Справочник »» Подробно о лекарствах »» Novo Nordisk »» Сахарный диабет 2 типа »» Новонорм
 Здоровый образ жизни с современными технологиями Соглашение об использовании 

International Journal of OBESITY
Лечение диабета II типа: новый выбор, новые возможности
[ содержание ]

Обзор: прандиальная регуляции глюкозы при лечении репаглинидом - решение проблемы гипогликемии при лечении диабета II типа?

M. Nattrass and Т. Lauritzen
University Hospital Birmingham NHS Trust, Selly Oak Hospital, Birmingham, UK; and Department of General Practice, University of Aarhus, Denmark

Сахарный диабет II типа характеризуется нарушением функции бета-клеток поджелудочной железы (существующей уже ко времени установления диагноза), что часто сочетается с инсулинорезистентностью. Важной и постоянно присутствующей патофизиологической особенностью диабета является нарушение адекватного увеличения секреции инсулина в ответ на поступление в организм углеводов. Таким образом, терапия секретагогами инсулина, направленная на прандиальную регуляцию глюкозы, является логичным подходом в лечении, поскольку она нацелена на наиболее фундаментальные патофизиологические аспекты заболевания. Однако применение традиционных секретагогов - производных сульфонилмочевины - в значительной степени связано с нежелательными эффектами - гипогликемиями. Они довольно часто возникают при применении препаратов, имеющих длительный период полужизни в плазме, длительно взаимодействующих с рецепторами, имеющих активные метаболиты или влияющих на почечный клиренс. Особенно остро эта проблема стоит при лечении пожилых больных, у которых гипогликемия, вызванная производными сульфонилмочевины, может быть связана с невозможностью соблюдения фиксированного режима питания или с необходимостью введения дополнительных приемов пищи, часто на фоне снижения функции почек.

Данные исследований с большим числом анализируемых параметров показали, что, если строгий гликемический контроль достигается на фоне агрессивной сахароснижающей терапии, риск поздних осложнений диабета может быть значительно уменьшен. Однако стремление достичь приемлемого уровня НbА1c, усиливая терапию, может повысить риск развития гипогликемий. Получается, что клиническая необходимость предупредить гипогликемии и страх больного перед ними создают барьеры на пути к достижению хорошего гликемического контроля.

Однако повышенный риск гипогликемии не является неизбежным при терапии секретагогами инсулина. Недавно введенный в клиническую практику препарат - производное карбамаилметилбензоевой кислоты - репаглинид, по своим фармакологическим свойствам идеально подходит к предназначенной ему роли прандиального регулятора глюкозы. Принимаемый непосредственно перед основными приемами пищи, с быстрым началом действия и относительно короткой продолжительностью действия репаглинид обеспечивает утилизацию потребляемых с приемом пищи углеводов, без продолжающейся стимуляции бета-клеток поджелудочной железы в постпрандиальном периоде. Репаглинид метаболизируется в печени и элиминируется с желчью, что является преимуществом при нарушении функции почек. Репаглинид осуществляет прандиальную регуляцию глюкозы, селективно повышая секрецию инсулина, и таким образом ограничивает прандиальные подъемы гликемии. Если прием пищи пропущен, пропускается и прием препарата. Такой гибкий подход в лечении диабета II типа имеет массу преимуществ в сравнении с фиксированным ежедневным приемом производных сульфонилмочевины; одно из основных преимуществ - снижение риска гипогликемий, что особенно важно при пропуске или нерегулярных приемах пищи.

Введение

Заболеваемость диабетом II типа очeнь высока и продолжает расти; она является ведущей причиной высокого уровня смертности и в результате требует больших затрат здравоохранения во всем мире. Данные исследования UKPDS показали, что смертность, связанную с диабетом, можно значительно снизить, если хорошо контролировать уровень гликемии (2). Следовательно, должна приветствоваться агрессивная терапия гипергликемии, при необходимости - с помощью фармакологического воздействия. Однако многие пациенты с диабетом II типа имеют большой риск побочных реакций при интенсивном применении сахароснижающих препаратов (3). В случае широко применяющихся в лечении диабета II типа производных сульфонилмочевины большой клинической проблемой является гипогликемия. Растущая распространенность диабета II типа и указанные выше аспекты терапии представляют большую проблему для повседневной клинической практики.

Гипогликемия легкой степени, конечно, неприятное для пациента состояние, но это обычно временная и управляемая ситуация, при условии, что пациент подготовлен и способен распознать симптомы. Однако, еcли гипогликемия не распознается, игнорируется или развивается очень быстро, может развиться тяжелое гипогликемическое состояние. Это жизнеугрожающее состояние, которое требует госпитализации для проведения соответствующего лечения (4, 5). Более того, тяжелое гипогликемическое состояние может вызвать диагностические трудности, так как оно может протекать под маской неврологических нарушений типа гемиплегии. Без соответствующей диагностики неврологические нарушения у пациента могут стать необратимыми.

Традиционное решение для избежания подобной ситуации на фоне терапии производными сульфонилмочевины - это рекомендовать пациенту выполнять строгий фиксированный режим приемов пищи, дополненный перекусами. Таким образом, пролонгированное сахароснижающее действие проводимого лечения нейтрализуется экзогенным поступлением глюкозы. Подобная терапия диктует определенный образ жизни, и никак не наоборот. Невзирая на советы врачей, гипогликемия остается частой клинической проблемой, что свидетельствует о том, что пациентам трудно следовать таким строгим ограничениям.

В данном обзоре обсуждается спектр проблем, связанных с гипогликемией на фоне приема производных сульфонилмочевины и их некоторые клинические последствия. Кроме того, представлены фармакологический профиль, обоснование к применению репаглинида, нового секретагога инсулина, действующего но принципу прандиальной регуляции глюкозы, и анализ в сравнении с производными сульфонилмочевины. Также обсуждаются клинические данные по сравнительной эффективности и риску развития гипогликемии при лечении этими препаратами.

Гипогликемия, вызванная приемом лекарственных препаратов при СД II типа: насколько часто встречается?

Гипогликемия определяется как частый и клинически важный побочный эффект, связанный с приемом производных сульфонилмочевины при диабете II типа. В большинстве случаев, развитие гипогликемии сопровождается известными симптомами, и пациенты имеют возможность быстро принять дополнительные углеводы. Однако с прогрессированием диабета и с повторяющимися эпизодами гипогликемии может снижаться способность пациента распознавать развивающееся гипогликемическое состояние (6). Тяжелые гипогликемии, вызывающие необходимость госпитализации или даже приведшие к смертельному исходу, продолжают обсуждаться в связи с клиническим действием препаратов сульфонилмочевины. Это удивительно, но шкала возникающих в этом свете проблем до сих пор не представлена в количественном виде. Ранее представленные расчеты частоты симптоматических гипогликемий, связанных с приемом производных сульфонилмочевины, колебались значительно - от 19 до 404 случаев на 1000 пациенто-лет (7, 8). Последние данные, представленные UKPDS, показали, что 30% пациентов, получавших глибенкламид, имели симптомы гипогликемии в течение первого года терапии; такое же количество гипогликемий было зафиксировано и среди пациентов, получавших инсулинотерапию (2). Со временем частота случаев гипогликемии при терапии производными сульфонилмочевины снижалась, но также ухудшался и гликемический контроль - это наблюдение предполагает наличие причинной взаимосвязи. За 10-летний период ежегодное среднее количество пациентов, испытавших хотя бы один гипогликемический эпизод, составило 11%, 17.7% и 36.5% на терапии хлорпропрамидом, глибенкламидом и инсулином, соответственно. Аналогичная ежегодная частота тяжелых гипогликемических эпизодов у больных, рандомизированных на интенсивный контроль гликемии, составила 1.0%, 1.4% и 1.8%.

Имеющиеся данные свидетельствуют, что тяжелые гипогликемические состояния бывают продолжительными и приводят в летальному исходу при терапии препаратами сульфонилмочевины с большей вероятностью, чем экзогенный инсулин (4). В одном из исследований, проведенных в Швейцарии, определили, что риск смертности при тяжелых гипогликемиях на терапии производными сульфонилмочевины, вызвавших необходимость госпитализации, составляет 4.3% (СI, 1.9-9.7%) (9). Жизнеугрожающая тяжелая гипогликемия наиболее вероятно возникает, когда производные сульфонилмочевины с длительным периодом полужизни, активными метаболитами и высокой степенью почечного клиренса применяются у пожилых больных, у пациентов с нарушением почечной функции или в случае, когда возможно лекарственное взаимодействие с другими препаратами. Здесь оценка тоже варьирует, как и в случае определения частоты госпитализаций при тяжелых гипогликемиях, вызванных препаратами сульфонилмочевины. Результаты исследования в Швейцарии предполагают, что частота подобных госпитализаций составляет всего 0.24 случая на 1000 пациенто-лет (9), в то время как шведское исследование продемонстрировало частоту 4,2 случая на 1000 пациенто-лет, что составляет 4% от числа госпитализаций, связанных с гипогликемиями, вызванных инсулинотерапией (7). Однако последние данные свидетельствуют о том, что эта проблема встречается намного чаще. Обзор данных из госпиталей в Гонконге и Южной Африке продемонстрировал, что прием производных сульфонилмочевины влечет за собой значительно больший процент госпитализаций в результате гипогликемий (10, 11). В Гонконге число госпитализаций на приеме препаратов сульфонилмочевины и терапии инсулином составило 29.7% и 13.5%, соответственно; процент рассчитан из общего числа поступлений в результате побочных действий назначенных лекарственных препаратов. Тяжелые гипогликемии составили 43% из представленного количества случаев госпитализации (10). Обзор, сделанный в Южной Африке, показал, что треть госпитализаций в результате гипогликемий, была связана с приемом производных сульфонилмочевины (11). Несоответствие между этими данными и ранее представленными из Европы может быть связано со значительно более редким назначением производных сульфонилмочевины пролонгированнуго действия в Швеции и Швейцарии. Это предположение подтверждается другим исследованием в Швейцарии, анализирующем частоту случаев госпитализаций и показавшим, что среди госпитализаций по поводу гипогликемий (12), виновниками являлись в основном производные сульфонилмочевины с длительным периодом полужизни. Таким образом, можно предположить, что относительно высокая частота применения производных сульфонилмочевины длительного действия, таких как глибенкламид, является причиной более высокой частоты госпитализаций по поводу тяжелых гипогликемий в Гонконге по сравнению с Сингапуром (13).

Возраст, нарушение функции почек, нерегулярное питание - ключевые факторы риска для развития гипогликемии

Уже было отмечено, что 95% госпитализаций, связанных с приемом препаратов сульфонилмочевины, относятся к пациентам старше 60 лет и 52% из них имеют нарушение функции почек (10). Высокие показатели среднего возраста также были характерны для пациентов с диабетом II типа с тяжелыми случаями гипогликемии на фоне терапии глибенкламидом, как было доложено Шведским комитетом по изучению побочных действий лекарственных препаратов. В этом исследовании 24 из 57 обследованных пациентов имели длительные эпизоды гипогликемии, и 10 пациентов из них скончалось. В некоторых случаях летальный исход имел место даже при низкой дозе препарата - 2.5-5 мг в день. Длительная гипогликемия со случаями смертельных исходов также отмечалась в связи с приемом глипизида, особенно в случаях пожилого возраста и/или почечной недостаточности (15).

Наиболее частой причиной развития тяжелых гипогликемии, как было определено, являются пропущенные или нерегулярные приемы пищи. В исследовании, проведенном в Южной Африке, показано, что 36% госпитализаций по поводу гипогликемий были связны с пропуском приема пищи (11). Недостаточное количество потребляемой пищи может являться также причиной тяжелых гипогликемий (в 32% случаев), как было показано недавно в обзоре из Швейцарии (12).

Несмотря на эти, хорошо известные факторы риска, препараты сульфонилмочевины длительного действия продолжают применяться широко в мире, в основном из-за их высокой сахароснижающей эффективности. Например, было установлено, что в Германии более чем 50% больных диабетом II типа получают препараты сульфонилмочевины и более 90% из них принимают глибенкламид (12). Эти препараты часто используют неадекватно. Анализ терапии при диабете II типа показал, что большинство пациентов, получающих глибенкламид, имеют факторы риска для развития гипогликемии - возраст свыше 65 лет, проживают одни, имеют почечную недостаточность или интеллектуальные проблемы (3, 16).

Гипогликемия как барьер к согласованному лечению и контролю

Гипогликемия является реальной и серьезной угрозой для пациентов, получающих сахароснижающие препараты. Клиническая необходимость избежать патологических последствий гипогликемии может считаться одним из первых барьеров, который необходимо преодолеть на пути к нормогликемии (17). Исследования пациентов с диабетом I типа показали, что страх повторного возникновения тяжелой гипогликемии может также быть барьером к достижению контроля. Это беспокойство может вызвать сильный психологический стресс у пациента и его ближайших родственников, снижая качество жизни (18-22). Вследствие этого страха снижается степень согласия пациент на рекомендуемое ему лечение, так как поведение пациента начинает подчиняться желанию избежать осложнений (21).

Данные в поддержку такого предположения опять же вытекают из исследований, проводимых при диабете I типа, где гипогликемии приводили к предпочтению пациентами плохого уровня метаболического контроля (23, 24). Муж или жена в страхе за своих близких, страдающих диабетом, могут повлиять на них в данной ситуации (22). Беспокойство среди пациентов и членов их семей не является безосновательным. Расцениваемые пациентами как симптомы гипогликемии признаки являются плохим индикатором и не отражают объективно измеряемый уровень гликемии (6, 25). Есть свидетельства тому, что риск снижения способности распознавать симптомы гипогликемии может усиливаться при увеличении длительности заболевания и прогрессирования автономной нейропатии (6).

Проблема, когда больные диабетом II типа самостоятельно снижают дозу своих сахароснижающих препаратов во избежание развития гипогликемии, еще не исследована. Однако данные DCCT и UKPDS показывают, что нет такой границы повышения уровня гликемического контроля, при которой нельзя улучшить долгосрочный прогноз пациента (2, 26). Это утверждение повышает клиническую значимость согласия пациента на рекомендуемую терапию. Таким образом, страх перед гипогликемией, приводящий к плохому согласию пациента с врачом, подвергает пациента опасности высокого риска осложнений диабета. Действительно, несмотря на эпидемиологические данные по различным параметрам прогноза, исследование у пациентов с диабетом II типа показало, что многие из них беспокоятся больше о короткосрочных симптомах, чем об отдаленном прогнозе, что соответственно снижает их уровень согласия до ситуации, когда они могут просто не иметь явных симптомов (27). Пациенты, осознающие опасность потенциальных осложнений диабета и даже имеющие их, часто все же с трудом осознают персональную значимость этого риска. Таким образом, можно предсказать, что сахароснижающие препараты, обладающие преимуществом в плане низкого риска гипогликемий, а следовательно, и снижающие страх перед их возникновением, могут улучшить степень согласия пациента и помочь ему в достижении оптимальных показателей гликемического контроля.

Таким образом: почему секретагоги инсулина в лечении диабета II типа?

Терапия диабета, направленная на повышение уровня инсулина в плазме, всегда ассоциируется с неизбежным риском развития гипогликемии, но несмотря на это, существует ряд серьезных причин для применения секретагогов инсулина в лечении диабета. Это связано как с патофизиологией самого диабета, так и с существующими ограничениями альтернативных методов лечения.

Диабет II типа характеризуется нарушением функции бета-клеток поджелудочной железы, часто в сочетании с инсулинорсзистентностью. Такое состояние усиливает неспособность бета-клеток определять или отвечать на изменения концентрации глюкозы в плазме крови и/или их неспособность компенсировать инсулинорезистентность повышением выброса инсулина (28, 29). При диабете II типа секреция инсулина всегда недостаточна по отношению к имеющейся гипергликемии (28) и при тяжелом течении заболевания, этот дефицит становится абсолютным в сравнении со здоровыми людьми. Наибольший разрыв между секрецией инсулина и метаболической потребностью в нем всегда отмечается в прандиальный период, в течение которого ранняя фаза инсулинового ответа замедлена и снижена в сравнении с группой здоровых лиц (рис. 1) (28, 30, 31).

Рис. 1. Прирост прандиальной секреции инсулина (верхний рис.) и гликемического ответа (нижний рис.) в постпрандиальную фазу у больных с диабетом II типа и без него. Приводится из ссылки 29.

Ранняя фаза прандиального инсулинового ответа играет ведущую роль в подавлении эндогенной продукции глюкозы, а при диабете II типа продукция эндогенной глюкозы продолжается, несмотря на прандиальную нагрузку, и в сочетании с продолжающейся относительной недостаточностью выброса инсулина приводит к постпрандиальной гипергликемии (28, 30, 32-34).

Такую же картину можно наблюдать и у людей с нарушенной толерантностью к глюкозе (33, 35). Этот факт дает основания полагать, что неспособность к повышению секреции инсулина в ответ на повышение концентрации глюкозы, является основным и ранним патофизиологическим компонентом при диабете II типа. Манифестация заболевания проявляется повышением постпрандиальных пиков, но по мере дальнейшей декомпенсации развивается хроническая базальная гипергликемия (а иногда и базальная гиперинсулинемия). Исходя из описанных метаболических расстройств, наиболее логичным и оптимальным в терапии диабета II типа было бы повышение уровня инсулина в раннюю прандиальную фазу, либо с помощью секретагогов, ускоряющих опосредованную глюкозой секрецию инсулина, либо менее физиологическим методом - заместительным введением инсулина в прандиальном режиме. Это основные пути воздействия на фундаментальный дефект при диабете II типа - дефицит прандиальной секреции инсулина.

Напротив, действие сахароснижающих препаратов, ни вышающих чувствительность к инсулину или замедляющих абсорбцию глюкозы, никак не влияет на этот основной дефект, хотя их действие может быть дополнительным фактором в случае выраженной инсулинорeзистентности. Действительно, эффективность инсулин-сенситайзеров, например тиазолидинидионов, зависит в первую очередь от наличия в плазме достаточной концентрации инсулина, поэтому такие препараты часто неэффективны в монотерапии (30). Метформин может быть эффективнее в монотерапии, в сравнении с тиазолидинидионами, потому что он дополнительно подавляет эндогенную продукцию глюкозы, но опять-таки его действие не направлено на основной дефект - прандиальный дефицит инсулина. Действительно, имеются данные о наличии сверхфизиологических постпрандиальных пиков гликемии на фоне терапии метформином (37). Более того, элиминация метформина через почки и его побочные эффекты на желудочно-кишечный тракт препятствуют его применению у многих пациентов, включая тех, кому не подходит терапия препаратами сульфонилмочевины (38). Ингибитор альфа-глюкозидазы - акарбоза замедляет абсорбцию пищевых углеводов, но при этом, как было установлено, почти не влияет на уровень НbА1c (снижение на 0.5% по данным UKPDS) при монотерапии (39, 40).

Это также может быть частично связано с плохой переносимостью рекомендуемых доз. Замедление абсорбции углеводов ингибиторами альфа-глюкозидазы вызывает повышение частоты побочных эффектов со стороны ЖКТ.

Способность производных сульфонилмочевины улучшать параметры контроля гликемии, хорошо известны. По данным UKPDS, монотерапия препаратами сульфонилмочевины оказывала лучший эффект по сравнению с метформином в плане контроля уровня НbА1c (41). Но, к сожалению, эти традиционные секретагоги инсулина не способны селективно повышать уровень инсулина в плазме только в период физиологической потребности, с чем и связан высокий риск гипогликемии при их применении.

Сахароснижающие препараты: ожидания в отношении риска и контроля

Исследования терапевтических режимов, направленных на достижение более строгого контроля гликемии, в основном показали, что улучшение контроля (по уровню НbА1c) достигается за счет повышения риска гипогликемии (2, 42). Такие данные только подтверждают мнение, что риск гипогликемии является неотъемлемой частью эффективной сахароснижающей терапии, но в определенной степени, данная связь лишь отражает фармакокинетические свойства применяемых препаратов. Не существует причин, по которым нельзя было бы минимизировать риск гипогликемии без ухудшения гликемического контроля. Для этого необходимы лекарственные препараты с улучшенными фapмакологическими свойствами, которые могли бы воссоздавать динамику физиологического профиля инсулина в крови.

Важным аргументом в поддержку такой цели является то, что "физиологический" профиль инсулина меняется день ото дня. Риск гипогликемии повышается в результате множества причин: снижение экзогенного поступления глюкозы, повышенная утилизация эндогенной глюкозы, снижение продукции эндогенной глюкозы, повышенная чувствительность к инсулину и снижение клиренса инсулина (17). Обстоятельства, приводящие к этим причинам, тоже разнообразны: ночное голодание, пропуск приема пищи, физическая нагрузка, принятие алкоголя или нарушение функции почек. Таким образом, желательно, чтобы введение экзогенного инсулина или ятрогенная стимуляция эндогенной секреции инсулина были соответственно синхронизированны с меняющимся день ото дня профилем секреции инсулина, чтобы свести к минимуму риск гипогликемии. Современные режимы лечения с применением экзогенного инсулина в базис-болюсном режиме тесно связаны с приемом пищи пациентом (31). Получая такое лечение, пациент может варьировать количеством и временем приема пищи, и инъекции, приуроченные к приему пищи, имитируют быстрый ранний подъем секреции инсулина, характерный для прандиальною ответа в норме. Кроме того, гибкий режим лечения дает возможность пациентам компенсировать возможные изменения образа жизни в определенные дни, например, повышение физической нагрузки (31).

Однако традиционные режимы лечения производными сульфонилмочевины не являются гибкими - пациент должен подстраивать свой образ жизни к проводимому лечению для получения максимального преимущества и минимального возникновения побочных эффектов. Пациенты, получающие терапию препаратами сульфонилмочевины, должны строго следить за режимом своего питания; кроме фиксированных основных приемов пищи, рекомендуются регулярные перекусы между приемами пищи. Такая ситуация не только ограничивает жизнь пациента и его активность, она также снижает вероятность контроля и сокращения калоража и возможность снижения массы тела (31). Получается парадокс: прием один раз в день сахароснижающих препаратов должен был сводить к минимуму ограничения образа жизни пациентов, а в результате получается обратный эффект. Таким образом, как при лечении диабета I типа произошел сдвиг к гибкому прандиальному режиму инъекций, так же необходимо более действенное и менее ограничивающее лечение диабета II типа, обеспечивающее препрандиальное дозирование с помощью короткодействующих сахароснижающих препаратов.

Традиционные сахароснижающие препараты: фармакокинетические ограничения

Фиксированное дозирование и обязательные, требующие дисциплины приемы пищи, обеспечивающие эффективность терапии производными сульфонилмочевины, диктуются в основном фармакокинетическими свойствами этих препаратов. Основное ограничение такой терапии состоит в том, что длительность действия этих препаратов распространяется и на периоды между приемами пищи, когда, в случае благополучной утилизации глюкозы после приема пищи, уровень гликемии перестает быть повышенным. Например, глибенкламид в рекомендованных дозах имеет очень продолжительное время действия со средним периодом полужизни 15 часов. Он образует два активных метаболита, которые являются фармакологически активными инсулиновыми секретагогами, и, даже в малых концентрациях, величина и длительность их действия может превосходить активность основного препарата (44). Даже более короткодействующие препараты сульфонилмочевины, такие как глипизид со временем полужизни 1-5 часов (44), имеют рекомендованные режимы дозирования для поддержания концентрации препарата в плазме за пределами интервала дозирования, то есть, действуют как секретагоги инсулина и проявляют свою активность, невзирая на остаточную функцию бета-клеток. Ненужная стимуляция секреции инсулина в период низкого уровня гликемии в отсутствие экзогенного поступления глюкозы неизбежно повышает риск развития гипогликемии. Этот риск усиливается при назначении препаратов сульфонилмочевины, элиминируемых почками (или в случае, если их активные метаболиты выводятся через почки), больным с нарушением функции почек (45).

Прием пищи также может отрицательно влиять на временной профиль стимулированной секреции инсулина на фоне приема производных сульфонилмочевины. Исследования с назначением однократной дозы показали, что 2.5 мг глибенкламида, принятого за 30 мин до завтрака, может действовать эффективнее, чем 7.5 мг глибенкламида, принятого вместе с завтраком (46), в то время как одновременный с препаратом прием пищи замедляет всасывание глипизида (47). Имеются данные, что сама по себе гипергликемия может вызвать замедление абсорбции глипизида (48, 49). Таким образом, при неправильном дозировании препараты сульфонилмочевины могут действовать с минимальной эффективностью при большой физиологической потребности в инсулине, и наоборот. До сих пор идут споры, в какое время перед приемом пищи надо принимать эти препараты, чтобы не происходило замедления абсорбции препарата и взаимодействия его с рецептором (43).

Еще один вопрос, требующий рассмотрения: длительное применение препаратов сульфонилмочевины пролонгированного действия вызывает постоянную стимуляцию рецепторов. Таким образом, даже минимальная эффективная концентрация препарата выходит за пределы интервала дозирования и работает в течение 24 часов (43). При длительном применении производных сульфонилмочевины короткого действия в малых дозах происходит предсказуемое и постоянное взаимодействие между концентрацией препарата в плазме крови и стимуляцией инсулиновой секреции, что обеспечивает снижение концентрации лекарственного препарата до нуля к окончанию интервала дозирования. Напротив, продолжительное применение производных сульфонилмочевины длительного действия вызвает потерю отрицательной корреляции между концентрацией препарата в плазме и уровнем гликемии натощак (43). До некоторой степени этот эффект может быть результатом гипергликемии, опосредованно замедляющей абсорбцию препарата, но, возможно, происходит снижение чувствительности бета-клеток в результате постоянного воздействия на них лекарственного препарата.

Действительно, существуют данные о том, что гипогликемический эффект препаратов сульфонилмочевины снижается при постоянном их применении, но он восстанавливается в период времени, когда препарат не применяется (43, 50). В таких условиях ошибочное дозирование этих препаратов у больных, плохо поддающихся лечению, может быть дополнительным риском развития гипогликемии в будущем.

И наконец, недавние исследования in vitro показали, что препараты сульфонилмочевины могут стимулировать секрецию инсулина бета-клетками поджелудочной железы, независимо от внеклеточной концентрации глюкозы, действуя как секретагоги, частично за счет прямого воздействия на клеточный экзоцитоз (51, 52).

Эти данные предполагают, что стимуляция инсулиновой секреции не уменьшается во время гипогликемии. Кроме того, существует опасение, что производные сульфонилмочевины стимулируют экзоцитоз не только в бета-клетках, но и в других секреторных клетках эндокринной системы.

Прандиальная регуляция глюкозы: стимуляция секреции инсулина тогда, когда это необходимо

Альтернативным вариантом достижения оптимального гликемического контроля в лечении диабета II типа является применение коротко- и быстродействующих секретагогов инсулина, принимаемых в гибком режиме, в связи с приемами пищи.

Данный подход в лечении, известный как прандиальная регуляция глюкозы, имеет ряд теоретических преимуществ. Как обсуждалось выше, регуляция глюкозы при диабете II типа максимально нарушается в прандиальную фазу, поэтому логично и "физиологично" было бы ограничивать подъемы гликемии именно в это время. Действительно, повышение базального уровня гликемии (и инсулина) при диабете II типа является в основном следствием недостаточности прандиальной регуляции глюкозы. При осуществлении эффективной утилизации прандиальной глюкозы происходит нормализация гликемического контроля и в состоянии натощак. Это хорошо демонстрируется простым наблюдением, когда пациенты с диабетом II типа не принимали несколько дней пищу, их уровень гликемии довольно быстро снизился до нормального уровня и поддерживался на таком уровне в течение всего периода ограничения в диете (53, 54). При возвращении к обычной диете, концентрация глюкозы перед завтраком вернулась к гипергликемическому уровню. В данном исследовании уровень инсулина также снизился соответственно уровню глюкозы в период натощак, а чувствительность к инсулину повысилась у пациентов с повышенной массой тела на фоне нормализации базальной гликемии. Таким образом, при наличии остаточной функции бета-клеток гипергликемия натощак при диабете II типа в первую очередь выглядит результатом недостаточной утилизации прандиальной глюкозы в предыдущие дни.

Eщe одним фактором в поддержку селективной регуляции прандиальной глюкозы является то, что высокий постпрандиальный уровень гликемии может вносить непосредственный вклад в плохой исход и прогноз заболевания (55-59). Недавние эпидемиологические данные показали, что риск развития связанных с диабетом сосудистых заболеваний и смертности от них более тесно связан с уровнем постпрандиальной гипергликемии, чем с гипергликемией натощак (60-62). Эффективная прандиальная регуляция глюкозы печенью может, таким образом, не только улучшить общий гликемический контроль (включая и уровень глюкозы натощак), но и значительно улучшает прогноз диабета.

В целом, как часть общего лечебного плана, включающего соответствующий образ жизни, диету, физические нагрузку, прандиальная регуляция глюкозы способна скорректировать основной метаболический дефект при диабете II типа. Важно, что при селективном усилении секреции инсулина только в период повышенного уровня глюкозы в крови, риск гипогликемии значительно уменьшается. Кроме того, пациент получает больше свободы в плане приема пищи и ее калоража, и в значительной степени освобождается от страха - преимущество, способствующее достижению согласия пациента с врачом.

Эффективная прандиальная регуляция глюкозы: какие фармакологические свойства необходимы для этого?

Существует определенный набор фармакологических свойств, которым должен отвечать эффективный прандиальный регулятор глюкозы. Так, начало его действия должно быть достаточно быстрым для подавления эндогенной продукции глюкозы печенью в прандиальную фазу. Этот препарат должен быстро связываться со своим рецептором, но при этом взаимодействие с рецептором не должно продолжаться в периоды между приемами пищи и в состоянии натощак. Длительность действия препарата должна быть короткой, но при этом достаточной для адекватной утилизации экзогенной глюкозы, поступившей с пищей. Только комбинация этих свойств может дать возможность пациентам истинную свободу и гибкость в режиме приемов пищи. Гипогликемия является риском при применении препаратов длительного действия, но слишком короткое действие препарата может вызвать ухудшение контроля гликемии натощак и затруднение гибкого прандиального дозирования. Например, ранее опубликованные данные по применению инсулинового секретагога - натеглинида показали, что уровень глюкозы натощак контролируется только, если пациент имеет три основных приема пищи в день, дополненных поздним вечерним перекусом, с четырьмя приемами полной дозы препарата соответственно четырем приемам пищи (63). Таким путем невозможно осуществить гибкое прандиальное дозирование.

В дополнение идеальный прандиальный регулятор глюкозы должен метаболизироваться в неактивные метаболиты и не должен аккумулироваться при нарушении функции почек. И, наконец, желаемые фармако-кинетические свойства препарата не должны изменяться в результате приема пищи.

Репаглинид: первый сахароснижающий прандиальный регулятор глюкозы

Первым препаратом, отвечающим всем свойствам, необходимым для прандиальной регуляции глюкозы, явился эксклюзивно разработанный и предназначенный именно для этой цели препарат - репаглинид, производное карбамоилметилбензоевой кислоты (КМБК). Репаглинид принимается непосредственно перед основным приемом пищи для стимуляции секреции инсулина в наиболее подходящий для этого промежуток времени. Подобно производным сульфонилмочевины, он действует, вызывая деполяризацию мембраны бета-клеток поджелудочной железы, блокируя АТФ-зависимые калиевые каналы, что приводит к стимуляции инсулиновой секреции. Однако, в отличие от производных сульфонилмочевины, репаглинид не вызывает стимуляцию высвобождения инсулина другим путем, кроме как действуя на калиевые каналы бета-клеток, и не подавляет биосинтез инсулина (51, 52, 64, 65).

Другим фармакологическим и клинически важным отличием репаглинида от производных сульфонилмочевины является то, что репаглинид усиливает секрецию инсулина из островков поджелудочной железы in vitro только в присутствии глюкозы (51, 66). Таким образом, репаглинид улучшает глюкозо-опосредованную секрецию инсулина и, соответственно, с меньшей вероятностью вызывает развитие гипогликемии.

Фармакокинетические характеристики репаглинида также минимизируют риск развития гипогликемии. Репаглинид имеет быстрое начало и короткую длительность действия, достигая максимальной концентрации в плазме через 50 мин после перорального приема, длительность полупериода окончательной элиминации препарата составляет 32 мин (67). Эти фармакокинетические свойства одинаково проявляются независимо от того, принят ли препарат за 30 мин до приема пищи или сразу перед едой. Репаглинид метаболизируется в печени на неактивные метаболиты, которые преимущественно выводятся с желчью (68). Следовательно, фармакокинетика репаглинида не изменяется при легкой и средней степенях нарушения функции почек у больных диабетом II типа (69). Так как репаглинид не аккумулируется у больных с нарушением почечной функции, то устраняется еще одна причина развития гипогликемии.

Репаглинид в клинической практике

Способность репаглинида, назначаемого в соответствии с основными приемами пищи, по крайней мере, так же эффективно достигать метаболического контроля, как и при применении альтернативных сахароснижающих препаратов, была доказана в ряде проведенных исследований. Значительное улучшение всех показателей гликемического контроля на фоне приема репаглинида было продемонстрировано в плацебо-контролируемых исследованиях (70-72), в то время как клинические испытания показали, что эффективность репаглинида была, как минимум, такой же, как и у других сахароснижающих препаратов, таких как глибенкламид (73-75) и метформин (76), и была выше, чем у глипизида (77) и троглитазона (78). Сравнительные исследования также показали, что пациенты, получающие репаглинид, имеют меньший риск развития гипогликемии в сравнении с пациентами, получающими терапию производными сульфонилмочевины, хотя количество описанных пациентами легких симптоматических гипогликемий было примерно одинаковым (73, 74). Однако ощущение пациентом симптомов гипогликемии не всегда соответствует реальному уровню гликемии, как было отмечено выше, и не дает информацию о колебаниях уровня гликемии на различных вариантах терапии. В проспективном рандомизированном годичном исследовании, вовлекшем 576 пациентов с диабетом II типа, 15% больных, получавших репаглинид, и 19%, получавших глибенкламид, отметили симптомы гипогликемии (74). В то время как разница между группами не была статистически значимой, анализ показателей самостоятельного мониторинга уровня гликемии в периоды симптомов гипогликемии показал, что уровень гликемии был достоверно ниже (Р=0.004) у пациентов на глибенкламиде, чем у больных, получавших репаглинид (рис. 2).

Рис. 2. Показатели уровня гликемии, отмеченные в периоды симптоматических гипогликемий, у пациентов с диабетом II типа, получавших терапию репаглинидом или глибенкламидом. Приводится из ссылки 74.

Другое годичное сравнительное исследование репаглинида и глибенкламида с участием 424 пациентов показало низкий уровень частоты развития гипогликемий: 9% в каждой исследованной группе (73). И вновь объективные показатели самостоятельного мониторинга уровня гликемии показали преимущество у больных, получавших репаглинид: уровень глюкозы крови перед обедом <4.4 ммоль/л был отмечен у 21% больных, получавших глибенкламид, и только у 9% пациентов, получавших репаглинид.

Описанные сравнительные исследования были разработаны для оценки эффективности параметров метаболического контроля и не обладали статистической силой для определения различий в частоте гипогликемий на фоне разных сахароснижающих препаратов. Статистически значимую разницу в частоте развития тяжелых гипогликемических состояний можно определить при анализе суммированных данных сравнительных исследований, изучавших репаглинид и производные сульфонилмочевины. Такие данные, охватившие более 1000 пациентов, показывают, что, несмотря на одинаковый уровень метаболического контроля, определенного по уровню НbА1c, терапия репаглинидом снижает абсолютный риск развития тяжелой гипогликемии на 60% в сравнении с терапией производными сульфонилмочевины (79). Частота тяжелых эпизодов гипогликемии (определяемой наличием субъективной симптоматики и одновременным снижением гликемии менее 2.5 ммоль/л) составила в данном исследовании соответственно 1.3% и 3.3% на репаглиниде и производных сульфонилмочевины (Р=0.03) (рис.3).

Рис. 3. Частота развития тяжелой гипогликемии у пациентов с диабетом II типа, получавших репаглинид или препараты сульфонилмочевины в сравнительных исследованиях. Приводится из ссылки 79.

Другой анализ представленных данных на основе объективных измерений уровня гликемии показал, что относительный риск развития тяжелой гипогликемии был в 2 раза выше у пациентов, получавших глибенкламид и глипизид, и в 4 раза выше у пациентов, получавших гликлазид, в сравнении с терапией репаглинидом (68). Исследование колебаний гликемии в периоды симптоматических гипогликемий показало, что у пациентов на репаглиниде средняя концентрация глюкозы плазмы крови превышала 3.3 ммоль/л (79). В то же время этот же показатель у пациентов на терапии производными сульфонилмочевины был ниже 3.3 ммоль/л (рис. 4).

Рис. 4. Распределение показателей уровня гликемии при самостоятельном мониторинге у пациентов с диабетом II типа, получавших репаглинид или препараты сульфонилмочевины. Приводится из ссылки 79.

Причины такого расхождения пока точно не известны, но предполагается, что пациенты, получающие репаглинид, возможно, имеют более высокий пороговый уровень чувствительности к симптомам гипогликемии, возможно за счет снижения общего бремени ночных гипогликемий. Это предположение соответствует данным, касающимся истинных показателей уровня гликемии, приведенных выше (73, 74).

Необходимо заметить, что все описываемые сравнительные исследования проводились согласно строгому протоколу, с дозированием и диетой, соответствующей терапии препаратами сульфонилмочевины. Исследования проводились по "фиксированным" лечебным режимам, то есть, в данном случае репаглинид не применялся как гибкий прандиальный регулятор глюкозы, а сравнивался с производными сульфонилмочевины эмпирическим путем. Следовательно, соответствующий ежедневный риск, связанный с приемом производных сульфонилмочевины мог оказаться недооцененным при таком сравнении. Тем не менее, относительная безопасность гибкого дозирования репаглинида в контексте пропущенных приемов пищи, была отчетливо продемонстрирована в рандомизированном исследовании с участием 43 пациентов с хорошо контролируемым диабетом II типа. Пациенты получали либо репаглинид с основными приемами пищи, либо глибенкламид, соответственно рекомендациям по его приему (80). Пациенты оценивались в зависимости от того, пропускали они или нет обеденный прием пищи; пациенты, получавшие репаглинид, пропускали также прием препарата при пропуске приема пищи, соответственно стратегии прандиальной регуляции глюкозы. Данное исследование показало, что пропуск обеденного приема пищи не повлиял на средний минимальный показатель гликемии у пациентов на репаглиниде, уровень глюкозы крови оставался неизменным около 4.3 ммоль/л.

Напротив, пропуск обеда у пациентов на глибенкламиде вызвал снижение уровня гликемии с 4.3 ммоль/л до 3.4 ммоль/л (разница междугруппами Р=0.014). Шесть эпизодов гипогликемии (четыре из которых потребовали врачебного вмешательства) были отмечены в группе пациентов, получавших глибенкламид, и все эпизоды были связаны с пропуском приема пищи. Хорошая переносимость и эффективность гибкой стратегии дозирования была также продемонстрирована в плацебо-контролируемом исследовании (71). Пациенты получали репаглинид с основными приемами пищи, но сами выбирали число приемов пищи - 2, 3 или 4. Независимо от выбранного режима приема пищи, терапия репаглинидом привела к достоверно лучшим показателям гликемического контроля, в сравнении с плацебо. Важно, что во время проведения исследования не было отмечено ни одного случая тяжелой гипогликемии, а риск развития легкой симптоматической гипогликемии не был связан с выбранной частотой питания.

Сравнения с плацебо свидетельствуют о том, что в то время как риск развития гипогликемии на репаглиниде значительно снижен в сравнении с терапией препаратами сульфонилмочевины, его нельзя полностью исключить. Возможно, это связано с тем, что пациенты могут иметь большую чувствительность к симптомам гипогликемии при терапии репаглинидом, чем при лечении препаратами сульфонилмочевины (рис. 2 и 4).

Суммированные данные клинических исследований по репаглиниду, охвативших более 1200 пациенто-лет, показали наличие симптоматических гипогликемий при монотерапии у 16% пациентов (68). В одном из плацебо-контролируемых исследований длительностью 18 недель было отмечено 36% случаев симптоматических гипогликемий среди 66 обследованных пациентов, получавших репаглинид, но только в одном случае гипогликемия сопровождалась снижением уровня гликемии ниже 2.5 ммоль/л (70). В целом, по итогам других исследований, большинство гипогликемических эпизодов возникало на начальных этапах лечения, в период подбора терапии, 24-недельное плацебо-контролируемое исследование показало, что частота гипогликемий составила 11% в группе плацебо и 27% и 35% соответственно у пациентов, получавших 1 мг и 4 мг репаглинида препрандиально (72). Однако не было отмечено ни одного случая тяжелой гипогликемии среди 286 пациентов, получавших репаглинид, и общие показатели прекращения терапии (6% и 8% на 1 мг и 4 мг, соответственно) были ниже, чем в группе плацебо (11%). Аналогично этому в другом плацебо-контролируемом исследовании, в котором репаглинид получало 200 пациентов в течение 16 недель, легкая гипогликемия была отмечена у 17% пациентов, получавших репаглинид и у 2% пациентов, получавших плацебо, но не было ни одного случая тяжелой гипогликемии (71).

Таким образом, очевидно, что частота и тяжесть гипогликемических состояний значительно ниже при терапии репаглинидом в сравнении с терапией производными сульфонилмочевины, даже если пациенты на фоне приема препаратов сульфонилмочевины строго соблюдают режим дозирования и предписанную диету. Снижение риска развития гипогликемии достигается без какого-либо снижения сахароснижающей эффективности репаглинида.

Репаглинид в комбинированной терапии

Относительный риск развития гипогликемии при комбинированной сахароснижающей терапии является важной клинической проблемой, так как стремление к достижению более строгого гликемического контроля в совокупности с прогрессирующим характером диабета II типа, приводит к необходимости более широкого назначения комбинированной терапии (41). Секретагоги инсулина логично комбинировать с препаратами, повышающими чувствительность к инсулину или экзогенным инсулином, с целью ужесточения гликемического контроля. Были проведены исследования по применению репаглинида в сочетании с троглитазоном, метформином и базальным НПХ-инсулином, но на сегодняшний день еще нет сравнительных данных по определению относительного риска развития гипогликемии при различных режимах комбинированной терапии.

Исследование, вовлекшее 256 пациентов с диабетом II типа, показало, что риск гипогликемии не повышается при комбинации репаглинида с тиазолидинидионом троглитазоном, несмотря на достоверно лучший уровень гликемического контроля, достигнутого при такой комбинации, по сравнению с монотераписй каждым препаратом отдельно (78). В случаях симптоматической гипогликемии, подтвержденных определением уровня глюкозы крови, показатели гликемии составили <2.5 ммоль/л у 3%, 6% и 5% пациентов на терапии троглитазоном, репаглинидом и их комбинацией, соответственно.

Однако частота развития гипогликемий может повышаться при сочетании репаглинида с метформином. В исследовании, вовлекшем 83 пациента с диабетом II типа, имевших плохой контроль на монотерапии метформином, у 33.3% пациентов, получавших комбинированную терапию (9 пациентов), было отмечено 30 симптоматических гипогликемических состояний, что составило 3.2 гипогликемии на пациента в год (76).

В сравнении с этим, 10.7% пациентов (три пациента сообщили о 9 гипогликемиях) получали монотерапию репаглинидом, и частота развития гипогликемии в этой группе составила 0.97 случаев на пациента в год (Р<0.05). В группе пациентов на монотерапии метформином не было отмечено случаев гипогликемий. Однако комбинированная терапия, привела к значительному улучшению гликемического контроля в исследованной популяции пациентов, и только один пациент перенес 12 гипогликемических состояний в группе сочетания метформина с репаглинидом. Показатели уровня гликемии определялись при гипогликемических состояниях в 87% случаев. В половине из них, уровень глюкозы крови был свыше 3.5 ммоль/л и только в четырех случаях он был на уровне, или ниже 2.8 ммоль/л. Ни одно из этих гипогликемических состояний не было расценено как тяжелое. Таким образом, отдавая предпочтение репаглиниду в сравнении с препаратами сульфонилмочевины в плане риска развития гипогликемии, можно сказать, что комбинация репаглинид + метформин дает более благоприятный эффект, чем комбинация производных сульфонилмочевины + метформин.

Прандиальный регулятор репаглинид также оценивался в комбинации с базальным НПХ-инсулином, вводимым перед сном, в исследовании 83 пациентов с диабетом II типа, с вторичной резистентностью к препаратам сульфонилмочевины (81). Это исследование продемонстрировало положительный эффект на показатели гликемического контроля при применении такой комбинации у больных с плохим контролем, но при этом, улучшение достигалось без нежелательного повышения риска развития гипогликемии. Симптоматические гипогликемические эпизоды были отмечены у 25.9% пациентов, получавших комбинированную терапию, у 11.1% пациентов, получавших монотерапию НПХ-инсулином, и ни у одного из пациентов, получавших монотерапию репаглинидом. Хотя частота симптоматических гипогликемий повышалась при комбинированной терапии, только в одном случае была отмечена тяжелая гипогликемия (с уровнем гликемии 3.1 ммоль/л) у больного из группы пациентов, получавших монотерапию инсулином.

Заключение

В настоящее время уже очевидно, что прогноз для пациентов с диабетом II типа может быть значительно улучшен, если стремиться к достижению жестких показателей гликемического контроля. Производные сульфонилмочевины обладают хорошо известной сахароснижающей активностью, но гипогликемия, связанная с приемом этих препаратов, остается серьезной проблемой для пациентов, членов их семей и лечащих врачей. Клиническая необходимость избегать развития гипогликемии и страх пациента перед нею создают барьеры на пути достижения хорошего метаболического контроля. Однако меры, которые необходимо принимать для предупреждения гипогликемии, значительно ограничивают свободу пациента. Ясно, что гипогликемия не является неотъемлемой частью проводимого лечения, а оказывается в большей степени результатом фармакокинетических ограничений традиционных методов лечения. Применение экзогенного инсулина или секретагогов инсулина могло бы быть безопасным, если бы эти препараты могли воссоздавать истинный физиологический профиль секреции инсулина.

Современная концепция управления гликемическим контролем при диабете II типа состоит в имитации гибкого физиологического профиля инсулина с помощью прандиальной регуляции глюкозы. ПРГ дает возможность достижения высокого уровня метаболического контроля без сопутствующего риска развития гипогликемических состояний. Репаглинид является единственным доступным на сегодняшний день секретагогом инсулина, обладающим необходимыми фармакокинетическими качествами для воплощения этой роли. Клинические данные свидетельствуют о том, что даже при наличии риска развития гипогликемии, ее частота и тяжесть значительно уменьшаются при прандиальном приеме репаглинида в сравнении с фиксированным режимом дозирования традиционных производных сульфонилмочевины. Отсутствие ночных гипогликемий при прандиальном назначении репаглинида, возможно, повышает порог чувствительности пациентов к ощущению гипогликемий на фоне терапии репаглинидом.

Распространенность диабета II типа быстро растет. Агрессивность в лечении должна быть направлена на поддержание строгого гликемического контроля, что в результате должно повысить продолжительность жизни больных и остановить прогрессирование осложнений диабета. В таком контексте приветствуется разработка новой сахароснижающей терапии, эффективной, но при этом с низким риском развития гипогликемических состояний.

References

1 Amos AF, McCarty DJ, Zimmet P. The rising global burden of diabetes and its complications: estimates and projections to the year 2010. Diabetic Med 1997; 14: S1-85.
2 UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with Type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet 1998; 352: 837-853.
3 Yap WS, Ptterson GM, Vial JH, Randall CTC, Greenaway TM. Review of management of Type 2 diabetes mellitus. JClm Pham Ther 1998; 23:457-465.
4 Temer RE, Neil НА. Sulphonylureas and hypoglycaemia. Br Med J (Clin Res Ed) 1988; 296: 949-950.
5 Chan JCN, Cockram CS, Critchley JAJH, Drug-induced disorders of glucose metabolism. Mechanisms and management. Drug 5a/1996; 15:135-157.
6 Hepbum DA, Patrick AW.Eadington DW, Ewing DJ, Frier BM. Unawareness of hypoglycaemia in insulin-treated diabetic patients: prevalence and relationship to autonomic neuropathy. Diabetic Med 1990; 7:711-717.
7 Dahlen M, Bergman U, ldman L, Martinsson L, Karlsson G. Epidemiology of hypoglycaemia in patients on oral antidiabetic drugs in the island of Gotland, Sweden. Acta Endocrinol 1984; 263(Suppl):A21.
8 Jennings AM, Wilson RM, Ward ID. Symptomatic hypoglycaemia in NIDDM patients treated with oral hypoglycaemic agents. Diabetes Care 1989; 12: 203-208.
9 Berger W, Caduff F, Pasquel M, Rump A. The relatively frequent incidence of severe sulphonylureas-induced hypoglycemia in the last 25 у in Switzerland. Results of 2 surveys in Switzerland in 1969 and 1984. Schweiz Med Wochenschr 1986; 116: 145-151.
10 Chan TYK, Chan JCN, Tomlinson B, Critchley JAJH. Adverse reactions to drugs as a cause of admissions to a teaching hospital in Hong Kong. Drug Saf 1992, 7: 235-240.
11 Gill GV, Huddle KR. Hypoglycaemic admissions among diabetic patients in Soweto, South Africa. Diabetic Med 1993; 10: 181-183.
12 Stahl M, Berger W. Higher incidence of severe hypoglycaemia leading to hospital admission in Type 2 diabetic patients treated with long-acting versus short-acting sulphonylureas. Diabetic Med 1999; 16:586-590.
13 Chan TYK. Anti-diabetic drugs as a cause of hypoglycaemia among acute medical admissions in Hong Kong and Singapore-relationship to the prescribing patterns in diabetic patients. Singapore Med J 1998; 39: 186-188.
14 Asplund К, Wiholm В-Е, Lithner F. Glibenclamide-associated hypoglycaemia: a report on 57 cases. Diabetologia 1983; 24: 412-417.
15 Asplund К, Wiholm В-Е, Lundman В. Severe hypoglycaemia during treatment with glipizidc. Diabetic Med 1991; 8: 726-731.
16 Paterson JR, Orrell JM, Neithercut WD, Small M. Drug therapy in patients with diabetes mellitus: an audit. Diabetes Res 1989; 12: 169-171.
17 Cryer РЕ. Managing diabetes: lessons from Type I diabetes mellitus. Diabetic Med 1998; 15: S8-S12.
18 Wredling RAM, Theorell PGT, Rol HM, Lins PERS, Adamson UKC. Psychosocial state of patients with IDDM prone to recurrent episodes of severe hypoglycaemia. Diabetes Care 1992; 15: 518-521.
19 Gold AE, Deary U, Jones RW, O'Hare JP, Reckless JPD, Frier BM. Severe deterioration in cognitive function and personality in five patients with long-standing diabetes: a complication of diabetes or a consequence of treatment? Diabetic Med 1994; II: 449-505.
20 Diabetes Control and Complications Trial Research Group. Influence of intensive diabetes treatment on quality-of-life outcomes in the Diabetes Control and Complications Trial. Diabetes Care 1996; 19:195-203.
21 Strauss GJ. Psychological factors in intensive management of insulin-dependent diabetes mellitus. Nurs Clin North Am 1996; 31: 737-745.
22 Gender-Frederick L, Сох D, Kovatchev В, Julian D, Clarke W. The psychosocial impact of severe hypoglycemic episodes on spouses of patients with IDDM. Diabetes Care 1997; 20: 1543-1546.
23 Сох DJ, Irvine A, Gender-Frederick L, Newacek G, Butterfield J. Fear of hypoglycemia: gratification, validation, and utilization. Diabetes Care 1987; 10: 617-621.
24 Сох DJ, Gender-Frederick L, Antoun B, Clarke W, Cryer P. Psychobehavioural metabolic parameters of severe hypoglycemic episodes. Diabetes Care 1990; 13: 458-459.
25 Сох DJ, Gender-Frederick L, Antoun B, Cryer PE, Clarke WL. Perceived symptoms in the recognition of hypoglycaemia. Diabetes Care 1993; 16: 519-527.
26 Diabetes Control and Complications Trial Research Group. The absence of a glycemic threshold for the development oflongtenn complications: the perspective of the Diabetes Control and Complications Trial. Diabetes 1996; 45: 1289-1298.
27 Murphy E, Kinmonth AL. No symptoms, no problem? Patients' understandings of non-insulin dependent diabetes. Fam Pract 1995; 12:184-192.
28 Polonsky KS, Given BD, Hirsch U, Tillil H, Shapiro ET, Beebe C, Frank BH, Galloway JA, Van Cauter E. Abnormal patterns of insulin secretion in non-insulin-dependent diabetes mellitus. New Engl J Med 1988; 318:1231-1239.
29 Polonsky KS. Evolution of B-cell dysfunction in impaired glucose tolerance and diabetes. Exp Clin Endocrinol Diabetes 1999; 107: S124-127.
30 Owens DR, Luzio SD, Coates PA. Insulin secretion and sensitivity in newly diagnosed NIDDM Caucasians in the UK. Diabetic Med 1996; 13(Suppl 6): S19-S24.
31 Home PD. Rapid-acting insulin secretagogues: a clinical need? Exp Clin Endocrinol Diabetes 1999; 107: S115-S119.
32 Mitrakou A, Kelley D, Veneman T, Jenssen T, Pangbum T, Reilly J, Gerich J. Contribution of abnormal muscle and liver glucose metabolism to postprandial hyperglycaemia in NIDDM. Diabetes 1990; 39:1381-1390.
33 Crepaldi G, Del Prato S. What therapy do our NIDDM patients need? Insulin releasers. Diabetes Res Clin Pract 1995; 28(Suppl): S159-S165.
34 Coates PA, Ollerton RL, Luzio SD, Ismail I, Owens DR. A glimpse of the 'natural history' of established Type 2 (noninsulin dependent) diabetes mellitus from the spectrum of metabolic and hormonal responses to a mixed meal at the time of diagnosis. Diabetes Res Clin Pract 1994; 26: 177-187.
35 Gerich JE. Metabolic abnormalities in impaired glucose tolerance. Metabolism 1997; 46: 40-43.
36 Sparano N, Seaton TL. Troglitazone in type II diabetes mellitus. Pharmacotherapy 1998; 18:539-548.
37 Nattrass M, Bailey CJ. New agents for Type 2 diabetes. Clin Endocrinol Metab 1999; 13: 309-329.
38 Feinglos MN, Bethel MA. Treatment of Type 2 diabetes mellitus. Med Clin North Am 1998; 82: 757-790.
39 Holman RR, Cull CA, Turner RC. A randomised double-blind trial of acarbose in Type 2 diabetes shows improved glycaemic control over 3 у (UK Prospective Diabetes Study 44). Diabetes Care 1999; 22:960-964.
40 Landgraf R. Approaches to the management of postprandia. hyperglycaemia. Exp Clin Endocrinol Diabetes 1999; 107(Suppl 4): S128-S132.
41 Turner RC, Cull CA, Frighi V, Holman RR (UKPDS Group). Glycemic control with diet, sulphonylureas, metformin, or insulin in patients with Type 2 diabetes mellitus: progressive requirement for multiple therapies (UKPDS 49). JAMA 1999; 281:2005-2012.
42 Diabetes Control and Complications Trial Research Group. Hypoglycemia in the Diabetes Control and Complications Trial. Diabetes 1997; 46:271-286.
43 Melander A, Donnelly R, Rydberg T. Is there a concentration-effect relationship for sulphonylureas? Clin Pharmacokinet 1998; 34:181-188.
44 Krentz AJ, Femer RE, Bailey CJ. Comparative tolerability profiles of oral antidiabetic agents. Drug Saf 1994, II: 233-241.
45 Robertson DA, Home PD. Problems and pitfalls of sulphonylurea therapy in older patients. Drugs Aging 1993; 3: 510-524.
46 Sartor G, Lundquist I, Melander A, Schersten B, Vahlin-Boll E Improved effect ofglibenclamide on administration before breakfast. Eur J Clin Pharmacol 1982; 21: 403-408.
47 WaKhlin-Boll E, Melander A, Sartor G, Schersten B. Influence of food intake on the absorption and effect of glipizide in diabetics and healthy subjects. Eur J Clin Pharmacol 1980; 18: 279-283.
48 Groop L, Luzi L, De Fronzo R, Melander A. Hyperglycaemia and absorption of sulphonylurea drugs. Lancet 1989; 15: 129-130.
49 Hoffman A, Fischer Y, Gilhar D, Raz I, The effect of hyperglycaemia on the absorption ofglibenclamide in patients with noninsulin-dependent diabetes mellitus. Eur J Clin Pharmacol 1994; 47:53-55.
50 Melander A. Oral antidiabetic drugs: an overview. Diabetic Med 1996; 13: S143-S147.
51 Fuhlendorff J, Rorsman P, Kofod H, Brand CL, Rolin B, MacKay P, Shyrnko R, Car RD. Stimulation of insulin release by repaglinide and glibenclamide involves both common and distinct processes. Diabetes 1998; 47: 345-351.
52 Bokvist M, Hey M, Pbulsen CR, Buschard K, Gromada J. A4166 but not repaglinide stimulate Ca2+ - evoked, К(ATP) channel independent, secretion in rat pancreatic a- and b-cells. Diabetologia 1998; 41(Suppl 1): Abstract 543.
53 Greenfield M, Kolterman O, Olefsky JM, Reaven GM. The effect of ten days of fasting on various aspects of carbohydrate metabolism in obese diabetic subjects with significant fasting hypeiglycemia. Metabolism 1978; 12(Suppl 2): 1839-1852.
54 Felber JP, Meyer HU, Curchod B, Maeder E, Pahud P, Jequier E. Effect of a 3-day fast on glucose storage and oxidation in obese hyperinsulinemic diabetics. Metabolism 1981; 30: 184-189.
55 Haller H. Postprandial glucose and vascular disease. Diabetic Med 1997; 14: S50-S56.
56 Haller H. The clinical importance of postprandial glucose. Diabetic Res Clin Pract 1998; 40: S43-S49.
57 Ceriello A. The emerging role of post-prandial hyperglycaemic spikes in the pathogenesis of diabetic complications. Diabetic Med 1998; 15:188-193.
58 Haffner SM. The importance of hyperglycaemia in the non-fasting state to the development ofcardiovascular disease. Endocr Rev 1998; 19:583-592.
59 Lefebvre PJ, Scheen AJ. The postprandial state and risk ofcardiovascular disease. Diabetic Med 1998; 15(Suppl 4): S63-S68.
60 Hanefeld M, Fischer S, Julius U, Schuize J, Schwanebeck U. Schmechel H, Ziegelasch HJ, Lindner J. Risk factors for myocardial infarction and death in newly detected NIDDM: the Diabetes Intervention Study, 11-year follow-up. Diabetologia 1996; 39:1577-1583.
61 Tominaga M, Eguchi H, Manaka H, Igarashi K, Kato T, Sekikawa A. Impaired glucose tolerance is a risk factor for cardiovascular disease, but not impaired fasting glucose. Diabetes Care 1999; 22:920-924.
62 DECODE study group, European Diabetes Epidemiology group. Glucose tolerance and mortality: comparison of WHO and American Diabetes Association diagnostic criteria. Lancet 1999; 354:617-621.
63 Hirschberg Y, McLeod J, Ganeffa S, Spatt D. Pharmacodynamics and dose response of nateglinide in Type 2 diabetics. Diabetes 1999; 48(Suppl 1): А100.
64 Vinambres C, Villanueva-Ptenacairillo ML, Valverde I, Malaisse WJ. Repaglinide preserves nutrient-stimulated biosynthatic activity in rat pancreatic islets. Pharmacol Res 1996; 34: 83-85.
65 Louchami К, Jijakli H, Sener A, Malaisse WJ. Effect of repaglinide upon nutrient metabolism, biosynthetic activity, cationic fluxes and insulin release in rat pancreatic islets. Res Commun Mol Pathol Pharmacol 1998; 99: 155-168.
66 Bakkali-Nadi A, Mailaisse-Lagae F, Malaisse WJ. Insulinotropic action ofmeglitimde analogues; concentration-reponse relationship and nutrient dependency. Diabetes Res 1994; 27: 81-87.
67 Oliver S, Ahmad S. Pharmacokinetics and bioavailability of repaglinide, a new oral antidiabetic agent for patients with Type 2 diabetes (NIDDM). Diabetologia 1997; 40(Suppl 1): A320.
68 Owens DR. Repaglinid - prandial glucose regulator: a new class of oral antidiabetic drug. Diabetic Med 1998; 15(Suppl 4): S28-S36.
69 Hatorp V, Hasslacher C, Clauson P. Pharmacokinetics of repaglinide in Type 2 diabetes patients with and without renal impairment. Diabetologia 1999; 42(Suppl 1): A242.
70 Goldberg RB, Einhom D, Lucas CP, Rendell MS, Damsbo P, Huang WC, Strange P, Brodows RG. A randomized placebo-controlled trial of repaglinide in the treatment of Type 2 diabetes. Diabetes Care 1998; 21: 1897-1903.
71 Moses R, Gomis R, Brown Frandsen K, Clauson P. The effecacy and safety of repaglinide used as a flexible prandial glucose regulator in patients with Type 2 diabetes: a multicentre, randomised, placebo-controlled, double-blind study. Diabetic Med 1999; 16(Suppl 1): 95.
72 Jovanovic L, Dailey G, Huang W-C, Strange P, Goldstein B. Repaglinide in Type 2 diabetes: a 24-week, fixed-dose efficacy and safety study. J Clin Phamacol 2000; 40:49-57.
73 Waiffenbuttel BH, Landgraf R. A 1-year multicenter randomized double-blind comparison of repaglinide and glibenclamide for the treatment of Type 2 diabetes. Dutch and German Repaglinide Study Group. Diabetes Care 1999; 22: 463-467.
74 Marbury T, Huang WC, Strange P, Lebovitz H. Repaglinide versus glibenclamide: a one-year comparison trial. Diabetes Res Clin Pract 1999; 43:155-166.
75 Landgraf R, Bilo HJ, Muller PG. A comparison of repaglinide and glibenclamide in the treatment of Type 2 diabetic patients previously treated with sulphonylureas, Eur J Clin Phamacol 1999; 55:165-171.
76 Moses R, Slobodniuk R, Boyages S, Colagiuri S, Kidson W, Carter J, Donnelly T, Moffitt P, Hopkins H. Effect of repaglinide addition to metformin monotherapy on glycemic control in patients with Type 2 diabetes. Diabetes Care 1999; 22: 119-124.
77 Dejgaard A, Madsbad S, Kilhovd B, Lager I, Mustajoki P. Repaglinide compared to glipizide in the treatment of Type 2 diabetic patients. Diabetologia 1998; 41(Suppl 1): A236.
78 Raskin P, Kennedy F, W)o V, Jain R, Mueller PG. A multicenter, randomized study of the therapeutic effect of repaglinide combined with troglitazone in subjects with Type 2 diabetes. Diabetes 1999; 48(Suppl 1): A107, Abstract 0463.
79 Smedegaard Kristensen J, Brown Frandsen K, Bayer T, Muller PG. Repaglinide treatment is associated with significantly less severe hypoglycaemic events compared to sulphonylureas. Diabetologia 1999; 42(Suppl 1): A4.
80 Damsbo P, Clauson P, Marbury TC, Windfeld K. A doubleblind randomized comparison of meal-related glycemic control by repaglinide and glibenclamide in well-controlled Type 2 diabetic patients. Diabetes Care 1999; 22: 789-794.
81 Landia-Olsson M, Brogard JM, Eriksson JG, Rasmussen M, Clauson P. The efficacy of repaglinide administered jn combination with bedtime NPH insulin in patients with Type 2 diabetes. A randomised, semi-blinded, parallel group, multicentre trial. Diabetes 1999; 48(Suppl 1): A117. S31

 Здоровый образ жизни с современными технологиями Соглашение об использовании 
o1
Справочник »» Подробно о лекарствах »» Novo Nordisk »» Сахарный диабет 2 типа »» Новонорм