Справочник »» Подробно о лекарствах »» Novo Nordisk »» Сахарный диабет 2 типа »» Новонорм
 Здоровый образ жизни с современными технологиями Соглашение об использовании 
Новонорм НАУЧНАЯ
МОНОГРАФИЯ

6. Безопасность, переносимость и токсикология препарата НовоНорм ®

Резюме

НовоНорм обладает профилем безопасности, эквивалентным таковому среди существующих препаратов сульфонилмочевины. Самым частым нежелательным явлением у больных диабетом II типа является гипогликемия. Длительные исследования показали, что при лечении препаратом НовоНорм у больных отмечается тенденция к меньшему риску развития гипогликемии, по сравнению с тем, который имеет место при лечении препаратами сульфонилмочевины. Частота побочных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы у больных, принимающих НовоНорм, находилась в том же диапазоне, что и у существующих препаратов сульфонилмочевины. Возникновение злокачественных опухолей при лечении препаратом НовоНорм также попадало в диапазон частот, характерных для популяции в целом. Оценка активности печеночных ферментов показала, что НовоНорм не нарушает функцию печени. НовоНорм хорошо переносится особыми группами пациентов, такими как лица пожилого и старческого возраста (=< 75 лет). Различий его в фармакокинетике у мужчин и женщин или же у афроамериканцев и европеоидов нет. У препарата НовоНорм не отмечается фармакокинетического взаимодействия с одновременно назначаемыми дигоксином, теофиллином, варфарином или циметидином. Токсикологические исследования показали, что НовоНорм имеет большой терапевтический диапазон и не является канцерогенным.

  • НовоНорм имеет такой же профиль безопасности, как и препараты сульфонилмочевины
  • Больные, получающие НовоНорм, имеют тенденцию к более низкому риску гипогликемии (особенно тяжелой) по сравнению с пациентами, принимающими препараты сульфонилмочевины
  • Если хорошо компенсированные больные диабетом II типа пропускают или запаздывают с приемом пищи, то риск гипогликемии достоверно ниже при лечении препаратом НовоНорм, чем глибенкламидом
  • Как правило, лечение препаратом НовоНорм не сопровождается прибавкой массы тела
  • Частота побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы при лечении препаратом НовоНорм находится в тех же пределах, что и при терапии препаратами сульфонилмочевины
  • НовоНорм не нарушает функцию печени, о чем свидетельствуют функциональные печеночные пробы
  • НовоНорм хорошо переносится больными пожилого возраста (75 лет)
  • НовоНорм не вступает в фармакокинетические взаимодействия с одновременно принимаемыми дигоксином, варфарином, теофиллином или циметидином
  • Токсикологические исследования указывают на отсутствие у препарата НовоНорм канцерогенности
Клинические исследования с плацебо или активным контролем были спланированы не только для оценки эффективности, но и для получения подробных данных о безопасности и переносимости препарата НовоНорм у больных диабетом II типа. Дополнительная информация была получена также из клиникo-фармакологических исследований.

6.1 Количество больных, получавших НовоНорм ®

Общее число больных, получавших НовоНорм и препараты сравнения и клинических исследованиях, представлено в таблице 9. Программа клинической разработки препарата НовоНорм (в том числе, исследований с кратковременным приемом и длительных исследований III фазы) удовлетворяли рекомендациям Международной конференции по гармонизации (IСН) исследований.

Таблица 9. Продолжительность (в годах) приема препаратов больными, участвовавшими в программе клинической разработки препарата НовоНорм
Продолжительность терапии (пациенто-лет)
ЭтапыНовоНормПлацебоГлибенкламидГлипизидГликлазидМетформин
Клинико-фармакологические21.01.83.8
Контролированные исследования1184.112.0408.674.488.617.7
Все исследования вместе1205.113.8412.474.488.617.7

6.2 Побочные явления

Во всех клинических исследованиях побочные явления, возникающие в ходе терапии (ПЯТ), определяли как все побочные явления, развившиеся после начала лечения и до 7-го дня после его окончания.

6.2.1 Гипогликемия

Гипогликемия - самое частое побочное явление при терапии препаратами, стимулирующими секрецию инсулина. Симптомы гипогликемии могут варьировать и очень сильно зависят от концентрации глюкозы в крови. Они могут возникнуть даже при нормальном или слегка повышенном уровне гликемии, если последняя быстро снижается. Если концентрация глюкозы падает до уровня ниже 2.5 ммоль/л, развивается нейроглюкопения - состояние, обусловленное нехваткой глюкозы в тканях центральной нервной системы. Легкие симптомы нейроглюкопении включают нарушение умственной деятельности и интеллекта, что может проявляться в виде снижения способности к концентрации и координации движений. Иногда нейроглюкопения бывает тяжелой, приводя к судорогам, потере сознания, коме и летальному исходу.

В клинических исследованиях препарата НовоНорм гипогликемические реакции классифицировали как легкие, умеренные и тяжелые. Легкими и умеренными считали те эпизоды гипогликемии, при которых не требовалась помощь другого лица. Тяжелыми гипогликемиями считали те, для купирования которых потребовалась помощь другого лица.

В исследовании 064/USA гипогликемии отмечались только у 4% больных, получавших НовоНорм, и у 0% пациентов, получивших плацебо. В плацебо-контролированном исследовании 033/USA гипогликемические эпизоды были зарегистрированы у 39% пациентов, принимавших НовоНорм, и у 9% - в группе плацебо; все гипогликемии были легкими или умеренными. Хотя эта частота превышает ту, которая наблюдалась при приеме препарата НовоНорм в исследованиях III фазы (16%), ее можно объяснить самой процедурой регистрации эпизодов гипогликемии в исследовании 033/USA. Поскольку дозу препарата доводили до 8 мг перед приемом пищи, больных наблюдали очень тщательно и фиксировали любой симптом, который мог быть обусловлен гипогликемией. Однако лабораторно подтвержденных гипогликемий (концентрация глюкозы в крови < 2.5 ммоль/л) не было ни в одном случае, а тщательный контроль пациентов мог привести к гипердиагностике гипогликемических реакций.

В исследовании 028/D/NL частота и тяжесть нежелательных явлений у больных, получавших НовоНорм и глибенкламид, были одинаковыми. Гипогликемий было немного, 20 эпизодов (10% больных) в группе принимавших НовоНорм и 15 эпизодов (9% больных) - в группе глибенкламида. Все гипогликемии были либо легкими, либо умеренными. Данное исследование подтверждает наблюдение Wolffenbuttel et al. (41), что НовоНорм переносится больными диабетом II типа так же хорошо, как глибенкламид.

НовоНорм не вызывает тяжелых гипогликемий

Прием препарата НовоНорм перед едой не приводил к гипогликемиям у тех больных, которые ели то два, то три, то четыре раза в день (58), в то время как если пропуск приема пищи случался на фоне терапии глибенкламидом, то гипогликемия возникала у 24% пациентов (59). Аналогичная закономерность наблюдалась и в длительных исследованиях III фазы, хотя уменьшение риска гипогликемии при лечении препаратом НовоНорм было не столь выраженным, поскольку больным было рекомендовано строго придерживаться диеты, то есть принимать пищу три раза в сутки в фиксированное время, и иметь, при необходимости, промежуточные приемы пищи. В длительных клинических исследованиях с активным контролем эпизоды гипогликемии были зарегистрированы у 16% больных из группы принимавших НовоНорм, 20% - из группы глибенкламида, 19% - из группы глипизида и 15% - из группы гликлазида (64-68). У тех больных, у которых возникали гипогликемии, они отмечались, в среднем, в количестве 2-3 эпизода за год терапии, хотя у 10% пациентов было более 5 гипогликемий за год. Тяжелых гипогликемий в группе принимавших НовоНорм не было, в отличие от группы глибенкламида, где у двух больных были отмечены 2 тяжелые гипогликемии, причем один пациент выбыл из исследования. Примерно в половине случаев гипогликемий одновременное определение гликемии показало, что относительный риск снижения концентрации глюкозы до уровня ниже 2.5 ммоль/л при лечении глибенкламидом или глипизидом был в два раза выше, а при лечении гликлазидом - в 4 раза выше, чем при приеме препарата НовоНорм.

Инфекции дыхательных путей отмечались у 24% больных, получавших НовоНорм, и у 18% - в группе плацебо; случаи ринита возникали в 5% и 0%, соответственно. Жалобы на головокружение предъявили 9% больных из группы принимавших НовоНорм и 6% из группы плацебо, а на головные боли - 3% (НовоНорм) и 15% (плацебо). Полагают, что эти побочные явления могут быть связаны с изменениями в контроле гликемии. ПЯТ не зависели от дозы, хотя гипогликемии и рвота возникали только у тех пациентов, которые получали более 1.5 мг препарата НовоНорм в сутки.

6.2.2 Побочные явления в плацебо-контролируемых клинических исследованиях и в исследованиях с активным контролем

В плацебо-контролированных исследованиях (50, 60) нежелательные явления были отмечены у 68% больных, получавших НовоНорм, и у 56% пациентов на плацебо. В исследовании 033/USA наиболее частыми ПЯТ были гипогликемии, инфекции верхних дыхательных путей, головокружение и боли.

При лечении больных диабетом II типа с нормальной и избыточной массой тела инсулином или препаратами сульфонилмочевины было описано увеличение массы тела на 3-5 кг (74). Точного объяснения механизма прибавки массы тела нет, однако оно может быть результатом улучшения компенсации углеводного обмена. Поскольку ожирение является фактором риска диабета II типа, прибавка массы тела является побочным эффектом, связанным с проведением некоторых видов противодиабетического лечения.

В пяти годичных исследованиях III фазы частота ПЯТ при лечении препаратом НовоНорм и препаратами сульфонилмочевины была одинаковой (таблица 10).

Таблица 10. Частота побочных явлений в каждой терапевтической группе в длительных клинических исследованиях с активным контролем (64-68)
Терапевтическая группа
НовоНормГлибенкламидГлипизидГликлазид
Число больных12284178199
Число больных с побочным явлением9613416666
% больных с побочным явлением78828167
Общее число побочных явлений40971500235235

НовоНорм обладает профилем побочных явлений, сопоставимым с таковым у существующих препаратов сульфонилмочевины

Аналогичным образом, анализ побочных явлений по системам органов показал их одинаковое распределение в терапевтических группах (таблица 11). В группе получавших НовоНорм самым частым побочным явлением были гипогликемии (16%) и нарушения со стороны органов дыхания, например, инфекции верхних дыхательных путей (10%), ринит (7%) и бронхит (6%). Все остальные ПЯТ возникали при лечении препаратом НовоНорм менее чем у 5% пациентов. Нарушения со стороны дыхательной системы были равномерно распределены во всех терапевтических группах, хотя у больных, принимавших глипизид, частота ринита была выше (15%), а у больных, получавших гликлазид, нарушений со стороны верхних дыхательных путей вообще не было.

Таблица 11. Побочные явления, отмеченные у 10% и более пациентов в каждой терапевтической группе в длительных клинических исследованиях с активным контролем (64-68)
СистемаНовоНормГлибенкламидГлипизидГликлазид
%ПЯ%ПЯ%ПЯ%ПЯ
Организм в целом306283126032361315
Органы дыхания295733021433401922
Обмен веществ/питание277813027427492340
Желудочно-кишечный тракт214072315319201517
Центральная и периферическая нервная система15307161117688
Кожа и ее придатки1220812639777
Костно-мышечная111641263781112
Иммунитет111591162111233
ПЯ - число побочных явлений
% - часть больных, получавших препарат и имевших побочное явление (общее число больных, получавших препарат, см. в таблице 10)

6.2.3 Масса тела

Во всех клинических исследованиях с плацебо и активным контролем лечение препаратом НовоНорм не оказывало существенного эффекта на массу тела пациентов. Назначение препарата НовоНорм (либо в виде монотерапии, либо в сочетании с метформином) больным диабетом II типа и ожирением приводило к небольшому, но достоверному увеличению массы тела по сравнению с исходными показателями (прибавка 2.9 кг и 2.4 кг, соответственно) (69). Монотерапия метформином не вызывала достоверного изменения массы тела по сравнению с исходной. Более того, изменение массы тела не влияло на степень компенсации углеводного обмена. Комбинация НовоНорм - метформин обеспечивала клинически значимое улучшение компенсации параллельно с небольшой прибавкой массы тела, что указывает на то, что увеличение массы тела можно считать характерной чертой терапии инсулином или препаратами, стимулирующими секрецию инсулина.

6.2.4 Серьезные побочные явления

В двух плацебо-контролированных исследованиях у больных, получавших НовоНорм, было зафиксировано три серьезных побочных явления, возникших на фоне терапии (ПЯТ). У одного пациента было носовое кровотечение, у одного - инфаркт миокарда и у одного - атриовентрикулярная блокада. Ни одно из этих явлений не было расценено как причинно связанное с приемом препарата НовоНорм. В длительных исследованиях доли больных с ПЯТ были следующими: при лечении препаратом НовоНорм - 10%, глибенкламидом - 10%, глипизидом - 16%, гликлазидом - 9% (64-68). Во всех исследованиях ПЯТ чаще всего затрагивали сердечно-сосудистую систему (см. раздел 6.2.5).

6.2.5 Побочные явления со стороны сердечно-сосудистой системы

Риск вызванных терапией сердечно-сосудистых побочных явлений должен сопоставляться с высокой фоновой частотой ишемической болезни сердца, как правило, имеющей место у больных диабетом II типа. Исследование 049/USA указало на большую частоту проблем со стороны сердца у больных, получавших НовоНорм, по сравнению с больными, принимавшими глибенкламид (67). Однако в это исследование были включены пациенты с тяжелыми сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе (например, аортокоронарное шунтирование или острый инфаркт миокарда). Как следствие этого, большинство сердечно-сосудистых нежелательных явлений возникало у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе или изменениями на электрокардиограмме (ЭКГ); таким образом, включение подобных больных в это исследование могло повлиять на результаты в отношении безопасности препарата для сердечно-сосудистой системы.

В исследовании 048/DK/N/S/SF у больных, получавших глипизид, отмечалось больше нарушений со стороны миокарда, перикарда, эндокарда и клапанного аппарата сердца, чем у пациентов, принимавших НовоНорм (67). Детальный анализ всех контролированных исследований, продолжавшихся не менее одного месяца, показал, что относительный риск всех серьезных и несерьезных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы для принимавших НовоНорм составил 1.20 (95% доверительный интервал - 0.88-1.63) и не ограничивался какой-либо одной подгруппой больных. Сравнение частоты ишемической болезни сердца в группах пациентов, получавших НовоНорм и все препараты сульфонилмочевины в исследованиях III фазы, показали очень небольшую разницу между терапевтическими группами (таблица 12). Разные схемы лечения не имели какой-либо стойкой закономерности относительно этих побочных явлений, а число сердечно-сосудистых побочных явлений не зависело от дозы препаратов. Следовательно, частота сердечно-сосудистых побочных явлений при лечении больных диабетом II типа препаратом НовоНорм находится в пределах, характерных для существующих препаратов сульфонилмочевины.

Таблица 12. Частота ишемической болезни сердца у больных диабетом II типа, получающих НовоНорм или препарат сульфонилмочевины (64-68)
Медикаментозная терапияСтенокардияИнфаркт миокардаПоражение коронарных артерийОбострение стенокардииИшемия миокарда
n%n%n%n%n%
НовоНорм221.79141.1440.3330.2420.16
Препарат сульфонилмочевины91.5181.3420.3420.3410.17
n - число больных, принимавших препарат и имевших побочное явление
% - доля больных, принимавших препарат и имевших побочное явление

6.2.6 Новообразования

В исследованиях III фазы частота злокачественных новообразований составила 2% в группе принимавших НовоНорм, 2% - в группе глибенкламида и по 1% - в остальных группах. Аденомы, базально-клеточные карциномы и липомы в разных группах распределялись равномерно, случаев новообразований щитовидной железы не было. Самым частым типом злокачественного новообразования у больных, получавших НовоНорм, был рак предстательной железы (4 случая суммарно по всем исследованиях), все они представляли собой аденокарциномы. После внесения поправки на более внимательное отношение больных к своему здоровью при участии в клинических исследованиях, на анамнез в отношении перенесенных заболеваний к моменту включения в исследования и на степень пролиферации опухоли в момент ее выявления, частота злокачественных новообразований у больных, получавших препарат НовоНорм, не превышала таковую в общей популяции.

6.2.7 Летальные исходы

В рамках программы разработки препарата НовоНорм , проводимой во всем мире, было зарегистрировано, в общей сложности, 24 летальных исхода: 20 - в исследованиях III фазы, 4 - в более коротких контролированных исследованиях. В группе принимавших НовоНорм за 1205.1 пациенто-лет экспозиции к препарату умерли 17 больных, в группах, получавших препараты сравнения (более 575.4 пациенто-лет экспозиции к препаратам), - 7 больных. Пять летальных исходов в группе получавших НовоНорм и два - в группах сравнения произошли более чем через 7 дней после окончания терапии. Таким образом, данных об увеличении смертности среди пациентов, получавших НовоНорм, по сравнению с принимавшими препараты сравнения, нет.

6.3 Нарушения клинических лабораторных показателей

Поскольку в доклинических исследованиях на крысах было обнаружено повышение активности щелочной фосфатазы в сыворотке после приема препарата НовоНорм в дозе 120 мг/кг (что более чем в 200 раз превышает среднюю терапевтическую дозу для человека), то в исследованиях III фазы был проведен мониторинг активности печеночных ферментов, характеризующих функциональное состояние печени. Достоверных изменений активности щелочной фосфатазы у больных, получавших НовоНорм или препараты сульфонилмочевины, на всем протяжении исследования не было. Кроме того, ни в одной терапевтической группе не было и достоверных изменений активности ACT и АЛТ в сыворотке. Уровни гамма-глютамилтрансферазы (ГГГ) у больных из группы принимавших НовоНорм повысились от 40.7 МЕ/л (исходно) до 45.6 МЕ/л (в конце исследования), оставаясь при этом в пределах нормы. У больных, принимавших препараты сульфонилмочевины, показатели ГГТ повысились, но также оставались в нормальных пределах. Из-за побочного явления, связанного с терапией препаратом НовоНорм, из исследования выбыл только один пациент; у него имелись высокие (более, чем в 3 раза выше верхней границы нормы) уровни ГГТ еще к моменту включения в исследование. Ни одно из трех других побочных явлений, связанных с изменением активности ГГТ, не было расценено как причинно-связанное с приемом препарата НовоНорм. Вероятность причинной связи между препаратом НовоНорм и повышением активности печеночных ферментов считается очень маленькой; более того, в исследовании по переносимости различных доз его прием даже в дозе 80 мг в сутки не изменял концентрации печеночных ферментов (54), Клинически значимое повышение концентрации билирубина (т.е. более чем в 3 раза выше верхней границы нормы) было отмечено у 1.1% больных, получавших НовоНорм, и у 0.5% пациентов, принимавших глибенкламид. У этих лиц высокие показатели имелись уже к моменту включения в исследование, возможно, свидетельствуя о каких-то присущих им незначительных нарушениях экскреции билирубина.

6.4 Переносимость препарата НовоНорм ®

Исследования клинической фармакологии и контролированные клинические исследования показали, что НовоНорм хорошо переносится больными диабетом II типа. Изучение переносимости различных доз выявило, что НовоНорм можно назначать в суммарных суточных дозах до 80 мг без появления каких-либо серьезных нежелательных явлений (54). Далее, фармакокинетические исследования указали на то, что НовоНорм одинаково хорошо переносится особыми группами больных и здоровыми добровольцами.

6.4.1 Фармакокинетика препарата НовоНорм ® у больных пожилого возраста

Показатели фармакокинетики препарата НовоНорм изучали и сравнивали у молодых (средний возраст 32.7 лет) и пожилых (средний возраст 67.1 лет) здоровых добровольцев. Результаты, полученные уздоровых добровольцев пожилого возраста, сравнивали также с фармакокинетикой препарата у пожилых (средний возраст 65.5 лет) больных диабетом II типа (75). После многократного приема (по 2 мг три раза в сутки перед едой) различия фармакокинетических параметров между молодыми и пожилыми здоровыми добровольцами отсутствовали. В отличие от этого, у пожилых больных диабетом II типа при многократном приеме препарата показатели AUC (площадь под кривой "концентрация-время") и Смакс (максимальная концентрация в плазме) были выше, чем у пожилых здоровых добровольцев (таблица 13). Более продолжительный период полувыведения позволяет предполагать, что клиренс препарата НовоНорм у больных диабетом II типа замедлен. Однако tмакс (время до достижения максимальной концентрации в плазме) и t1/2 (период полувыведения) препарата равнялись примерно 1 часу, что указывает на то, что у больных пожилого возраста НовоНорм все равно остается препаратом короткого действия. Несмотря на увеличение AUC и Смакс препарата НовоНорм у больных диабетом, его сахароснижающее действие в двух группах достоверно не различалось (75).

Таблица 13. Фармакокинетика препарата НовоНорм после многократного приема здоровыми добровольцами пожилого возраста и пожилыми больными диабетом II типа (75)
ПараметрЗдоровые
добровольцы
Больные
диабетом II типа
AUC0-24 ч (нг х час/мл)73164
Смакс (нг/мл)4954
tмакс (час)0.71.0
t1/2 (час)0.81.1
AUC и Cмакс представлены в виде геометрических средних, tмакс - в виде арифметического среднего, t1/2 - в виде гармонического среднего; n =12 для обеих групп.

6.4.2 Влияние пола и расы на фармакокинетику препарата Ново Норм ®

Различий в фармакокинетике препарата НовоНорм улиц разного пола (для доз до 2.0 мг) нет (76). Не было найдено и никаких отличий его фармакокинетических показателей у афроамериканцев и лиц европеоидной расы (76).

6.4.3 Фармакокинетика препарата НовоНорм ® у больных с нарушением функции печени

Фармакокинетику препарата НовоНорм у здоровых добровольцев сравнивали с его фармакокинетикой у лиц без диабета, имевших умеренное (клиренс кофеина 0.4-0.8 мл/мин х кг) или тяжелое (клиренс кофеина < 0.4 мл/мин х кг) поражение печени. AUC и Смакс препарата НовоНорм у больных с хроническим заболеванием печени были достоверно выше (р < 0.001, таблица 14) (77).

Таблица 14. Фармакокинетика препарата НовоНорм у здоровых добровольцев и лиц без диабета с хроническим заболеванием печени (ХЗП) (77)
ПараметрЗдоровые
добровольцы
Больные с ХЗП
Log AUC0-24 ч (нг х ч/мл)4.25+/-0.805.72+/-0.71*
Log Смакс (нг/мл)3.71+/-0.564.61+/-0.32*
tмакс (час)0.8+/-0.50.8+/-0.5
Данные представлены в виде средних +/- стандартное отклонение, n =12 в группе,
* р < 0.001 по сравнению со здоровыми добровольцами.
Обе группы обследованных получали однократно 4 мг препарата НовоНорм.

Тмакс в обеих группах было одинаковым, хотя у больных с хроническими заболеваниями печени период полувыведения препарата увеличивался (до 14.7 часа по сравнению с 0.6-0.7 часа у здоровых добровольцев, см. таблицу 2). Степень его связывания с белками плазмы у больных ХЗП и здоровых лиц была одинаковой (97%). У больных ХЗП AUC обратно коррелировала с клиренсом кофеина (р = 0.0172), то есть при уменьшении клиренса кофеина AUC увеличивалась, что совпадает с данными о том, что основным органом выведения препарата НовоНорм является печень.

6.4.4 Фармакокинетика препарата НовоНорм ® у больных с нарушением функции почек

Было проведено клиническое исследование влияния нарушения функции почек на фармакокинетику препарата НовоНорм (78). Фармакокинетические показатели у лиц без диабета с различной степенью поражения почек (которое оценивали по клиренсу креатинина), начиная от легкого и умеренного (30-80 мл/мин), продолжая тяжелым (5-29 мл/мин) и заканчивая пациентами на гемодиализе (< 5 мл/мин), сравнивали с таковыми у здоровых лиц (> 80 мл/мин) (78). У больных с поражением почек показатели AUC и Смакс были достоверно (р < 0.05) увеличены по сравнению со здоровыми добровольцами, а параметры внутри разных групп больных с поражением почек были сопоставимы (таблица 15). При проведении сравнения tмакс оказалось в группах одинаковым, и хотя периоды полужизни препарата НовоНорм в плазме достоверно не различались, имелась тенденция к увеличению периода полувыведения по мере нарастания поражения почек. Гемодиализ не оказывал существенного влияния на клиренс препарата НовоНорм после двукратного приема доз по 2 мг; достоверной корреляции между AUC и клиренсом креатинина, периодом полувыведения и клиренсом креатинина не было (78). Начальная доза препарата у больных диабетом II типа с легким нарушением функции почек равняется 0.5 мг перед едой (как и у пациентов с нормальной функцией почек), однако подбор (увеличение) дозы лучше проводить с более продолжительными интервалами. Больным с тяжелым поражением почек НовоНорм не рекомендуется.

Таблица 15. Фармакокинетика препарата НовоНорм у здоровых добровольцев и больных без диабета с поражением почек (78)
ПараметрЗдоровые
добровольцы
Легкое/умеренное
поражение
Тяжелое
поражение
Гемодиализ
AUC (нг х ч/мл)29.190.8*137.7*88.7*
Смакс (нг/мл)20.646.7*44.0*39.9*
tмакс (час)1.040.871.291.78
t1/2 (час)0.821.171.740.74
AUC и Смакс представлены в виде геометрических средних, tмакс - в виде арифметического среднего, t1/2 - в виде гармонического среднего; n = 6 для группы здоровых добровольцев, n = 18 для больных с поражением почек, * р < 0.05 по сравнению с группой здоровых лиц.

6.4.5 Фармакокинетические лекарственные взаимодействия

Любое вещество, которое подавляет или стимулирует активность изофермента 3А4 системы цитохрома Р450, может повлиять на метаболизм препарата НовоНорм. Исследования in vitro показали, что к препаратам, обладающим потенциалом к подавлению метаболизма препарата НовоНорм, относятся противогрибковые средства типа кетоконазола и антибактериальные препараты типа эритромицина. Вещества, стимулирующие активность изофермента Р450 3А4 и тем самым усиливающие метаболизм препарата НовоНорм, включают антибактериальный препарат рифампицин, противосудорожные средства - карбамазепин и барбитураты.

Связывание препарата НовоНорм с белками плазмы человека in vitro не изменяется при добавлении в среду диазепама, глибенкламида или блокатора кальциевых каналов - никардипина гидрохлорида. Варфарин, фуросемид и толбутамид, напротив, уменьшают связывание при его концентрациях 1 и 100 мкг/мл, что ведет к возрастанию концентрации свободного препарата НовоНорм на 20-35%. Однако полагают, что это не будет иметь большого клинического значения, поскольку средняя максимальная концентрация препарата в плазме человека колеблется от 0.01 до 0.1 мкг/мл, в зависимости от дозы (79).

Фармакокинетические взаимодействия между препаратом НовоНорм и препаратами, которые могут изменять активность цитохрома Р450 3А4, изучались в четырех клинических исследованиях. При одновременном назначении здоровым добровольцам НовоНорм в дозе 2 мг перед едой не влиял на фармакокинетические характеристики или профили безопасности дигоксина (применяющегося при недостаточности кровообращения), теофиллина (применяющегося для купирования бронхоспазма и лечения астмы) и варфарина (антикоагулянта) (80-82). Аналогичным образом, фармакокинетика препарата НовоНорм не изменялась при одновременном приеме блокатора H2-рецепторов - циметидина (83).

6.5 Токсикология

Исследования токсичности показали увеличение экскреции натрия и калия почками крыс, получающих НовоНорм по 30 мг/кг/сутки. В доклинических исследованиях при назначении чрезвычайно больших доз препарата и создании очень высоких его концентраций в плазме отмечались длительные тяжелые гипогликемии, приводившие к поражению центральной нервной системы. При назначении кроликам доз, в 100 раз превышающих терапевтические, отмечались симптомы со стороны сердечно-сосудистой системы. У морских свинок НовоНорм в дозах, в 200 раз превышающих терапевтические, вызывал снижение потенциала действия в миоцитах миокарда.

У крыс токсические эффекты препарата НовоНорм в дозе 120 мг/кг/сутки ограничивались 15% снижением темпа прибавки массы тела и повышением активности щелочной фосфатазы в сыворотке, без каких-либо патогистологических изменений в гепатоцитах. При назначении препарата в дозе 50 мг/кг/сутки собакам отмечались явления гепатотоксичности, с повышением активности АЛТ, лактатдегидрогеназы и щелочной фосфатазы в сыворотке. Кроме того, эффекты препарата НовоНорм включали спорадические судорожные припадки, связанные с резким снижением гликемии, уменьшение массы предстательной железы и расширение перипортальных участков в печени.

6.5.1 Канцерогенность

У мышей НовоНорм в дозах до 500 мг/кг/сутки не оказывал канцерогенного действия. У крыс НовоНорм в дозах до 30 мг/кг/сутки также не был канцерогенным и не вызывал никаких токсических эффектов неопухолевого характера. Назначение крысам препарата по 60 или 120 мг/кг/сутки ненамного увеличивало число доброкачественных опухолей щитовидной железы (только у самцов). Повышение частоты фолликулярноклеточных аденом может быть результатом уменьшения концентрации трийодтиронина и повышения концентрации тиреотропного гормона в плазме, что является известным механизмом патогенеза опухолей щитовидной железы у крыс. После применения препарата НовоНорм в дозе 120 мг/кг/сутки у самцов крыс наблюдалось увеличение частоты гепатоцеллюлярных аденом печени. Латентный период не укорачивался, а число предопухолевых очагов не увеличивалось. Кроме того, опухоли не перерождались в злокачественные карциномы. Аналогичные данные были описаны в токсикологических исследованиях препаратов сульфонилмочевины. Небольшое увеличение частоты опухолей может быть следствием увеличения выживаемости самцов крыс, получавших большие дозы, которое увеличивает и возможность спонтанного развития опухолей. Эти исследования четко показывают, что НовоНорм не является мутагенным и не увеличивает риск канцерогенеза.

6.5.2 Фертильность и тератогенность

Назначение препарата НовоНорм в дозах до 300 мг/кг/сутки самцам и до 80 мг/кг/сутки самкам перед спариванием или лактацией не влияло на репродуктивную функцию и фертильность крыс. НовоНорм не оказывал тератогенного эффекта при назначении его крысам в дозах до 80 мг/кг/сутки, хотя у крыс, получавших по 80 мг/кг/сутки, отмечалось уменьшение числа нидаций яйцеклетки и живорождений, а также увеличение постнатальной смертности в первые 4 дня после родов. У потомства крыс, получавших любые дозы препарата, было отмечено замедление оссификации, возможно, связанное со снижением концентрации глюкозы в крови плода. В пери- и постнатальных исследованиях с дозами 30 и 80 мг/кг/сутки было отмечено аномальное развитие конечностей. Если потомство животных, не получавших НовоНорм, передавалось для вскармливания самкам, получавшим его, то было отмечено, что деформации костей могут развиваться и постнатально. Возможно, это - обусловлено прохождением препарата через молоко, что вызывает у сосунков гипогликемии. У крыс деформации трубчатых костей не было даже при назначении очень больших доз препарата НовоНорм, если его назначали только в первые два триместра беременности. Критическими точками, после которых назначение препарата НовоНорм приводит к костным деформациям, являются поздние сроки беременности и/или ранние этапы лактации.

6.5.3 Летальность

Летальные дозы препарата НовоНорм при приеме внутрь чрезвычайно высоки по сравнению с предсказанными терапевтическими эффективными дозами. Показатели LD50 превышают 2500 мг/кг/сутки для крыс и составляют около 300 мг/кг/сутки для собак.

 Здоровый образ жизни с современными технологиями Соглашение об использовании 
o1
Справочник »» Подробно о лекарствах »» Novo Nordisk »» Сахарный диабет 2 типа »» Новонорм