Справочник »» Подробно о лекарствах »» Novo Nordisk »» Сахарный диабет 2 типа »» Новонорм
 Здоровый образ жизни с современными технологиями Соглашение об использовании 
Новонорм НАУЧНАЯ
МОНОГРАФИЯ

3. Фармакология препарата НовоНорм ® (репаглинид)

Резюме подоклинической фармакологии

НовоНорм, принадлежащий к семейству карбамоилметилбензойной кислоты (КМБК), дозозависимым образом стимулирует in vitro высвобождение инсулина из островков поджелудочной железы крысы. In vivo НовоНорм повышает концентрацию инсулина в плазме, вызывая быстрое снижение уровня глюкозы в крови. Стимулирующее действие препарата НовоНорм на секрецию инсулина является глюкозозависимым.

  • Сахароснижающий эффект препарата НовоНорм характеризуется стереоселективностью (для лечения диабета II типа применяется только активный S-стереоизомер)
  • НовоНорм стимулирует высвобождение инсулина из островковых клеток поджелудочной железы крыс in vitro
  • НовоНорм значительно повышает концентрацию инсулина в плазме и снижает уровень глюкозы в крови натощак в исследованиях In vivo на крысах и собаках
  • Инсулинотропное действие препарата НовоНорм зависит от уровня глюкозы в крови.
3.1 Химическое строение препарата НовоНорм ®

НовоНорм (прежнее обозначение - AG-EE 623 ZW) входит в семейство карбамоилметилбензойной кислоты (КМБК). Химическое название препарата НовоНорм - (S)+-2-этокси-4-(2-((3-метил-1-(2-(1-пиперидинил)фенил)бутил)амино)-2-оксоэтил)бензойная кислота (рисунок 7). НовоНорм представляет собой белый микрокристаллический порошок без запаха, с относительной молекулярной массой 452.6 (41).

Исследования по взаимосвязи структуры и активности показали, что сахароснижающее действие препарата НовоНорм in vivo является стереоселективным, при этом активность его S-стереоизомера (AG-EE 623 ZW) более, чем в 100 раз превосходит активность R-стереоизомера (AG-EE 624 ZW) (42).


Рисунок 7. Структурная формула препарата НовоНорм.

3.2 Доклиническая фармакология

Для оценки эффективности и безопасности препарата НовоНорм было проведено всестороннее изучение его фармакологических эффектов in vitro и in vivo.

3.2.1 Фармакология in vitro

Показано, что инсулинотропное действие препарата НовоНорм является глюкозозависимым. При отсутствии глюкозы в инкубационной среде НовоНорм не влияет на базальную секрецию инсулина из изолированных панкреатических островков крысы (43). Однако в присутствии 7 ммоль/л D-глюкозы и при добавлении в среду препарата НовоНорм в концентрации 100 нмоль/л высвобождение инсулина значительно увеличивалось (рисунок 8) (43).


Рисунок 8. Вызванное препаратом НовоНорм высвобождение инсулина из изолированных панкреатических островков крысы в присутствии глюкозы в концентрации 7 м моль/л. Данные представлены в виде средних значений, n = 20-81 наблюдений в каждой группе.

3.2.2 Фармакология in vivo

Сахароснижающая активность препарата НовоНорм исследовалась на крысах и собаках. У собак в состоянии натощак его пероральное применение приводило к повышению концентраций инсулина в плазме (44). Максимальная концентрация инсулина достигалась между 60 и 90 минутами после приема препарата, за чем следовало ее быстрое снижение почти до исходных величин в пределах 3 часов (рисунок 9).


Рисунок 9. Динамика концентрации инсулина в плазме после назначения препарата НовоНорм собакам в состоянии натощак (44). Данные представлены в виде средних значений, n = 4-8 на группу.

У голодных собак НовоНорм быстро снижал уровень глюкозы в крови. Максимальное снижение наблюдалось через 2 часа после приема препарата в дозе 0.1 мг/кг (рисунок 10). Если животных не кормили, то гипогликемизирующий эффект препарата НовоНорм продолжался до 24 часов (несмотря на кратковременное повышение концентраций инсулина). Дополнительный прием препарата не вызывал дальнейшего уменьшения гликемии (44).


Рисунок 10. Динамика концентраций глюкозы в крови после назначения препарата НовоНорм собакам в состоянии натощак (44). Данные представлены в виде средних значений, n = 4-8 на группу.

Пероральное введение препарата НовоНорм голодным крысам линии Вистар сопровождалось дозозависимым снижением гликемии, при этом наименьшая эффективная доза составляла 0.01 мг/кг (рисунок 11) (44).

Действие препарата НовоНорм было быстрым, достоверное снижение показателей гликемии возникало через 30 минут после приема. Далее, если животные оставались в состоянии натощак, то за 5 часов после приема концентрации глюкозы не возвращались к контрольным показателям (как наблюдалось у собак) (44).

Сравнение сахароснижающей активности препарата НовоНорм с таковой препаратов сульфонилмочевины - глибенкламида и глимепирида - показывает, что все три препарата обладают сходным максимальным гипогликемизирующим действием. Однако наиболее мощным был НовоНорм (ED50 = 0.01 мг/кг), таким образом, он был в 18 раз активнее глимепирида (ED50 = 0.182 мг/кг) и в 25 раз активнее глибенкламида (ED50 = 0.255 мг/кг) (рисунок 12) (44).


Рисунок 11. Динамика концентраций глюкозы в крови после назначения препарата НовоНорм крысам линии Вистар в состоянии натощак (44). Данные представлены в виде средних значений, n = 7 на группу.


Рисунок 12. Динамика концентраций глюкозы в крови после назначения препарата НовоНорм, глимепирида и глибенкламида крысам в состоянии натощак (44). Данные представлены в виде средних значений, n = 6-7 на группу.

При болюсном назначении возрастающих доз глюкозы голодным крысам линии Вистар НовоНорм (в дозах более 0.01 мг/кг) оказывал на них значительное антигипергликемическое действие. Далее, если НовоНорм вводился в дозах более 0.1 мг/кг, он предотвращал первоначальное повышение концентрации глюкозы в крови после болюсной нагрузки глюкозой. Через 30 минут после приема этих - более высоких - доз препарата НовоНорм гликемия падала значительно ниже исходного уровня, даже после болюсного введения глюкозы в дозе 3 г/кг (рисунок 13) (45).


Рисунок 13. Эффект одновременного введения препарата НовоНорм и глюкозы в дозе 3 г/кг на концентрации глюкозы в крови у крыс в состоянии натощак (45). Данные представлены в виде средних значений, n = 13-14 на группу.

Доза препарата НовоНорм, которая требуется крысам для уменьшения уровня глюкозы в крови на 1 ммоль/л, также зависит от глюкозы. Для этого в состоянии натощак им требовалось введение препарата в дозе 10.3 мкг/кг, а после введения глюкозы в дозе 3 г/кг - в дозе 7.2 мкг/кг (45).


Рисунок 14. Доза препарата НовоНорм, необходимая для снижения концентрации глюкозы в крови на 1 ммоль/л на фоне болюсного введения глюкозы (45). Данные представлены в виде средних значений, n = 13-14 в группе.

Таким образом, как это было показано in vitro для инсулинотропного действия препарата НовоНорм (см. раздел 3.2.1), сахароснижающая активность препарата НовоНорм in vivo также зависит от уровня глюкозы в крови.

3.3 Клиническая фармакология

Резюме

После перорального приема здоровыми добровольцами или больными диабетом II типа НовоНорм быстро всасывается и метаболизируется (Тмакс и T1/2 равняются примерно 1 часу). НовоНорм метаболизируется системой изоферментов цитохрома Р450 3А4 в печени и выводится, главным образом, через желчь. Ни один из его метаболитов не обладает какой-либо клинически значимой сахароснижающей активностью. Пероральное назначение препарата больным диабетом II типа быстро и значительно увеличивает концентрацию инсулина в плазме, что приводит к существенному снижению уровня глюкозы в крови. Исследования зависимости эффекта от дозы показали, что прием препарата НовоНорм в дозах 0.5-4.0 мг до еды эффективно улучшал состояние компенсации углеводного обмена.

  • НовоНорм следует принимать перед каждым основным приемом пищи
  • НовоНорм значительно повышает концентрацию инсулина в плазме
  • НовоНорм значительно снижает уровень глюкозы в крови
  • НовоНорм быстро всасывается и метаболизируется
  • НовоНорм метаболизируется в печени и выводится, главным образом, с желчью
  • НовоНорм не кумулирует в плазме даже после многократного приема.
3.3.1 Фармакокинетика препарата НовоНорм ®

3.3.1.1 Всасываемость и биодоступность

У здоровых добровольцев после приема разовой дозы 2 мг (в таблетке) НовоНорм быстро всасывается (рисунок 15) (46). НовоНорм метаболизируется, в основном, в печени системой изоферментов цитохрома Р450 3А4.


Рисунок 15. Динамика средних значений концентрации в сыворотке после приема 2 мг препарата НовоНорм здоровыми добровольцами (46). Данные представлены в виде средних значений, n = 24.

НовоНорм быстро всасывается и метаболизируется

3.3.1.2 Распределение

После внутривенного введения 2 мг препарата НовоНорм в виде 15-минутной инфузии с постоянной скоростью объемы распределения в равновесном состоянии и фазе элиминации составляли, соответственно, 24.37 л и 28.89 л (47). Кроме того, исследование с многократным приемом у здоровых добровольцев (по 2 мг препарата НовоНорм 4 раза в сутки) показало, что примерно 20% препарата и его метаболитов попадали в эритроциты. То же исследование продемонстрировало, что при многократном приеме препарата НовоНорм его кумуляции в течение срока до 6 дней не происходило (48).

3.3.1.3 Метаболизм и выведение

Метаболизму подвергается 98% препарата НовоНорм, при этом 90% выводится с желчью в кал, а 8% - через почки в мочу (48). Через 5 часов после приема препарата в кровотоке у здоровых добровольцев можно обнаружить лишь следовые количества радиоактивно меченного НовоНорм-14С.

Основными соединениями, обнаруживаемыми в плазме, являются НовоНорм (М0: 61%), N-оксиметаболит (М12: 15%) и дикарбоксикислый метаболит (М2: 11%). Время до достижения максимальной концентрации в плазме (Tмакс) равняется примерно 30 минутам для препарата НовоНорм и еще 15-60 минутам для метаболитов. В кале основным метаболитом является М2 (72%), в моче - М12 (45%). Суммарные концентрации препарата НовоНорм и его метаболитов (в % от принятой дозы) составляют 66% для М2, 15% - для М12 и 8% - для неидентифицированных метаболитов; в неизмененном виде выводится менее 2% препарата (48).

3.3.1.4 Клиренс

После внутривенного введения 2 мг препарата НовоНорм в виде 15-минутной инфузии с постоянной скоростью средний суммарный плазменный клиренс составлял 32 л/час (диапазон - 18-56 л/час). Суммарный клиренс крови равный 876 мл/мин, и фракция клиренса крови в процентах от общего печеночного кровотока (58% от 1500 мл/мин) позволяют предполагать, что НовоНорм имеет средний коэффициент экстракции. В результате клиренс препарата сильно зависит от печеночного кровотока и, в меньшей степени, от связывания с белками и активности ферментов.

НовоНорм выводится, главным образом, с желчью

Фармакокинетика препарата НовоНорм у больных диабетом II типа характеризовалась такими же особенностями, как и у здоровых добровольцев (таблица 2).

Таблица 2. Фармакокинетика препарата НовоНорм у здоровых добровольцев и больных диабетом II типа (47, 49, 50)
AUC
(нг х ч/мл)
Cмакс
(нг/мл)
Tмакс
(ч)
T1/2
(ч)
Здоровые добровольцы*18.0-18.715.2-15.50.5-0.80.6-0.7
Больные диабетом II типа**25.4-46.013.0-26.80.9-1.41.0-1.4
* - разовый прием 2 мг (n = 36)
** - по 0.5-4 мг до еды 3 раза в сутки (n = 143)
Показатели AUC и Смакс скорректированы на дозу.

Как и у здоровых добровольцев, после приема каждой из изученных доз AUC (площадь под кривой "концентрация-время") и Смакс (максимальная концентрация в плазме) увеличивались дозозависимым образом, в то время как Тмакс было одинаковым (около 1 часа) (таблица 3). Это позволяет предполагать, что при назначении в дозах до 4 мг три раза в сутки кинетический профиль препарата НовоНорм у больных диабетом II типа не зависит от дозы.

Таблица 3. Фармакокинетические показатели после многократного приема препарата НовоНорм больными диабетом II типа (50)
Доза препарата НовоНорм (до еды) мг
0.25 мг0.5 мг1.0 мг2.0 мг4.0 мг
AUC0-24 (нг x ч/мл)33.968.9125.8152.4447.4
Смакс 0-5 ч (нг/мл)6.79.818.326.065.8
Тмакс 0-5 (ч)0.91.01.01.41.4
Данные представлены в виде средних значений, n = 22-27 в группе.

Анализ концентраций препарата НовоНорм в плазме показал отсутствие его явной кумуляции (рисунок 16) (50). Это аналогично тому, что наблюдается у здоровых лиц.


Рисунок 16. 24-часовая динамика концентраций препарата НовоНорм в плазме у больных диабетом II типа после 4-недельного курса лечения (50). Данные представлены в виде средних значений, n = 22-27 в группе

3.3.2 Фармакодинамика

У здоровых добровольцев однократный прием препарата НовоНорм (в дозах до 2 мг) оказывает больший эффект, чем плацебо, в отношении увеличения плазменных концентраций инсулина и снижения уровня глюкозы в крови в течение 5 часов после приема пищи (таблица 4) (51). Помимо площади под кривой "концентрация глюкозы - время", доза 2 мг препарата также уменьшала показатели Смакс и Тмакс. По-видимому, этот эффект является прямым результатом увеличения постпрандиальных концентраций инсулина под действием препарата НовоНорм.

Таблица 4. Показатели гликемии и инсулина в плазме после разового приема препарата НовоНорм здоровыми добровольцами (51)
ПараметрПлацебо0.5 мг
НовоНорм
1.0 мг
НовоНорм
2.0 мг
НовоНорм
Уровень глюкозы в крови
AUC (ммоль x ч/л)-1.63+/-1.86-4.42+/-1.78-3.52+/-1.12-5.59+/-1.28
Смакс (ммоль/л)1.36+/-0.700.86+/-0.311.25+/-0.680.54+/-0.25
Смин (ммоль/л)-0.93+/-0.45-1.88+/-0.47-1.78+/-0.4-2.34+/-0.45
Тмакс (ч)0.92+/-0.130.92+/-0.130.67+/-0.260.46+/-0.33
Тмакс (ч)2.67+/-1.212.33+/-0.821.75+/-0.611.83+/-0.26
Уровень инсулина в плазме
AUC (мЕд х ч/л)49.19+/-19.8989.13+/-58.5067.55+/-36.68128.86+/-50.22
Смакс (ммоль/л)41.97+/-13.4576.73+/-24.4950.58+/-18.8788.76+/-30.91
Тмакс (ч)1.00+/-0.271.17+/-0.261.08+/-0.201.21+/-0.33
Данные представлены в виде средних +/- стандартное отклонение и основаны на возрастающих показателей от 0 до 5 часов после завтрака.
n = 6 в группе. AUC, Смакс и Смин рассчитаны по возрастающим по отношению к исходным показателям.

У больных диабетом II типа, находящихся на диетотерапии, разовый пероральный прием 0.5 мг препарата НовоНорм во время стандартного завтрака увеличивал концентрацию инсулина в плазме и снижал уровень гликемии по сравнению с приемом плацебо (рисунок 17) (52, 53). НовоНорм быстро повышал уровень инсулина в плазме, что сопровождалось падением концентрации глюкозы в крови после завтрака. После обеда кривая гликемии шла параллельно этой, однако на более низких показателях. Относительное возрастание секреции инсулина после обеда на фоне приема препарата НовоНорм и плацебо было одинаковым по амплитуде, что указывает на то, что секреция инсулина при этом не зависела от препарата, принятого во время завтрака.


Рисунок 17. Динамика концентраций глюкозы в крови и инсулина в плазме после разового перорального приема 0.5 мг препарата НовоНорм у больных диабетом II типа (52, 53). Данные представлены в виде среднего значения, n = 91

Прием препарата НовоНорм в дозах до 20 мг 4 раза в сутки до еды увеличивал концентрацию инсулина в сыворотке и снижал сывороточный уровень глюкозы по сравнению с плацебо. Даже в таких больших дозах НовоНорм переносился хорошо и не вызывал гипогликемии (54).

3.3.3 Исследования зависимости эффекта от дозы

Для изучения зависимости эффекта препарата НовоНорм от его дозы было проведено двойное слепое, плацебо-контролированное исследование II фазы у больных диабетом II типа, ранее получавших препараты сульфонилмочевины (55). Клинически значимым ответом считали снижение показателей AUC0-24 глюкозы на 15% (эквивалентно снижению НbА1c на 1%) (рисунок 18).


Рисунок 18. Действие препарата НовоНорм на показатели AUC0-24 глюкозы у больных диабетом II типа (55). Данные представлены в виде средних значений, n = 24. Каждый больной получал каждую из семи схем терапии в течение 5 дней подряд, без периода "вымывания" между дозами

Достоверного уменьшения AUC0-24 глюкозы удавалось добиться после приема всех изученных доз препарата НовоНорм (р < 0.05 по сравнению с плацебо), однако снижение AUC0-24 глюкозы на 15% отмечалось лишь после приема доз препарата НовоНорм 0.5 мг и выше. Эти данные были далее изучены в более крупном исследовании II фазы у больных диабетом II типа, которые ранее принимали или не принимали препараты сульфонилмочевины (50). Полученные результаты подтвердили данные Janick (55) относительно концентраций глюкозы, снижающихся по мере увеличения дозы препарата НовоНорм (рисунок 19). Максимальное снижение гликемии наблюдалось в первую неделю лечения, а полный эффект был достигнут между первой и третьей неделями. Через 4 недели терапии уровни инсулина во всех терапевтических группах также достоверно повысились по сравнению с таковыми при приеме плацебо (р < 0.001).

Хотя все дозы препарата НовоНорм вызывали статистически достоверное снижение концентрации глюкозы в крови по сравнению с плацебо, на дозе 0.25 мг это снижение было относительно малым. По этой причине в более продолжительных клинических исследованиях III фазы дозу 0.25 мг не использовали; таким образом, статистически достоверное уменьшение не всегда означает клинически значимое.


Рисунок 19. Концентрации глюкозы в крови у больных диабетом II типа после 4 недель лечения препаратом НовоНорм (50). Данные представлены в виде средних значений, n = 22-27 в группе. Серые линии показывают 95% доверительный интервал (ДИ) в группе плацебо. Для всех групп, получавших НовоНорм, р< 0.001 по сравнению с плацебо. Показатели глюкозы выражены в виде средней гликемии (средняя AUC0-24 глюкоза/время).

 Здоровый образ жизни с современными технологиями Соглашение об использовании 
o1
Справочник »» Подробно о лекарствах »» Novo Nordisk »» Сахарный диабет 2 типа »» Новонорм