Справочник »» Подробно о лекарствах »» Novo Nordisk »» Сахарный диабет 2 типа »» Новонорм
 Здоровый образ жизни с современными технологиями Соглашение об использовании 

ВСЕРОССИЙСКИЙ СИМПОЗИУМ: НовоНорм® - опыт первых лет

10-летний мировой опыт применения препарата НовоНорм®

Mari-Anne Gall д.м.н., медицинский директор,
подразделение "Диабет", АО НовоНордиск
Москва, 27 ноября 2001 г.

Тема дня
В рамках выступления предполагается обсудить:

  • В какой степени постпрандиальная гипергликемия является фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и смертности
  • Первый в мире прандиальный регулятор глюкозы НовоНорм®:
    • Свойства, химическая структура и механизм действия
    • Клинический опыт применения препарата в моно- и комбинированной терапии
11-летнее наблюдение, проведенное Hanefeld и соавт, в рамках клинического исследования у пациентов с впервые установленным диагнозом СД II типа, показало четкую взаимосвязь между уровнем контроля постпрандиальной гликемии и частотой инфаркта миокарда и преждевременной смертностью. Исследование выявило корреляцию между сердечно-сосудистыми исходами и контролем постпрандиальной гликемии (хороший контроль: 4,4-8,0 ммоль/л; пороговый: <10,0 ммоль/л; плохой: >10,0 ммоль/л) и продемонстрировало, что риск неблагоприятных клинических исходов был значительно выше при пороговом и плохом контроле постпрандиальной гликемии.

Макрососудистый риск в исследовании Diabetes Intervention Study (DIS)
Hanefeld M. et al., 1996

Результаты многих эпидемиологических исследований четко продемонстрировали связь между уровнем постпрандиальной гликемии и сердечно-сосудистым риском. В 90-е годы в ряде исследований (Hanefeld et al., 1996); (Jackson et al., 1992); (DECODE, 1999) было показано, что уровень постпрандиальной гликемии является лучшим предиктором сердечно-сосудистого риска, чем уровень гликемии натощак и HbA1c.

Другие исследования продемонстрировали, что сердечно-сосудистый риск достоверно и независимо от других факторов возрастает с повышением уровня ППГ.

Постпрандиальная глюкоза и сердечно-сосудистый риск

Исследования, показавшие, что роль ППГ > роли ГКН/HbA1с в отношении сердечно-сосудистого риска

  • Diabetes Intervention Study (DIS) (Hanefeld et al., 1991)
  • Islington Diabetes Survey (Jackson et al., 1992)
  • DECODE (DECODE Study Group, 1999)
Исследования, показавшие корреляцию между уровнем ППГ и сердечно-сосудистым риском
  • Whitehall Study (Fuller et al., 1983)
  • Helsinki Policemen Study (Balkau et al., 1998)
  • Paris Prospective Survey (Eschwege et al., 1985)
  • Tecumseh Community Health Study (Butler et al., 19850
  • Honolulu Heart Program (Donague et al., 1987)
Важность контроля постпрандиальной гликемии, в первую очередь как ведущего фактора сердечно-сосудистого риска, предопределила создание нового направления в лечении сахарного диабета II типа - прандиальной регуляции глюкозы. НовоНорм® (репаглинид) - препарат, который является первым представителем этой новой концепции в терапии СД II типа, первый препарат из класса прандиальных регуляторов глюкозы.

Стимуляция секреции инсулина пероральными сахароснихающими препаратами
Существует два механизма:

  • Опосредованный АТФ-зависимыми К+ каналами:
    Механизм, с помощью которого ПСМ, натеглинид и репаглинид вызывают стимуляцию секреции инсулина
  • Не опосредоваввый АТФ-зависимыми K+ каналами:
    В дополнение к вышеуказанному, механизм, используемый ПСМ и натеглинидом, но не репаглинидом
Как видно выше, на сегодняшний день изучено два механизма стимуляции секреции инсулина ПССП. НовоНорм®, являясь инсулиновым секретагогом, по механизму стимуляции инсулиновой секреции принципиально отличается как от ПСМ, так и от производного фенилаланина - натеглинида. Это принципиальное отличие заключается в том, что НовоНорм® стимулирует секрецию инсулина исключительно опосредованно через АТФ-зависимые K+ каналы.

Связываясь со своим специфическим рецептором на бета-клетке (1) (отличным от ПСМ и натеглинида), Ново-Норм® вызывает закрытие АТФ-зависимых K+ каналов и блокирует поток ионов калия, что ведет к деполяризации клеточной мембраны. Это, в свою очередь, вызывает приток ионов кальция через потенциал-зависимые Са2+ каналы. Повышение внутриклеточной концентрации кальция стимулирует секрецию инсулина. В отличие от ПСМ, НовоНорм® не входит в бета-клетку и не подавляет биосинтез инсулина в бета-клетке (2). В отличие от ПСМ и натеглинида, НовоНорм® не вызывает прямого экзоцитоза инсулина (3).

Механизм действия на бета-клетки

Ключевые аспекты фармакологического профиля репаглинида в сравнении с ПСМ и натеглинидом

  • Селективность в стимуляции секреции инсулина:
    ПСМ и натеглинид, но не репаглинид, вызывают нежелательный прямой экзоцитоз гормона роста и глюкагона
  • Уникальный механизм действия:
    Рецептор к производным СМ - новые данные с мутантной формой рецептора
Принципиальной характеристикой препарата НовоНорм® является его селективность в отношении стимуляции секреции инсулина. В отличие от ПСМ и натеглинида, НовоНорм® не вызывает прямого экзоцитоза из альфа-клеток и соматотрофов.

Уникальный механизм действия препарата подтвержден в серии экспериментов с мутантной формой рецептора сульфонилмочевины SUR1. Исследовалась суммарная активность ионных каналов (общий ток ионов, проходящих через каналы) на человеческом SUR1 по методу пэтч-клэмпа. Эффект репаглинида не менялся при мутации рецептора SUR1: препарат продолжал блокировать поток ионов К+ через каналы. Натеглинид и толбутамид перестали блокировать поток ионов при мутации рецептора SUR1.

Таким образом, поскольку репаглинид по-прежнему сохранял свой эффект при мутации рецептора, было сделано заключение, что препарат связывается с SUR1 на другом участке, отличном от толбутамида и натеглинида.

На рисунке ниже, представлены результаты молекулярного моделирования. Для структурного анализа препараты были совмещены друг с другом для того, чтобы определить, имеют ли они структурное сходство.

Структурный анализ в ходе молекулярного моделирования

Анализ показал, что репаглинид по структуре может накладываться на бензамидную/несульфонилмочевинную часть глибенкламида. Натеглинид и толбутамид по структуре наложились на сульфонилмочевинную часть глибенкламида. Таким образом, репаглинид имеет структурное сходство с бензамидной частью глибенкламида, в то время как натеглинид - с сульфонилмочевинной частью глибенкламида (хотя по химической структуре натеглинид не является сульфонилмочевиной). Основываясь на этом анализе, можно предположить, что натеглинид должен взаимодействовать с сульфонилмочевинным участком на SUR1. Напротив, репаглинид, по-видимому, взаимодействует на том же участке, что и бензамидная часть глибенкламида.

Сравнительный анализ действия блокаторов АТФ-зависимых К+ каналов

  • Репаглинид не взаимодействует с местом связывания ПСМ на SUR1
  • Натеглинид, подобно толбутамиду, взаимодействует с местом связывания ПСМ на SUR1
    AMK Hansen et al. Oral presentation ADA 2001
В эксперименте по оценке связывания препаратов с неизмененным или мутантным каналом, в котором остаток S1237 был заменен на треонин, связывание репаглинида абсолютно не менялось. При точечной мутации канала связывание толбутамида и натеглинида с каналом нарушилось. Полученные результаты свидетельствуют о том, что участок S1237 непосредственно вовлечен в связывание натеглинида и толбутамида, частично - глибенкламида, но не репаглинида.

Таким образом, сравнительный экспериментальный анализ различных блокаторов АТФ-зависимых K+ каналов свидетельствует о том, что:
1. Репаглинид не взаимодействует с местом связывания с ПСМ на SUR1
2. Натеглинид, не являясь производным сульфонилмочевины, взаимодействует с местом связывания производных сульфонилмочевины на SUR1, так же как и толбутамид.

Переходя к клинической эффективности препарата НовоНорм® в монотерапии, необходимо привести результаты ряда плацебо-контролируемых исследований различной длительности, оценивавших динамику всех показателей гликемического контроля на фоне лечения препаратом. Снижение уровня ГПН на 4 ммоль/л, ППГ на 6 ммоль/л и HbA1c на 2,1% - свидетельство высокой клинической эффективности препарата НовоНорм®.

Клиническая эффективность препарата НовоНорм® в сравнении с плацебо
Van Gaal LF et al. Diab Res Clin Pract 2001; 53: 141-8
Goldberg RB et al. Diabetes Care 1998; 21: 1897-903
Jovanovic L et al. Clin Pharmacol 2000; 40: 49-57

На рисунке ниже представлены данные по утвержденной Администрацией по контролю лекарств и пищевых продуктов США (FDA) информации. Требование FDA при утверждении различных ПССП - предоставление данных по их сахароснижающему эффекту в сравнении с плацебо. Результаты говорят сами за себя: НовоНорм® - безусловный лидер среди многих хорошо известных препаратов.

Динамика HbA1c на фоне приема различных ПССП у пациентов на диетотерапии
Prescribing Information data from US Food and Drug Administration (FDA)

В исследование, проведенное в рамках повседневной клинической практики в Германии, было включено около 6000 пациентов с СД II типа. В группе пациентов, ранее не получавших сахаро-снижающей терапии, динамика HbA1c в сравнении с исходной составила 1,3% всего за 46 дней терапии препаратом НовоНорм®. Очевидно, что столь короткий срок исследования не позволяет оценить полный сахаросни-жающий эффект препарата. Можно ожидать более разительной динамики HbA1c при длительном наблюдении.

Исследование в Германии:
НовоНорм® у пациентов, не получавших сахароснижающей терапии

Landgraf R et al. Int J Obesity 2000; 24 (Suppl 3): S38-S44

На рисунке ниже представлены результаты одного из интересных исследований, показывающих эффект аддитивного действия препарата НовоНорм®. Подключение препарата НовоНорм® к сахароснижающей терапии у пациентов с неудовлетворительным контролем на монотерапии метформином, позволяет значительно улучшить контроль гликемии. Положительная динамика НbA1c в комбинированной терапии метформин + НовоНорм® за 3 месяца составила - 1,4%.

Эффект препарата НовоНорм® на уровень HbA1c у пациентов с неудовлетворительным контролем на метформине
Moses R et al. Diabetes Care 1999; 22; 119

Дизайн представленного мультицентрового исследования преполагал включение пациентов с СД II типа с неудовлетворительным контролем на монотерапии метформином или ПСМ. В течение 24 недель пациенты получали репаглинид или розиглитазон в монотерапии, либо комбинированную терапию этими препаратами. Динамика HbA1c в группе комбинированной терапии была впечатляющей - 1,4%, и была достоверно лучше, чем на монотерапии каждым из этих препаратов.

Комбинированная терапия с розиглитазоном
Raskin et al. Diabetes Care 2001 (suppl.); A515

В данном исследовании с аналогичным дизайном (включение пациентов с СД II типа с неудовлетворительным контролем на монотерапии метформином или ПСМ), сравнивался эффект комбинированной терапии репаглинид + пиоглитазон с монотерапий каждым из указанных препаратов. Динамика HbA1c в группе комбинированной терапии составила - 1,8%, и была достоверно лучше, чем на монотерапии каждым из этих препаратов. Представленные исследования свидетельствуют о мощном синергическом эффекте комбинированной терапии репаглинид + инсулин-сенситайзер. Что касается безопасности подобного сочетания, менее 10% пациентов выбыли из обоих (НовоНорм® + розиглитазон и НовоНорм® + пиоглитазон) исследований в связи с побочными эффектами терапии.

Комбинированная терапия с пиоглитазоном
Jovanovic et al. Diabetes Care 2001 (suppl.); A1830

На рисунке ниже представлены результаты сравнительных годичных исследований репаглинида с тремя представителями класса ПСМ, а также средний показатель по всем трем ПСМ (синий столбик). Результаты свидетельствуют о достоверно более низком риске тяжелых гипогликемий (ГК<2,5 ммоль/л). Важно, что дизайн всех этих исследований был одинаков, и все препараты, в том числе и репаглинид, назначались в фиксированном режиме, а пациенты были проинструктированы о необходимости трехкратного приема пищи (в связи с требованиями к терапии производными СМ).

Гипогликемии на фоне приема различных ПССП
Smedegaard Kristensen J. Diabetes 2000 (suppl. 1); A131

На рисунке ниже представлено исследование, где оценивались эффективность и безопасность препарата НовоНорм® в течение 16 недель у пациентов с неудовлетворительным контролем на диетотерапии. НовоНорм® назначался в двух минимальных дозах - 0,5 и 1,0 мг, препрандиально в гибком режиме, и пациенты сами определяли число основных приемов пищи (от 2-х до 4-х).

НовоНорм® в сравнении с плацебо в гибком режиме приема

  • НовоНорм" 0,5-1 мг препрандиально при режиме питания, выбранном пациентами, от 2-4-х приемов пищи в день:
    • прием пищи - прием препарата,
    • пропуск приема пищи - пропуск приема препарата
Оценка контроля гликемии проводилась на основании динамики гликемии натощак и HbA1c. В течение 16 недель терапии репаглинидом в двух минимальных дозах показатель гликемии натощак в сравнении достоверно снизился на 2,01 ммоль/л, динамика HbA1c составила 2,01%. На фоне лечения минимальными дозами репаглинида у 70% пациентов был достигнут хороший и удовлетворительный контроль. Примечательно, что одной из 13 стран - участниц этого международного исследования была Россия и 10% пациентов, включенных в исследование, составили пациенты с СД II типа из России.

Улучшение контроля гликемии при гибком режиме питания

Проблема нежелательной динамики массы тела у пациентов с СД II типа вообще, и в том числе на фоне лечения ПСМ, существует уже много лет. Важно заметить, что в рамках данного исследования на фоне улучшения контроля гликемии при гибком режиме питания у пациентов не отмечалось увеличения массы тела.

Отсутствие увеличения массы тела при гибком режиме питания
Moses R et al. Diabetes Care 2001; 24: 11

Возможность вариации в отношении числа приемов пищи - важный компонент качества жизни пациентов и их относительной независимости от заболевания. В данном исследовании каждый третий пациент варьировал число приемов пищи от 2-х до 4-х в день. При этом не было выявлено связи между гибким режимом питания и контролем гликемии, риском гипогликемии или динамикой массы тела, что, несомненно, является преимуществом терапии препаратом НовоНорм®

Выбор режима питания пациентами
Moses R et al. Diabetes Care 2001; 24: 11

25% пациентов - =/< 2 приема пищи в день
6% пациентов - >/= 4 приема пищи в день
69% пациентов - = 3 приема пищи в день
    32% пациентов изменяли режим питания от трех до 2-4-х приемов пищи/день
    Не выявлено связи между выбранным режимом питания и:
  • Контролем гликемии
  • Риском гипогликемии
  • Динамикой массы тела
Целью приведенного исследования (см. рисунок ниже) была оценка безопасности и эффективности репаглинида у пациентов с СД II типа с различной степенью нарушения функции почек. Пациенты переводились с различных ПССП на репаглинид. Уровень HbA1c не изменился в группах пациентов с нормальным клиренсом креатинина, легкой и умеренной степенью нарушения функции почек. Незначительное (на 0,6%), но достоверное снижение показателя HbA1c произошло в группе у пациентов с терминальной почечной недостаточностью, и незначительное, недостоверное повышение (на 0,3%) произошло в группе пациентов с тяжелой почечной недостаточностью. Риск гипогликемии на фоне терапии репаглинидом не изменялся в зависимости от степени нарушения функции почек. Таким образом, репаглинид может назначаться и при тяжелой почечной недостаточности, при условии разумной титрации дозы.

Долгосрочный контроль гликемии у пациентов с различной степенью нарушения функции почек
Gell et al., 2001; oral presentation EASD

НовоНорм®: заключение (1)

  • Уникальный механизм действия: репаглинид имеет свой участок связывавия в отличие от натеглинида, который, подобно толбутамиду, взаимодействует с местом связывания ПСМ на SUR1
  • НовоНорм® - селективный секретагог инсулина: ПСМ и натеглинид, но не репаглинид, вызывают нежелательный прямой экзоцитоз ГР и глюкагона
  • Эффективен в контроле ППГ - потенциального фактора риска ССЗ
НовоНорм®: заключение (2)
  • Эффективен в контроле гликемии натощак и HbA1c
  • Может при необходимости применяться в комбинированной терапии
  • Позволяет достигнуть контроля гликемии без увеличения риска гипогликемии или повышения массы тела
  • Назначается в гибком режиме, что позволяет иметь свободный режим приема пищи без усиления какого-либо риска или ухудшения контроля
 Здоровый образ жизни с современными технологиями Соглашение об использовании 
o1
Справочник »» Подробно о лекарствах »» Novo Nordisk »» Сахарный диабет 2 типа »» Новонорм