A, Mari A, Wierio A, Marescotti MC, Avogaro A, Tiengo A, Del Prato S. Restoration of early rise in plasma insulin levels improves the glucose tolerance of Type 2 diabetic patients. Diabetes 1999; 48: 99-105.
18 Bruce DG, Chisholm DJ, Storlien LH, Borkman M, Kraegen EW. Meal-time intranasal insulin delivery in Type 2 diabetes. Diabetic Med 1991; 8: 366-370.
19 Oliver S, Ahmad S. Pharmacokinetics and bioavailability of repaglinide, a new oral antidiabetic agent for patients with Type 2 diabetes (NIDDM). Diobetologia 1997; 40(Suppl 1): A320.
20 Owens DR. Repaglinide-prandial glucose regulator: a new class of oral antidiabetic drug. Diabetic Med 1998; 15(Suppl 4): S28-S36.
21 Hatorp V, Hasslacher C, Clauson P. Pharmacokinetics of repaglinide in Type 2 diabetes patients with and without renal impairment. Diabetologia 1999; 42(Suppl 1): A242.
22 Bakkali-Nadi A, Mailaisse-Lagae F, Malaisse WJ. Insulinotropic action ofmeglitinide analogues; concentration-reponse relationship and nutrient dependency. Diabetes Res 1994; 27: 81-87.
23 Fuhlendorff J, Rorsman P, Kofod H, Brand CL, Rolin B, MacKay P, Shyrnko R, Carr RD. Stimulation of insulin release by repaglinide and glibenclamide involves both common and distinct processes. Diabetes 1998; 47: 345-351.
24 Van Gaal LF, Van Acker KL, Damsbo P, De Leeuw IH. Metabolic effects of repaglinide, a new oralhypoglycaemic agent in therapy-naive Type 2 diabetics. Diabetologia 1995; 38(Suppl 1): A43.
25 Goldberg RB, Einhom D, Luca CP, Rendell MS, Damsbo P, Huang WC, Strange P, Brodows RG. A randomized placebo-controlled trial of repaglinide in the treatment of Type 2 diabetes. Diabetes Care 1998; 21: 1897-1903.
26 Jovanovic L, Dailey G, Huang WC, Strange P, Goldstein BJ. Repaglinide in Type 2 diabetes: a 24-week, fixed-dose efficacy and safety study. J Clin Pharmacol 2000; 40: 49-57.
27 Landgraf R, Frank M, Bauer C, Leyck Dieken M. Prandial glucose regulation with repaglinide: its clinical and lifestyle impact in a large cohort of patients with Type 2 diabetes. Int J Obes Relat Metab Disord 2000; 24(Suppl 3): S38-S44.
28 Wolffenbuttel BH, Landgraf R. A 1-year multicenter randomized double-blind comparison of repaglinide and glyburide for the treatment of Type 2 diabetes. Dutch and German Repaglinide Study Group. Diabetes Can 1999; 22: 463-467.
29 Marbury T, Huang WC, Strange P, Lebovitz H. Repaglinide versus glyburide: a one-year comparison trial. Diabetes Res Clin Pract 1999; 43:155-166.
30 Landgraf R, Bilo HJ, Mullpr PG. A comparison of repaglinide and glibenclamide in the treatment of Type 2 diabetic patients previously treated with sulphonylureas. Eur J Clin Pharmacol 1999; 55: 165-171.
31 Dejgaard A, Madsbad S, Kilhovd B, Lager I, Mustajoki P. Repaglinide compared to glipizide in the treatment of Type 2 diabetic patients. Diabetologia 1998; 41(Suppl 1): A236.
32 Smedegaard Kristensen J, Brown Frandsen K, Bayer T, Miiller PG. Repaglinide treatment is associated with significantly less severe hypoglycaemic events compared to sulphonylureas. Diabetologia 1999; 42(Suppl 1):A4.
33 Moses R, Gomis R, Brown Frandsen K, Clauson P. The efficacy and safety of repaglinide used as a flexible prandial glucose regulator in patients with Type 2 diabetes: a multicentre, randomised, placebo-controlled, double-blind study. Diabetic Med 1999; 16(Suppl 1): S95.
34 Damsbo P, Marbury TC, Hatorp V, Clauson P, Muller PG. Flexible prandial glucose regulation with repaglinide in patients with Type 2 diabetes. Diabetes Res Clin Pract 1999; 45: 31-39.
35 Feinglos MN, Bethel MA. Treatment of Type 2 diabetes mellitus. Med Clin North Am 1998; 82: 757-790.
36 Sparano N, Seaton TL. Troglitazone in Type II diabetes mellitus. Pharmacotherapy 1998; 18:539-548.
37 Emilien G, Maloteaux J-M, Ptmchon M, Pharmacological management of diabetes: recent progress and fliture perspective in daily drug treatment. Pharmacol Ther 1999; 81: 37-51.
38 Raskin P, Kennedy F, Wbo V Jain R, Miiller PG. A multicenter, randomized study of the therapeutic effect of repaglinide combined with troglitazone in subjects with Type 2 diabetes. Diabetes 1999; 48(Suppl 1): A107.
39 Moses R, Slobodniuk R, Boyages S, Colagiuri S, Kidson W, Carter J, DonnellyT, Moffitt P, Hopkins H. Effect of repaglinide addition to metformin monotherapy on glycemic control in patients with Type 2 diabetes. Diabetes Care 1999: 22: 119-124

 Здоровый образ жизни с современными технологиями Соглашение об использовании 
o1
Справочник »» Подробно о лекарствах »» Novo Nordisk »» Сахарный диабет 2 типа »» Новонорм