Справочник »» Подробно о лекарствах »» Novo Nordisk »» Сахарный диабет 2 типа »» Новонорм
 Здоровый образ жизни с современными технологиями Соглашение об использовании 
Новонорм НАУЧНАЯ
МОНОГРАФИЯ

7. Механизм действия препарата НовоНорм ®

Резюме

НовоНорм стимулирует секрецию инсулина (бета-клетками поджелудочной железы, закрывая АТФ-зависимые калиевые каналы в клеточной мембране. Это приводит к подавлению выхода ионов калия из клетки и к деполяризации клеточной мембраны, что вызывает поступление ионов кальция из внеклеточного пространства через вольтаж-зависимые кальциевые каналы внутрь клетки. Повышение содержания кальция в клетке стимулирует секрецию инсулина. НовоНорм связывается с другим местом связывания, нежели препараты сульфонилмочевины, не попадает внутрь бета-клеток и не вызывает высвобождения инсулина посредством какого-либо другого механизма. В отличие от препаратов сульфонилмочевины, высвобождение инсулина под влиянием препарата НовоНорм не нарушается, если бета-клетки находятся в состоянии метаболического стресса в присутствии 2,4-динитрофенола. НовоНорм сохраняет биосинтез инсулина в островковых клетках поджелудочной железы.

  • НовоНорм закрывает АТФ-зависимые калиевые каналы бета-клеток
  • НовоНорм связывается с другим местом связывания, чем препараты сульфонилмочевины
  • НовоНорм не стимулирует прямой экзоцитоз инсулина из бета-клеток
  • При воздействии препарата НовоНорм на панкреатические островки крысы in vitro биосинтез инсулина сохраняется.
Исследования in vitro показали, что НовоНорм закрывает АТФ-зависимые калиевые каналы на мембране островковых клеток поджелудочной железы новорожденных крыс и клеток бетаТС3 мышей (рисунок 31).


Рисунок 31. Механизм действия препарата НовоНорм на панкреатические /бета-клетки.
1. НовоНорм закрывает АТФ-зависимые калиевые каналы.
2. В отличие от препаратов сульфонилмочевины, НовоНорм не подавляет синтез белка в бета-клетках.
3. В отличие от препаратов сульфонилмочевины, НовоНорм не вызывает прямой экзоцитоз инсулина из бета-клеток.

Закрытие калиевых каналов препятствует выходу ионов калия из клетки, что приводит к деполяризации клеточной мембраны. Это вызывает поступление внутрь ионов кальция через вольтаж-зависимые кальциевые каналы L-типа. Возникающее в результате увеличение внутриклеточной концентрации кальция стимулирует секрецию инсулина.

Bakkali-Nadi et аl. показали, что ионофоретическое и инсулинсекреторное действие препарата НовоНорм не совпадают (84), в то время как Malaisse продемонстрировал, что НовоНорм не усиливает высвобождения инсулина из изолированных островков поджелудочной железы крысы, инкубированных в среде с высокой внеклеточной концентрацией калия (85). Эти исследования указывают на то, что НовоНорм не стимулирует секрецию инсулина никаким другим механизмом, помимо того, который опосредуется закрытием АТФ-зависимых калиевых каналов и последующим открытием вольтаж-зависимых кальциевых каналов.

В плане подавления калиевых каналов бета-клеток НовоНорм (10 нмоль/л) обладает такой же активностью, как препарат сульфонилмочевины глибенкламид (20 нмоль/л) (86). Хотя как препараты сульфонилмочевины, так и НовоНорм вызывают закрытие калиевых каналов бета-клеток, они осуществляют это через воздействие на различные места связывания. В клетках бетаTC3 мышей имеется высокоаффинное место связывания препарата (KD = 3.6 нмоль/л), к которому глибенкламид обладает меньшей аффинностью (KD = 14.4 нмоль/л), а также высокоаффинное место связывания глибенкламида (KD = 24.8 нмоль/л), аффинность к которому препарата НовоНорм низка (KD = 549 нмоль/л) (87).

НовоНорм связывается с собственным участком связывания на бета-клетках

Инсулинотропная активность препарата НовоНорм в 5 раз выше, чем глибенкламида, о чем можно судить по стимуляции выхода инсулина из изолированных перфузируемых островков мышей (стимуляция, составляющая половину от максимальной - при 40 нмоль/л и 200 нмоль/л, соответственно) (87). НовоНорм значительно усиливал высвобождение инсулина только в присутствии D-глюкозы в концентрации 3-10 ммоль/л. Однако глибенкламид существенно усиливал высвобождение инсулина как в отсутствие глюкозы, так и в присутствии ее в высоких - до 15 ммоль/л - концентрациях (рисунок 32).


Рисунок 32. Влияние D-глюкозы на высвобождение инсулина из перфузируемых островковых клеток мышей под действием препарата НовоНорм или глибенкламида (87). Данные представлены в виде средних значений из 4 экспериментов.

С учетом равной активности препарата НовоНорм и глибенкламида в отношении закрытия АТФ-зависимых калиевых каналов, более сильный стимулирующий эффект глибенкламида на высвобождение инсулина может быть результатом прямого экзоцитоза инсулина из (бета-клеток. Fuhlendorff et al. показали, что НовоНорм в концентрации 100 нмоль/л не вызывает экзоцитоза из находящихся в условиях стабильного потенциала (бета-клеток поджелудочной железы мыши, в то время как глибенкламид в такой же концентрации стимулирует экзоцитоз через 2 минуты после воздействия (рисунок 33) (87).


Рисунок 33. Динамика экзоцитоза во времени в ответ на обработку находящихся в условиях стабильного вольтажа бета-клеток поджелудочной железы мыши препаратом НовоНорм в концентрации 100 нмоль/л или глибенкламидом в концентрации 100 нмоль/л (87). Данные представлены в виде средних значений по 5-6 экспериментам.

НовоНорм не стимулирует прямой экзоцитоз инсулина из бета-клеток

Исследования показали также различный механизм действия препарата НовоНорм и препаратов сульфонилмочевины на бета-клетки, находящиеся в состоянии метаболического стресса. В изолированных островках мыши, перфузируемых D-глюкозой в концентрации 10 мМ, добавление 2,4-динитрофенола в концентрации 62.5 мкмоль/л (вещество, блокирующее связь между окислением и фосфорилированием в митохондриях) не влияло на вызванное препаратом НовоНорм высвобождение инсулина (88). Реакция инсулина на глибенкламид и глиборнурид в присутствии динитрофенола, напротив, значительно нарушалась (рисунок 34).


* р < 0.05 по сравнению с высвобождением инсулина в отсутствие ДФН
** р < 0.005 по сравнению с высвобождением инсулина в отсутствие ДФН
Рисунок 34. Высвобождение инсулина под действием лекарственных средств из перфузируемых изолированных островков мыши в присутствии и отсутствии 2,4-динитроферола (ДНФ) (88).

Кроме того, даже после отмены препарата НовоНорм высвобождение инсулина было почти нормальным, в то время как после отмены глибенкламида и глиборнурида оно оставалось все еще нарушенным. НовоНорм превосходит препараты сульфонилмочевины в плане нормализации глюкозозависимого высвобождения инсулина из панкреатических островков мышей, находящихся в условиях метаболического стресса (88).

Одним из потенциально отрицательных эффектов глюкозозависимого высвобождения инсулина под действием сахароснижающих препаратов является уменьшение биосинтеза инсулина. Установлено, что препараты сульфонилмочевины подавляют глюкозозависимую биосинтетическую активность в изолированных островках поджелудочной железы (89, 90). В недавно проведенном исследовании препарата не было выявлено никакого влияния на биосинтез проинсулина (предшественника инсулина) в панкреатических островках крыс (91), а также никакого отрицательного эффекта в отношении биосинтеза белка, как при низких (2.8 ммоль/л), так и при высоких (16.7 ммоль/л) концентрациях глюкозы. Следовательно, в отличие от препаратов сульфонилмочевины, НовоНорм сохраняет проходящий в условиях стимуляции питательными веществами биосинтез инсулина в панкреатических островковых клетках.

НовоНорм сохраняет биосинтез инсулина в панкреатических островках крысы

 Здоровый образ жизни с современными технологиями Соглашение об использовании 
o1
Справочник »» Подробно о лекарствах »» Novo Nordisk »» Сахарный диабет 2 типа »» Новонорм