Справочник »» Подробно о лекарствах »» Novo Nordisk »» Сахарный диабет 2 типа »» Новонорм
 Здоровый образ жизни с современными технологиями Соглашение об использовании 
Новонорм НАУЧНАЯ
МОНОГРАФИЯ

5. Клиническая эффективность препарата НовоНорм ®

Резюме

У больных диабетом II типа НовоНорм значительно, по сравнению с плацебо, улучшает компенсацию углеводного обмена, о которой судят по уровню НbА1c и гликемии натощак и после еды (постпрандиальной, или ППГ). НовоНорм эффективен в качестве средства первого ряда, а также у больных, плохо компенсированных на препаратах сульфонилмочевины или на метформине, можно переводить на прием препарата НовоНорм с сохранением эквивалентной степени компенсации или с ее улучшением. НовоНорм может поддерживать компенсацию углеводного обмена у тучных больных диабетом II типа, ранее получавших метформин, давая при этом меньше нежелательных явлений. Комбинация НовоНорм - метформин дает аддитивное и даже синергичное улучшение контроля гликемии по сравнению с монотерапией препаратом НовоНорм или метформином. В длительных исследованиях НовоНорм в плане поддержания компенсации углеводного обмена превосходил глипизид и был столь же эффективен, как глибенкламид и гликлазид.

  • У больных диабетом II типа НовоНорм достоверно снижает уровень гликемии натощак (на 4 ммоль/л) и двухчасовую постпрандиальную гликемию (ППГ) (на 6 ммоль/л) по сравнению с плацебо
  • НовоНорм снижает уровень НbА1c на 2%
  • НовоНорм - эффективное средство первого ряда для монотерапии больных диабетом II типа
  • Больных, плохо компенсированных на препаратах сульфонилмочевины или на метформине, можно переводить на прием препарата НовоНорм с сохранением эквивалентной степени компенсации или с ее улучшением
  • В длительных клинических исследованиях III фазы эффективность препарата НовоНорм превосходила таковую глипизида
  • НовоНорм улучшает контроль гликемии после еды по сравнению с глибенкламидом
  • Монотерапия препаратом НовоНорм столь же эффективно контролирует гипергликемию у тучных больных, как и монотерапия метформином, сопровождаясь меньшим числом нежелательных явлений
  • Комбинированная терапия препаратом НовоНорм и метформином улучшает компенсацию углеводного обмена по сравнению с монотерапией препаратом НовоНорм или метформином.
Для оценки эффективности и безопасности препарата НовоНорм у больных диабетом II типа была выполнена программа всесторонних клинических исследований. Все они проводились в соответствии с правилами "хорошей клинической практики" (Good Clinical Practice, или GCP) и Хельсинкской декларацией. В исследования вошли свыше 2000 больных, два исследования были плацебо-контролируемыми, два исследования II фазы с активным контролем и средней продолжительностью и пять исследований III фазы с активным контролем имели большую продолжительность.

5.1 Плацебо-контролируемые исследования

Сводные данные по плацебо-контролируемым исследованиям приведены в таблице 5.

Таблица 5. Плацебо-контролируемые исследования эффективности препарата НовоНорм у больных диабетом II типа
Номер исследованияБольные (n)Доза препарата НовоНормПродолжительностьОсновные параметры эффективности
033/USA66 - НовоНорм,
33 - плацебо
0.25-8 мг внутрь до еды2 недели - период "вымывания", 6 недель - титрование дозы, 12 недель - поддерживающая терапияППГ через 2 часа

Гликемия натощак HbA1c

005/В13 - НовоНорм,
12 - плацебо
0.5-4 мг внутрь до завтрака и ужина4 недели - титрование дозы, 6 недель - поддерживающая терапияППГ через 2 часа

Гликемия натощак HbA1c

В исследовании 033/USA (60) основной анализ основывался на популяции всех включенных больных (intention-to-treat analysis), с использованием принципа "последнего наблюдения, продвинутого вперед" (ПНПВ). На этапе подбора дозы препарата НовоНорм ее увеличивали до достижения адекватной степени компенсации углеводного обмена. Больным, принимавшим НовоНорм по 4 мг, увеличивали дозу до 8 мг; если же при этом улучшения контроля гликемии (то есть снижения гликемии натощак не менее, чем на 0.56 ммоль/л) не происходило, то дозу вновь уменьшали до 4 мг. В остальных случаях допускалось уменьшение дозы, если у больных отмечались гипогликемии.

По сравнению с плацебо терапия препаратом НовоНорм снизила гликемию натощак на 3.4 ммоль/л (61 мг/дл), а посталиментарную гликемию через 2 часа после еды - на 5.8 ммоль/л (104 мг/дл) (для обоих показателей р < 0.05 по сравнению с плацебо) (60).

Динамика НbА1c соответствовала изменениям концентрации глюкозы в крови, то есть показатели в группе плацебо увеличились с исходных 8.1% до 9.2% при последнем визите, в то время как у больных, получавших НовоНорм, они снизились за то же время с 8.5% до 7.9% (р < 0.05 по сравнению с динамикой на плацебо; рисунок 26). В ходе исследования было также установлено, что НовоНорм достоверно повышал постпрандиальную концентрацию инсулина (ППКИ) (р < 0.05), не влияя на концентрацию инсулина натощак (КИН). В отличие от этого, в группе плацебо как ППКИ, так и КИН за 20 недель исследования снизились (60), что можно объяснить токсическим эффектом глюкозы на бета-клетки, то есть уменьшением чувствительности бета-клеток в условиях хронической гипергликемии с последующим снижением их функциональной активности.


Рисунок 26. Уровни гликемии натощак и НbА1c после приема НовоНорма или плацебо у больных диабетом II типа (60). Данные представлены в виде средних значений, n = 33 (плацебо) и 66 (НовоНорм).

В плацебо-контролированном исследовании (033/USA) больные ранее получали препараты сульфонилмочевины или не получали их (то есть находились только на диетотерапии). Чтобы изучить эффективность препарата НовоНорм отдельно в популяции больных, ранее не получавших пероральные сахароснижающие препараты, было проведено плацебо-контролированное клиническое исследование (005/В), в которое вошли 24 больных диабетом II типа, никогда не принимавших препараты сульфонилмочевины. Больные получали либо начальную дозу препарата НовоНорм - по 0.5 мг перед завтраком и ужином, которую впоследствии увеличивали максимум до 4 мг, либо плацебо. Через 10 недель лечения препаратом НовоНорм уровень НbА1c снизился на 2%, гликемия натощак - на 3.9 ммоль/л, а постпрандиальная гликемия - на 6.2 ммоль/л, в то время как в группе плацебо эти показатели по сравнению с исходными не изменились (61). Это указывает на то, что НовоНорм - эффективное средство первого ряда для монотерапии больных диабетом II типа в сочетании с диетой и физической нагрузкой.

НовоНорм - эффективное средство первого ряда для монотерапии

5.2 Исследования с активным контролем

5.2.1 Эффективность препарата НовоНорм ® у больных диабетом II типа, получавших препараты сульфонилмочевины

Эффективность препарата НовоНорм изучали у больных диабетом II типа, ранее получавших какой-либо препарат сульфонилмочевины (41). Больных диабетом II типа, ранее принимавших толбутамид, глибенкламид или гликлазид, методом рандомизации распределяли либо в группы на 12-недельную терапию препаратом НовоНорм (по 0.5-2.0 мг перед завтраком и ужином) или глибенкламидом (по 10-15 мг в сутки в два приема). К концу исследования НовоНорм достоверно уменьшил гликемию через 2 часа после еды (р < 0.05) и гликемию натощак по сравнению с исходными показателями. Глибенкламид, напротив, достоверно уменьшил только гликемию натощак (р < 0.01) и не оказал влияния на постпрандиальную гликемию. НовоНорм существенно снизил концентрацию С-пептида (С-пептид образуется при превращении проинсулина в инсулин в бета-клетке. После синтеза инсулин и С-пептид секретируются в систему воротной вены примерно в эквимолярных количествах. Однако секретированный инсулин в большом проценте захватывается печенью), поэтому уровни инсулина в периферической крови не являются точным показателем скорости секреции инсулина. В отличие от этого, поскольку С-пептид экстрагируется печенью в минимальных количествах и более точно отражает секрецию бета-клеток, определение его концентрации используется как показателг функции бета-клеток) натощак (р < 0.05) (62). В отличие от этого, при лечении глибенкламидом концентрации С-пептида значительно увеличивались (р < 0.05). Данные этого исследования позволяют предположить, что больных диабетом II типа можно переводить с препаратов сульфонилмочевины на НовоНорм без ухудшения степени компенсации углеводного обмена. Более того, динамика концентраций С-пептида свидетельствует о "сберегающем" эффекте препарата на функцию бета-клеток по сравнению с действием глибенкламида.

Далее в шести клинических исследованиях сравнивали эффективность препарата НовоНорм и эффективность трех препаратов сульфонилмочевины (таблица 6), а именно - глибенкламида, гликлазида (продолжительность действия 9-15 часов) и более короткодействующего глипизида (продолжительность действия 4-6 часов). Уже показано, что НовоНорм как регулятор прандиальной гликемии дает больным возможность гибкого приема пищи (см. главу 4 о приеме препарата в связи с приемом пищи). Пациенты могут пропускать или откладывать прием пищи, и, если они одновременно пропускают или откладывают прием препарата НовоНорм, то риска гипогликемии не возникает (59). Однако у больных, принимающих препараты сульфонилмочевины длительного действия, например, глибенкламид, при пропуске или запаздывании с приемом пищи имеется риск тяжелой гипогликемии (59). По этой причине планировать длительные клинические исследования на основании концепции гибкого графика приема пищи представлялось неэтичным, поэтому потенциальные преимущества прандиальной регуляции глюкозы в этих исследованиях не были столь очевидными.

Таблица 6. Исследования с активным контролем по эффективности препарата НовоНорм у больных диабетом II типа
Номер исследованияБольные (n)Доза препарата НовоНормПродолжительностьОсновные параметры эффективности
028/D/NL94 - НовоНорм
101 - глибенкламид
0.5-4 мг внутрь до еды, 1.75-10.5 мг/сутки внутрь4 недели - подбор дозы, 10 недель - поддерживающая терапияНbА1c

Гликемический профиль (8 точек)

046/UK178 - НовоНорм
85 - глибенкламид
0.5-4 мг внутрь до еды, 2.5-15 мг/сутки (в 3 приема) внутрь6-8 недель - подбор дозы, 12 месяцев - поддерживающая терапияНbА1c

Гликемия натощак

047/B/F/I206 - НовоНорм
99 - гликлазид
0.5-4 мг внутрь до еды, 80-240 мг/сутки (в 3 приема) внутрь6-8 недель - подбор дозы, 12 месяцев - поддерживающая терапияНbА1c

Гликемия натощак

048/DK/N/S/SF175 - НовоНорм
81 - глипизид
0.5-4 мг внутрь до еды, 5-15 мг/сутки (в 3 приема) внутрь6-8 недель - подбор дозы, 12 месяцев - поддерживающая терапияНbА1c

Гликемия натощак

049/USA383 - НовоНорм
193 - глибенкламид
0.5-4 мг внутрь до еды, 2.5-15 мг/сутки (в 3 приема) внутрь6-8 недель - подбор дозы, 12 месяцев - поддерживающая терапияНbА1c

Гликемия натощак

050/D/NL286 - НовоНорм
139 - глибенкламид
0.5-4 мг внутрь до еды, 1.75-10.5 мг/сутки (в 3 приема) внутрь6-8 недель - подбор дозы, 12 месяцев - поддерживающая терапияНbА1c

Гликемия натощак

Саундсервис услуги аранжировка acousticrecords.ru.

5.2.2 Сравнение с глибенкламидом (исследование 028/D/NL)

Исследование 028/D/NL было проведено для оценки эквивалентности и критериев превосходства для использования их в длительных сравнительных исследованиях. Как и в работе Wolffenbuttel (41), эффективность принимавших НовоНорм сравнивали с таковой глибенкламида у больных диабетом II типа, ранее получавших препараты сульфонилмочевины, хотя на более крупных популяциях больных был изучен более широкий диапазон доз. Через 14 недель лечения у больных, принимавших НовоНорм, отмечался достоверно более низкий средний уровень гликемии (11.2 ммоль/л и 11.6 ммоль/л, р < 0.0005) и более низкий средний уровень гликемии через 2 часа после завтрака (12.2 ммоль/л и 13.1 ммоль/л, р = 0.09), по сравнению с больными из группы глибенкламида (63). Различия между группами на препарате НовоНорм и глибенкламиде в плане средней гликемии и гликемии через 2 часа после завтрака основывались на показателях гликемического профиля (8 точек) к концу исследования (рисунок 27). Показатели НbА1c в группе на препарате НовоНорм снизились с 7.8% до 7.5%, в группе глибенкламида - с 8.0% до 7.6% (достоверной разницы между группами нет). НовоНорм столь же эффективен в плане контроля глюкозы крови и НbА1c, как глибенкламид, но превосходит его в отношении улучшения компенсации углеводного обмена после еды (63).


Рисунок 27. Гликемический профиль (8 точек) у больных диабетом II типа после 14 недель терапии препаратом НовоНорм или глибенкламидом (63). Данные представлены в виде средних значений, n = 78 (глибенкламид) и 83 (НовоНорм).

5.2.3 Сравнение с препаратами сульфонилмочевины в исследованиях продолжительностью 1 год

Пять длительных (1 год) исследований были одинаковыми по дизайну, критериям включения/исключения, процедурам титрования (подбора) дозы, продолжительности терапии и основным параметрам эффективности. Вместе взятые, исследования охватывали большой географический регион и включали пациентов из 8 стран. Однако идентичный дизайн каждого исследования гарантировал возможность обобщения данных и их достоверной интерпретации. Включение группы плацебо в такие длительные исследования проблематично, с этической точки зрения, и приводит к большой частоте выбывания больных из исследования, а также делает невозможной точную интерпретацию данных по НовоНорму. По этой причине был использован дизайн по типу "эквивалентного исследования", где поддержание контроля гликемии означает эквивалентную эффективность НовоНорма и препарата сравнения.

Динамика НbА1c в группе больных диабетом II типа, получавших НовоНорм в каждом исследовании, представлены на рисунке 28. В целом, уровни НbА1c на ранних этапах исследований имели тенденцию к снижению, особенно у тех больных, которые ранее не получали пероральных сахароснижающих препаратов, а на этапе поддерживающей терапии возвращались к исходным (64-68).


Рисунок 28. Динамика показателей НbА1c у больных диабетом II типа, получавших НовоНорм, в длительных клинических исследованиях III фазы (64-68). Данные представлены в виде средних значений, n = 175-383 в группе.

НовоНорм продемонстрировал эффективность, эквивалентную таковой глибенкламида и гликлазида, о чем судили по динамике среднего HbA1c с момента скрининга до последнего визита (таблица 7). В исследовании 048/DK/N/S/SF была показана более высокая эффективность препарата НовоНорм по сравнению с глипизидом в отношении динамики HbA1c (66). Суммарные изменения, с момента скрининга до последнего визита, составили + 0.19% для группы принимавших НовоНорм и + 0.78% - для группы глипизида (р < 0.005). Аналогичная тенденция наблюдалась и в отношении динамики гликемии натощак в ходе исследования (таблица 7). В каждом исследовании определялись также и концентрации инсулина и С-пептида в плазме натощак. Как правило, в ходе исследования уровни инсулина не менялись или несколько возрастали, в то время как уровни С-пептида имели тенденцию к росту. НовоНорм был эквивалентен каждому из препаратов сравнения, за исключением глипизида; концентрации инсулина в плазме у больных, получавших глипизид, были достоверно ниже, чем у получвших препарат НовоНорм (р < 0.05). Следует отметить, что это уменьшение концентраций инсулина у больных, принимавших глипизид в исследовании 048/DK/N/S/SF, совпало с повышением HbA1c и гликемии натощак.

Таблица 7. Динамика HbA1c и гликемии натощак от исходного к последнему визиту у больных диабетом II типа, получавших НовоНорм или препарат сравнения
ИсследованиеТерапияДинамика HbA1c (%)
Среднее (95% ДИ)
Динамика гликемии натощак (ммоль/л)
Среднее (95%)
046/UKНовоНорм (ННорм)
Глибенкламид (ГЛИБ)
ННорм-ГЛИБ
0.63 (0.42, 0.84)
0.55 (0.24, 0.86)
0.08 (-0.29, 0.45)
1.4 (0.8, 2.0)
0.4 (-0.4, 1.3)
1.0 (0.0, 1.9)
049/USAНовоНорм (ННорм)
Глибенкламид (ГЛИБ)
ННорм-ГЛИБ
0.08 (-0.07, 0.22)
0.10 (-0.11, 0.30)
-0.02 (-0.27, 0.23)
0.5 (0.2, 0.9)
0.4 (-0.1, 0.8)
0.1 (-0.4, 0.7)
050/D/NLНовоНорм (ННорм)
Глибенкламид (ГЛИБ)
ННорм-ГЛИБ
0.58 (0.41, 0.76)
0.45 (0.22, 0.69)
0.13 (-0.14, 0.40)
1.0 (0.6, 1.4)
0.7 (0.1, 1.2)
0.3 (-0.3, 1.0)
047/B/F/1НовоНорм (ННорм)
Гликлазид (ГЛИК)
ННорм-ГЛИК
0.73 (0.52, 0.93)
0.59 (0.29, 0.89)
0.14 (-0.23, 0.50)
0.7 (0.2, 1.3)
0.5 (-0.2, 1.2)
0.2 (-0.6, 1.1)
048/DK/N/S/SFНовоНорм (ННорм)
Глипизид (ГЛИП)
ННорм-ГЛИП
0.19 (-0.02, 0.40)
0.78 (0.46, 1.10)
-0.59 (-0.97, -0.21)*
0.5(0.0,0.9)
1.3 (0.7, 2.0)
-0.9 (-1.7, -0.0)*
* р < 0.05 - достоверная разница между динамикой в группе принимавших НовоНорм по сравнению с группой глипизида.

В длительных исследованиях НовоНорм оказался более эффективен, чем перпарат сульфонилмочевины - глипизид

5.3 Сравнение и комбинация препарата НовоНорм ® с метформином

Резюме исследования препарата НовоНорм и метформина приводится в таблице 8.

Целью исследования 053/AUS (69) было изучение эффекта монотерапии препаратом НовоНорм у больных диабетом II типа, у которых препарат группы бигуанидов - метформин - не обеспечивал удовлетворительной компенсации углеводного обмена, и оценка эффективности препарата НовоНорм в комбинации с метформином. Бигуаниды снижают концентрацию глюкозы в крови, в основном, за счет подавления глюконеогенеза в печени (70). Следовательно, у них другой механизм действия, чем у препарата НовоНорм, и они могут взаимодействовать с препаратом НовоНорм, улучшая степень компенсации углеводного обмена. В исследование отбирали больных, получавших монотерапию метформином и имевших неудовлетворительный контроль гликемии (HbA1c > 7.1%). Эффективность комбинированной терапии препаратом НовоНорм и метформином сравнивали с эффективностью монотерапии каждым из препаратов в отдельности.

Таблица 8. Сравнительное исследование эффективности препарата НовоНорм и метформина, в качестве монотерапии и в комбинации, у больных диабетом II типа
Номер исследованияБольные (n)Доза препарата НовоНормПродолжительностьОсновные параметры эффективности
053/AUS29 - НовоНорм0.5-4 мг внутрь до еды1 этап - 4-5 недель, все на терапии метформиномНbА1c
Гликемия натощак
27 - метформин1-3 г/сутки внутрь4-5 недель - титрование дозы НовоНорма
27 - НовоНорм + метформинКак в каждой группе в виде монотерапии3 месяца - поддерживающая терапия (по одной из трех схем)

К концу исследования любой из названных видов монотерапии ненамного изменял HbAlc и гликемию натощак по сравнению с исходными показателями. Этот факт подтверждает, что больных диабетом II типа с монотерапии метформином на монотерапию препаратом НовоНорм можно перевести без какого-либо ухудшения компенсации углеводного обмена. В отличие от этого, комбинированная терапия препаратом НовоНорм и метформином обеспечивала статистически достоверное (р < 0.005) улучшение обоих показателей углеводного обмена по сравнению с монотерапией либо препаратом НовоНорм, либо метформином (рисунок 29) (71). Более того, средний индекс массы тела у больных в этом исследовании превышал 31 кг/м2, что говорит о равной эффективности препарата НовоНорм и у тучных больных диабетом II типа.


Рисунок 29. Динамика HbA1c и гликемии натощак у больных диабетом II типа, получающих НовоНорм или метформин, либо в виде монотерапии, либо в комбинации (71). Данные представлены в виде средних значений, n = 29 (НовоНорм), 27 (метформин) и 27 (НовоНорм/метформин)

Анализ данных по числу больных, достигших хорошей компенсации углеводного обмена, показывает, что сочетание препарата НовоНорм с метформином чрезвычайно эффективно. К моменту включения в исследования больные во всех трех терапевтических группах были сопоставимы по своим характеристикам, при этом оптимальной компенсации (HbA1c < 7%) не были ни у одного из них, а примерно у 25% степень компенсации была неудовлетворительной (HbA1c > 9%). Через 3 месяца лечения около 20% больных в группах монотерапии препаратом НовоНорм или метформином достигли хорошей компенсации обмена веществ, а 25% все еще оставались в состоянии неудовлетворительной компенсации. В отличие от этого, в группе комбинированной терапии хорошего контроля гликемии удалось добиться у 60% пациентов, а неудовлетворительного контроля не было ни у одного из них (рисунок 30) (69). Эти данные свидетельствуют о том, что комбинированная терапия препаратом НовоНорм и метформином позволяет достичь оптимальных целей лечения у большой части больных диабетом II типа. Подобное улучшение компенсации обмена веществ может способствовать уменьшению риска осложнений диабета, поскольку какого-либо порога гликемии, при котором осложнения не возникают или не прогрессируют, не установлено (9).


Рисунок 30. Степень улучшения компенсации углеводного обмена у больных, получающих лечение препаратом НовоНорм или метформином, либо в виде монотерапии, либо в комбинации (69). Целевые значения HbA1c для контроля гликемии основаны на Азиатско-Тихоокеанских рекомендациях, поскольку исследование проводилось в Австралии (72).

В комбинации с метформином НовоНорм может приводить к синергическому улучшению контроля гликемии

У больных, принимавших метформин, было больше нежелательных явлений, чем у тех, кто находился на монотерапии препаратом НовоНорм. Частота нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта в группе метформина была выше, чем в группе получавших НовоНорм; самыми частыми побочными действиями были диарея (у 30% больных, принимавших метформин, и лишь у 7%, принимавших НовоНорм) и диспепсия. Тяжелых гипогликемий или других тяжелых нежелательных явлений не было ни в одной из групп. Итак, НовоНорм продемонстрировал возможность достижения такой же степени компенсации углеводного обмена, как метформин, но комбинация НовоНорм - метформин может вызывать синергическое улучшение контроля гликемии у больных диабетом II типа (71).

5.4 Влияние препарата НовоНорм ® на липидный профиль

Помимо эффективности, в каждом исследовании оценивалась также динамика концентраций липидов (триглицеридов, общего холестерина и холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛВП). В общей популяции повышение общего холестерина в сыворотке является фактором риска атеросклероза. У больных диабетом установлена прямая связь между смертностью от сердечно-сосудистых заболеваний и уровнем общего холестерина в сыворотке (73). Любое изменение липидного спектра крови под влиянием терапии может привести к дальнейшему нарастанию риска сердечно-сосудистой патологии у больных диабетом II типа. Во всех пяти длительных исследованиях клинически значимых различии в динамике концентраций липидов между группами препарата НовоНорм и препаратов сравнения не было. Это позволяет предполагать, что НовоНорм не увеличивает риск развития нарушений жирового обмена по сравнению с препаратами сульфонилмочевины.

 Здоровый образ жизни с современными технологиями Соглашение об использовании 
o1
Справочник »» Подробно о лекарствах »» Novo Nordisk »» Сахарный диабет 2 типа »» Новонорм